Σύνδρομο Chernogubov-Ehlers-Danlos (υπερελαστικό δέρμα): αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Το σύνδρομο Chernogubov-Ehlers-Danlos (συνώνυμο υπερελαστικό δέρμα) είναι μια ετερογενής ομάδα κληρονομικών ασθενειών του συνδετικού ιστού που χαρακτηρίζονται από μια σειρά κοινών κλινικών συμπτωμάτων και παρόμοιες μορφολογικές αλλαγές. Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις είναι η υπερβολική πλαστικότητα του δέρματος, η αυξημένη κινητικότητα των αρθρώσεων, οι συχνές υπεξαρθρώσεις, η αυξημένη ευαλωτότητα του δέρματος, η αγγειακή ευθραυστότητα με την ανάπτυξη αιμορραγιών, τα αιματώματα με το παραμικρό τραύμα.

Αυτό το σύνδρομο περιλαμβάνει 10 τύπους της νόσου, που διαφέρουν ως προς την κληρονομικότητα, το γενετικό ελάττωμα και την κλινική εικόνα: I - κλασική σοβαρή. II - ήπια. III - καλοήθης υπερκινητικότητα. IV - εκχυμωτική (γονιδιακή θέση 2q31). V - φυλοσύνδετη υπολειπόμενη. VI οφθαλμική (γονιδιακή θέση 1p36.3-p36.2). VII - συγγενής πολλαπλή αρθροχάλαση - γονιδιακή θέση 7q22.10. VIII - με περιοδοντίτιδα. IX - εξαιρείται από την ταξινόμηση του συνδρόμου Chernogubov-Ehlers-Danlos, που χαρακτηρίζεται ως φυλοσύνδετη παραλλαγή χαλαρού δέρματος. X - δυσφιβρονεκτιναιμική. XI - οικογενής αστάθεια των αρθρώσεων. Σε ορισμένες μορφές της νόσου, υπάρχει υποψία ή ταυτοποίηση ενός πρωτοπαθούς βιοχημικού ελαττώματος: στον τύπο I - μειωμένη δραστηριότητα ινοβλαστών, αυξημένη σύνθεση πρωτεογλυκανών από αυτές, πιθανή απουσία ενζύμων που ελέγχουν την κανονική σύνθεση κολλαγόνου. στον τύπο IV - ανεπαρκής παραγωγή κολλαγόνου τύπου III. στον τύπο VI - ανεπάρκεια λυσυλ υδροξυλάσης. στον τύπο VII - παθολογική αλλαγή στη μετατροπή του προκολλαγόνου τύπου Ι σε κολλαγόνο· στον τύπο IX - ανεπάρκεια λυσυλυδροξυλάσης λόγω διαταραχής του μεταβολισμού του χαλκού· στον τύπο X - παθολογική λειτουργία της ινωδονεκτίνης πλάσματος. Πιθανή διαταραχή της αναλογίας υαλουρονικού οξέος/πρωτεογλυκάνης με σημαντική αύξηση της περιεκτικότητας σε υαλουρονικό οξύ. Η αυξημένη αιμορραγία εξηγείται από αλλαγές στο κολλαγόνο του αγγειακού συστήματος και διαταραχή της λειτουργικής κατάστασης των αιμοπεταλίων.

Παθομορφολογία. Η ιστολογική εικόνα όλων των τύπων συνδρόμου Chernogubov-Ehlers-Danlos είναι παρόμοια. Το κύριο ιστολογικό σημάδι είναι η λέπτυνση του χορίου. Ταυτόχρονα, οι ίνες κολλαγόνου φαίνονται φυσιολογικές και δεν χάνουν τις βαφικές τους ιδιότητες. Ο αριθμός των ελαστικών ινών είναι σχετικά αυξημένος. Ο αριθμός των αγγείων αυξάνεται μερικές φορές και οι αυλοί τους διευρύνονται, με συστάδες ινοβλαστών και ιστιοκυττάρων γύρω τους.

Το σύνδρομο τύπου Ι - κλασικό σοβαρό - είναι το πιο συχνό, αντιπροσωπεύοντας έως και το 43% όλων των περιπτώσεων. Όλα τα προαναφερθέντα σημάδια της νόσου είναι έντονα έντονα, αλλά ιδιαίτερα η υπερελαστικότητα του δέρματος. Η εκτασιμότητα του δέρματος αυξάνεται κατά 100-150% σε σύγκριση με τον κανονικό. Ο τύπος κληρονομικότητας είναι αυτοσωμικός επικρατής, αν και έχουν περιγραφεί και περιπτώσεις υπολειπόμενης κληρονομικότητας. Η αυξημένη κινητικότητα των αρθρώσεων είναι γενικευμένη, συχνά αναπτύσσονται μυοσκελετικές παραμορφώσεις, οι ουλές είναι χαρακτηριστικές στο σημείο του τραυματισμού, ιδιαίτερα αισθητές στο μέτωπο, τους αγκώνες, τα γόνατα και τους αστραγάλους. Παρατηρείται σοβαρή ευαισθησία του δέρματος με τάση για αιμορραγία, κακή επούλωση τραυμάτων. Παρατηρούνται υποδόρια στοιχεία που μοιάζουν με όγκους, κυρίως στην περιοχή της κνήμης, ψευδοόγκοι που μοιάζουν με μαλάκιο και κιρσοί. Σε έγκυες γυναίκες με αυτή την ασθένεια, ο πρόωρος τοκετός είναι συχνός ως αποτέλεσμα ρήξης των εμβρυϊκών υμένων.

Παθομορφολογία. Η λέπτυνση του χορίου είναι έντονη (περίπου στο μισό). Τα μεγέθη των δεσμίδων ινών κολλαγόνου είναι ανομοιόμορφα, ο προσανατολισμός τους διαταράσσεται λόγω της χαλαρής διάταξης των ινών στις δεσμίδες, η διάθλασή τους στο διερχόμενο φως μειώνεται. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης αποκάλυψε διαταραχή του προσανατολισμού τους, τσόχα που μοιάζει με πλέξη, απώλεια συμπαγούς δομής, πάχυνση. Η μικροσκοπία μετάδοσης αποκάλυψε αύξηση της μέσης διαμέτρου των ινών κολλαγόνου, ανομοιομορφία του μεγέθους και του σχήματος των ινιδίων σε διατομές, παρουσία μεμονωμένων γιγαντιαίων ινιδίων, μερικές φορές χωρισμένα σε μεμονωμένα μικροϊνίδια. Οι ίνες συχνά στρίβονται κατά μήκος του άξονα, αλλά διατηρείται η κανονική περιοδικότητα. Δυστροφικές αλλαγές στους ινοβλάστες παρατηρούνται με τη μορφή μείωσης του μεγέθους τους, του αριθμού των κυτταροπλασματικών εκβλαστήσεων, της κακής ανάπτυξης του ενδοπλασματικού δικτύου και της κενοτοπίωσης του κυτταροπλάσματος. Τέτοιες αλλαγές στις ίνες κολλαγόνου προκαλούν υπερβολική εκτασιμότητα του δέρματος. Πιστεύεται ότι η διαταραχή της δομής των ινιδίων συμβαίνει στο στάδιο της συσσωμάτωσης και του σχηματισμού διασταυρούμενων δεσμών, η οποία μπορεί να οφείλεται τόσο σε διαταραχή της ενζυματικής ρύθμισης της σύνθεσης ινώδους όσο και σε αλλαγές στη σύνθεση των συστατικών της κύριας ουσίας του χορίου που ρυθμίζουν τη σύνθεση.

Το σύνδρομο τύπου II - ο λεγόμενος ήπιος τύπος, χαρακτηρίζεται από τα ίδια συμπτώματα με τον σοβαρό τύπο, αλλά σημαντικά λιγότερο έντονα. Η εκτασιμότητα του δέρματος αυξάνεται μόνο κατά 30% σε σύγκριση με το φυσιολογικό. Αυξημένη κινητικότητα παρατηρείται μόνο στις αρθρώσεις των χεριών και των ποδιών, ο σχηματισμός ουλών και η τάση για αιμορραγία είναι ασθενώς εκφρασμένες.

Παθομορφολογία. Το πάχος του χορίου είναι κοντά στο φυσιολογικό. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης αποκάλυψε μείωση στο πάχος των ινών κολλαγόνου και η μικροσκοπία μετάδοσης αποκάλυψε την παρουσία σημαντικού αριθμού ινών κολλαγόνου με σπασμένα άκρα, αν και η δομή τους φαίνεται φυσιολογική, ανιχνεύονται μεμονωμένα ινίδια μεγάλης διαμέτρου.

Σύνδρομο τύπου III - καλοήθης υπερκινητικότητα, κληρονομείται επίσης αυτοσωμικά επικρατώς. Το κύριο κλινικό χαρακτηριστικό είναι η αυξημένη κινητικότητα των αρθρώσεων, η οποία είναι γενικευμένη («άνθρωπος-φίδι»), λόγω της οποίας είναι συχνές οι ορθοπεδικές επιπλοκές και οι σκελετικές παραμορφώσεις. Η υπερελαστικότητα του δέρματος εκφράζεται ασθενώς, ο σχηματισμός ουλών, καθώς και η αυξημένη αγγειακή ευθραυστότητα, εκφράζονται ελάχιστα.

Παθομορφολογία. Η ιστολογική εικόνα του δέρματος είναι κοντά στο φυσιολογικό, η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκάλυψε αλλαγές παρόμοιες με εκείνες στους τύπους Ι και II του συνδρόμου, αλλά εκφρασμένες σε μικρότερο βαθμό - απουσιάζουν γιγάντιες ίνες κολλαγόνου και σπάνια εντοπίζονται αλλαγές στα ινίδια.

Τα παρουσιαζόμενα δεδομένα υποδεικνύουν την ομοιότητα των κλινικών και μορφολογικών παραμέτρων των τριών πρώτων τύπων συνδρόμου Chernogubov-Ehlers-Danlos, γεγονός που μας επιτρέπει να συμφωνήσουμε με την άποψη σχετικά με την κοινή τους φύση.

Το σύνδρομο τύπου IV είναι εκχυμωτικό, το σπανιότερο και πιο σοβαρό. Έχει διαπιστωθεί ότι αυτός ο τύπος είναι γενετικά ετερογενής, έχουν περιγραφεί τόσο κυρίαρχες όσο και υπολειπόμενες κληρονομικές παραλλαγές. Οι δερματικές εκδηλώσεις είναι παρόμοιες σε όλες τις παραλλαγές. Η υπερελαστικότητα του δέρματος μπορεί να είναι ελάχιστη. Η εμφάνιση του ασθενούς είναι χαρακτηριστική: λεπτά χαρακτηριστικά του προσώπου, μεγάλα μάτια, λεπτή μύτη, πρώιμος σχηματισμός ρυτίδων στο πρόσωπο και τα άκρα (ακρογερία). Το δέρμα είναι λεπτό και ωχρό με ημιδιαφανή υποδόρια αγγεία, μαλακό και βελούδινο στην αφή, αισθητά ατροφικό στα χέρια. Λεπτές, χρωματισμένες ουλές είναι ορατές στην περιοχή των οστικών προεξοχών, διακρίνοντας αυτόν τον τύπο συνδρόμου από άλλους. Η υπερβολική κινητικότητα των αρθρώσεων περιορίζεται στα δάχτυλα. Το κύριο κλινικό σημάδι αυτού του τύπου είναι η τάση για αιμορραγία. Οι ασθενείς αναπτύσσουν εύκολα εκχυμώσεις, συχνά εκτεταμένες με τον παραμικρό τραυματισμό, και σχηματίζονται αυθόρμητα αιματώματα, ειδικά στα άκρα και στα εσωτερικά όργανα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, παρατηρούνται ρήξεις μεγάλων αγγείων, συμπεριλαμβανομένης της αορτής. Μερικές φορές οι ασθενείς διαπιστώνουν κήλες του πεπτικού σωλήνα, πρόπτωση του ορθού, αυθόρμητες ρήξεις κοίλων οργάνων.

Μια περίπλοκη πορεία είναι πιο χαρακτηριστική για την υπολειπόμενη παραλλαγή του συνδρόμου, η κυρίαρχη είναι λιγότερο σοβαρή. Λόγω της πιθανότητας επιπλοκών όπως οι ρήξεις της αορτής και των κοίλων οργάνων, οι οποίες συνήθως εμφανίζονται στην τρίτη δεκαετία της ζωής και οδηγούν σε θάνατο, είναι απαραίτητη η έγκαιρη γενετική συμβουλευτική και η προγεννητική διάγνωση αυτής της νόσου.

Παθομορφολογία. Το πάχος του δέρματος στον τύπο IV αυτού του συνδρόμου μειώνεται κατά 2/3. Η ηλεκτρονική μικροσκοπική εξέταση αποκάλυψε ότι οι δέσμες ινών κολλαγόνου είναι μικρότερες από το κανονικό και κατακερματισμένες. Το πάχος των ινιδίων κολλαγόνου είναι ανομοιόμορφο, συχνά μικρότερο από το κανονικό, με μεγάλο αριθμό ινιδίων με διάμετρο 60 nm. Στην κύρια ουσία του χορίου, υπάρχουν συστάδες λεπτόκοκκων και ινωδών ουσιών, πρωτεογλυκανών. Το έντονα διασταλμένο ενδοπλασματικό δίκτυο των ινοβλαστών περιέχει λεπτόκοκκες ουσίες. Κατά τη μελέτη με ηλεκτροφορητικές και πεπτιδικές μεθόδους ανάλυσης χρησιμοποιώντας διάσπαση κολλαγόνου με κυανιούχο βρώμιο, διαπιστώθηκε ότι το δέρμα ασθενών με κολλαγόνο τύπου III περιέχει σημαντικά μικρότερες ποσότητες σε σύγκριση με το φυσιολογικό. Η βλάβη του δέρματος και των αρθρώσεων σχετίζεται κυρίως με μείωση της περιεκτικότητας σε κολλαγόνο τύπου Ι, το οποίο κανονικά κυριαρχεί σε αυτούς. Η ιδιαιτερότητα του συνδρόμου Chernogubov-Ehlers-Danlos τύπου IV σχετίζεται με ένα ελάττωμα στο κολλαγόνο τύπου III, το περιεχόμενο του οποίου, σε σχέση με το κολλαγόνο τύπου Ι, στα αγγεία και τα όργανα του πεπτικού σωλήνα είναι σημαντικά υψηλότερο από ό,τι στο δέρμα.

Σύνδρομο τύπου V - Χ-συνδεδεμένο υπολειπόμενο, που χαρακτηρίζεται από πιο έντονη υπερελαστικότητα του δέρματος σε σύγκριση με άλλους τύπους, ενώ η υπερκινητικότητα των αρθρώσεων είναι ελαφρά. Η τάση σχηματισμού εκχυμώσεων και η ευθραυστότητα του δέρματος είναι μέτρια έντονα.

Παθομορφολογία. Η ηλεκτρονική μικροσκοπική εξέταση του δέρματος αποκάλυψε ομοιότητα των αλλαγών με εκείνες του συνδρόμου τύπου Ι. Βιοχημικά, σε μία περίπτωση ανιχνεύθηκε ένα ελάττωμα της οξειδάσης της λυσίνης - ενός ενζύμου που εμπλέκεται στη συσσωμάτωση μικροϊνιδίων κολλαγόνου και στο σχηματισμό διασυνδέσεων που ενώνουν μικροϊνίδια και ινίδια κολλαγόνου έξω από το κύτταρο. Σε άλλες περιπτώσεις, αυτό το ελάττωμα δεν ανιχνεύθηκε.

Το σύνδρομο τύπου VI είναι οφθαλμικό και κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Αυτός ο τύπος χαρακτηρίζεται από υπερελαστικότητα του δέρματος, τάση για αιμορραγία, κινητικότητα των αρθρώσεων και βραχύ ανάστημα των ασθενών. Συνήθως υπάρχουν σκελετικές παραμορφώσεις όπως ραιβοϊπποποδία, σοβαρή κυφοσκολίωση και μυϊκή αδυναμία. Ένα ελάττωμα στη δομή του συνδετικού ιστού των ματιών οδηγεί σε μυωπία, κερατόκωνο, μικροκερατοειδή, γλαύκωμα, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, ευθραυστότητα του σκληρού χιτώνα και του κερατοειδούς με πιθανότητα ρήξης τους. Έχει ανιχνευθεί ανεπαρκής παραγωγή υδροξυλυσίνης και θεωρείται ότι υπάρχει ελάττωμα ή μετάλλαξη της λυσινυδροξυλάσης, ενός ενζύμου που υδροξυλιώνει τη λυσίνη στην ενδοκυτταρική φάση της βιοσύνθεσης κολλαγόνου κατά τον σχηματισμό μιας τριπλής έλικας από πολυπεπτιδικές προ-α-α-αλυσίδες. Έχει περιγραφεί ταυτόχρονη μείωση στην αναλογία κολλαγόνου τύπων III και I, γεγονός που υποδηλώνει ετερογένεια του συνδρόμου τύπου VI.

Σύνδρομο τύπου VII - συγγενής πολλαπλή αρθροχάλαση, που κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο και αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο. Η κύρια κλινική εκδήλωση είναι η υπερκινητικότητα των αρθρώσεων με συχνές συνήθεις εξαρθρώσεις, γεγονός που την φέρνει πιο κοντά στο σύνδρομο τύπου III. Η συσσώρευση προκολλαγόνου εκφράζεται στο χόριο. Διαπιστώθηκε ένα ελάττωμα της προκολλαγόνου πεπτιδάσης - ενός ενζύμου που διασπά τα τερματικά πεπτίδια των πρωτοϊνιδίων που εκκρίνονται από τους ινοβλάστες κατά τον σχηματισμό μικροϊνιδίων.

Σύνδρομο τύπου VIII - με σοβαρή περιοδοντίτιδα, κληρονομείται αυτοσωμικά επικρατώς, αν και υπάρχει επίσης ένδειξη αυτοσωμικού υπολειπόμενου τύπου κληρονομικότητας. Το δέρμα είναι εύθραυστο, παρατηρούνται μέτρια υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, ήπια υπερεκτασιμότητα και αυξημένη αιμορραγία του δέρματος, δερματικές αλλοιώσεις τύπου λιποειδούς νεκροβίωσης, σοβαρή περιοδοντίτιδα με πρώιμη απώλεια δοντιών.

Το σύνδρομο τύπου Χ κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Κλινικά, υπάρχει μέτρια υπερελαστικότητα και αυξημένη κινητικότητα των αρθρώσεων, ατροφία του δέρματος που μοιάζει με λωρίδα (ραγάδες). Έχει αποκαλυφθεί διαταραχή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων που σχετίζεται με ποσοτικό ή ποιοτικό ελάττωμα στη φιμπρονεκτίνη, πιθανώς στους α-κόκκους της που περιέχονται στα αιμοπετάλια.

Το σύνδρομο τύπου XI κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο, κλινικά χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσες εξαρθρώσεις αρθρώσεων, κυρίως εξαρθρώσεις ώμου, οι εξαρθρώσεις επιγονατίδας είναι συχνές και η συγγενής εξάρθρωση ισχίου παρατηρείται λιγότερο συχνά. Τα δερματικά συμπτώματα είναι ασθενώς έντονα. Το βιοχημικό ελάττωμα συνίσταται σε διαταραχή της λειτουργίας της ινωδονεκτίνης του πλάσματος.

Ιστογένεση. Οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Chernogubov-Ehlers-Danlos βασίζονται σε μια διαταραχή της δομής των ινιδίων κολλαγόνου. Η ικανότητα των ινών να τεντώνονται σχετίζεται με τον σχηματισμό ομοιοπολικών διασυνδέσεων μεταξύ των μικροϊνιδίων και εξαρτάται επίσης από το μέγεθος και την ακεραιότητα των δεσμίδων ινών. Οι μορφολογικές διαταραχές εκδηλώνονται με τη διάσπαση μεμονωμένων ινιδίων, την ανομοιομορφία της διαμέτρου τους και τις αλλαγές στην πυκνότητα των ινιδίων στις ίνες. Ένα ελάττωμα στον σχηματισμό διασυνδέσεων είναι προφανώς παρόν σε όλους τους τύπους του συνδρόμου. Ο σχηματισμός τους είναι το τελικό στάδιο της βιοσύνθεσης κολλαγόνου και ένα ελάττωμα σε οποιονδήποτε κρίκο στη βιοσύνθεση μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό ελαττωματικών ινών. Ορισμένα ελαττώματα είναι ήδη γνωστά μέχρι τώρα - ανεπάρκεια οξειδάσης λυσίνης στον τύπο V, υδροξυλάση λυσίνης - στον VI, προκολλαγόνο πεπτιδάση - στον VII. Οι μεταβολικές διαταραχές δεν σχετίζονται πάντα με ελαττώματα στα ένζυμα βιοσύνθεσης κολλαγόνου. Μπορούν να προκληθούν από παράγοντες του μικροπεριβάλλοντος, μια ορισμένη σύνθεση του οποίου εξασφαλίζει την κανονική βιοσύνθεση.

Οι εκδηλώσεις του συνδρόμου είναι πολύ ποικίλες και δεν είναι πάντα δυνατό να προσδιοριστεί κλινικά ο τύπος του συνδρόμου. Η κλινική μεταβλητότητα σχετίζεται προφανώς με την ετερογένεια του κολλαγόνου. Έτσι, στο σύνδρομο τύπου IV, ανιχνεύθηκε ανεπαρκής παραγωγή κολλαγόνου τύπου III και στους τύπους IV, ανιχνεύθηκαν μορφολογικές αλλαγές στο κολλαγόνο τύπου Ι. Δεν πραγματοποιήθηκε βιοχημικός και μορφολογικός προσδιορισμός άλλων τύπων κολλαγόνου (προς το παρόν, διακρίνονται 7 διαφορετικοί τύποι) στο σύνδρομο Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos.