Συγγενής ουδετεροπενία

Η ουδετεροπενία ορίζεται ως μείωση του αριθμού των κυκλοφορούντων ουδετερόφιλων του περιφερικού αίματος κάτω από 1500 / μL (σε παιδιά ηλικίας 2 εβδομάδων έως 1 έτους, το κατώτερο φυσιολογικό όριο είναι 1000 / μρ). Μειωμένη ουδετερόφιλων μικρότερο από 1000 / l θεωρείται ως ήπια ουδετεροπενία, 500-1, 000 / mL - μέσο όρο, λιγότερο από 500 - σοβαρή βαθμός ουδετεροπενία (ακοκκιοκυτταραιμία).

Κατανομή συγγενούς και επίκτητης ουδετεροπενίας.

Οι κύριες μορφές της συγγενούς ουδετεροπενίας είναι δύο σπάνια νόσος που σχετίζεται με την πρωτογενή ελάττωμα της παραγωγής ουδετερόφιλων - σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία (σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία - SCN) και κυκλική ουδετεροπενία (κυκλική ουδετεροπενία - CN). Τα αποτελέσματα των μοριακών γενετικών μελετών της τελευταίας δεκαετίας δείχνουν ένα κοινό γενετικό ελάττωμα που υποκρύπτεται και στις δύο ασθένειες.

Σοβαρή συγγενής ουδετεροπενία

Παθογένεια

Η σοβαρή συγγενής ουδετεροπενία είναι ένα γενετικά ετερογενές σύνδρομο με αυτοσωματικό κυρίαρχο πρότυπο κληρονομικότητας. Οι εκπρόσωποι των poloi τους αρρωσταίνουν με την ίδια συχνότητα. Το πιο συνηθισμένο γενετικό ελάττωμα σε ασθενείς με SCN είναι μια μετάλλαξη στο γονίδιο ELA2 (εντοπισμένο στο χρωμόσωμα 19 p13.3), το οποίο κωδικοποιεί την ελαστάση των ουδετερόφιλων ELA-2. Μεταλλάξεις του ίδιου γονιδίου ανιχνεύονται με κυκλική ουδετεροπενία. Όταν μεταλλάξεις SCN εμφανίζονται σε όλο το μήκος του γονιδίου BLA2. Ως αποτέλεσμα της μοριακής διαλογής του γονιδίου ELA2, εντοπίστηκαν περίπου 30 διαφορετικές μεταλλάξεις σε ασθενείς. Η ελαστάση ουδετερόφιλων, που σχετίζεται με πρωτεάσες ξερίνης, περιέχεται στους πρωτεύοντες κόκκους ουδετεροφίλων και συντίθεται στο στάδιο του προμυελοκυττάρου. Ο ακριβής ρόλος αυτού του ενζύμου παραμένει ασαφής, αλλά θεωρείται ότι τα προμυελοκύτταρα με μεταλλαγμένη ουδετεροφίλη ελαστάση υποβάλλονται σε επιταχυνόμενη απόπτωση στον μυελό των οστών.

Επιπλέον, σε σπάνιες περιπτώσεις SCN, ανιχνεύονται μεταλλάξεις στο GFII (παράγοντας ενεργοποίησης της ουδετερόφιλης ελαστάσης) και 6-CSFR, που κωδικοποιεί τον υποδοχέα G-CSF. Σύνδρομο Kostmann (σύνδρομο Kostmann)

Το σύνδρομο Costman είναι ένας τύπος SCN που έχει έναν αυτοσωματικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας.

Το 1956, R. Kostmann ένας από τους πρώτους που περιγράφονται περίπτωση του συγγενούς ακοκκιοκυτταραιμία έχουν έξι παιδιά από μια στενά γάμο, στη σουηδική οικογένεια με παρακολουθούνται αυτοσωματικό ασθένεια υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Σε όλους τους ασθενείς, η ουδετεροπενία συσχετίστηκε με το μπλοκ μυελοποίησης στο στάδιο των προμυελοκυττάρων. Το 1975 δημοσιεύθηκαν άλλες δέκα περιπτώσεις στη Σουηδία. Μέχρι τώρα είναι γνωστός μόνο ο μόνος επιζών σύμβουλος της "οικογένειας Kostmann", όπου μετά το 1975 γεννήθηκαν άλλα πέντε παιδιά.

Χ-συνδεδεμένη ουδετεροπενία (XLN)

Πολλές περιπτώσεις Χ-συνδεδεμένης ουδετεροπενίας έχουν περιγραφεί στη βιβλιογραφία. Σε δύο από αυτούς τους ασθενείς, βρέθηκε μετάλλαξη στο γονίδιο WASP σε ασθενείς με σύνδρομο Wiskott-Aldrich. Είναι ενδιαφέρον ότι, παρά τις μεταλλάξεις του ίδιου γονιδίου, οι ασθενείς με XLN δεν έχουν θρομβοπενία και άλλα συμπτώματα του συνδρόμου Wiskott-Aldrich. Υποτίθεται ότι η μετάλλαξη στο XLIM οδηγεί σε μια σταθερή ενεργοποίηση της πρωτεΐνης WASP. Ωστόσο, η παθογένεση της ουδετεροπενίας δεν είναι γνωστή.

Συμπτώματα της ουδετεροπενίας που συνδέεται με το Χ

Τα πρώτα σημάδια σοβαρής συγγενούς ουδετεροπενίας εμφανίζονται τους πρώτους μήνες της ζωής. Κατά τη νεογνική περίοδο μπορεί να εμφανίσουν επεισόδια unmotivated πυρετό, τοπική τσέπες των βακτηριακών λοιμώξεων του δέρματος, του υποδόριου ιστού, παρατεταμένη επούλωση του ομφάλιου τραύματος, ελκώδεις ομφαλίτιδα. Υπάρχει λεμφαδενίτιδα, ηπατοσπληνομεγαλία. Μια τυπική εκδήλωση της νόσου είναι η υποτροπιάζουσα σοβαρή ελκώδης στοματίτιδα, η ουλίτιδα. Οι ασθενείς που πάσχουν από πυώδης μέση ωτίτιδα, σοβαρές μολύνσεις της αναπνευστικής οδού, επαναλαμβανόμενες πνευμονία, πνευμονικό απόστημα, λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, γαστρο-εντερική οδό. Χωρίς επαρκή θεραπεία, εμφανίζονται σοβαρές σηπτικές διεργασίες, σηψαιμία, αποστήματα του ήπατος, περιτονίτιδα. Μεταξύ των τυπικών παθογόνων είναι διάφορα στελέχη Staphylococcus, ψευδομονάδες, Ε. Coli, Clostridia. Εκτός από τις μολυσματικές εκδηλώσεις, είναι δυνατή η επιβράδυνση της ανάπτυξης και η σωματική ανάπτυξη.

Στις δοκιμασίες αίματος από τους πρώτους μήνες της ζωής υπάρχει βαθύς ουδετεροπόνιο, στις περισσότερες περιπτώσεις η ποσότητα ουδετερόφιλων δεν υπερβαίνει τα 200 / mL, ακόμα και στην περίπτωση μιας σοβαρής λοίμωξης. Κατά κανόνα, υπάρχει μονοκύτωση, αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων, ήπια αναιμία. Ο συνολικός αριθμός των λευκοκυττάρων είναι συχνά φυσιολογικός λόγω της μονοκυττάρωσης. Στο πρωτεϊνογράφημα, υπάρχει υπεργαμμασφαιριναιμία, το επίπεδο συμπληρώματος στις περισσότερες περιπτώσεις είναι φυσιολογικό. Δεν ανιχνεύονται αντισώματα αντινετροτροφίου. Στη μελέτη της φαγοκυτταρικής λειτουργίας των ουδετεροφίλων, οι παράμετροι του μεταβολισμού του υπεροξειδίου είναι κοντά στο φυσιολογικό, η ικανότητα απορρόφησης και πέψης δεν παραβιάζεται. Σε αντίθεση με τους υγιείς δότες, τα ουδετερόφιλα των ασθενών εκφράζουν τον CD64 + (υποδοχέα FcyR1), η έκφραση του CD16 + FcyIII υποδοχέα μειώνεται. Η απόκριση στην IL-8 μειώνεται επίσης.

Όταν μελετάται ο μυελός των οστών στο υπόβαθρο της μυελοειδούς υπερπλασίας, ανιχνεύεται αυξημένος αριθμός μυελοβλαστών, ανιχνεύεται ρήξη ωρίμανσης στο επίπεδο των προμυελοκυττάρων, εμφανίζεται συχνά η ηωσινοφιλία. Η κυτταρογενετική εξέταση αποκαλύπτει έναν φυσιολογικό καρυότυπο κυττάρων μυελού των οστών.

Όλοι οι ασθενείς με SCN βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και οξεία μυελοειδή λευχαιμία, αλλά η σχέση αυτών των επιπλοκών με θεραπεία G-CSF είναι ασαφής. Λαμβάνοντας υπόψη το γαλλικό μητρώο, το οποίο περιλαμβάνει περισσότερους από 350 ασθενείς με συγγενή σοβαρή ουδετεροπενία, το επίπεδο μετασχηματισμού σε οξεία μυελογενή λευχαιμία είναι περίπου 2% ετησίως. Σε αυτή την ομάδα ασθενών δεν υπήρξε συσχέτιση κακοήθους μετασχηματισμού της νόσου με ηλικία, φύλο, διάρκεια θεραπείας, δόση G-CSF.

Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν την ανάγκη συνεχούς παρακολούθησης των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της τακτικής κλινικής εξέτασης, της παρακολούθησης των εργαστηριακών δεικτών, των μυελογραμμάτων τουλάχιστον μία φορά το χρόνο.

Θεραπεία της ουδετεροπενίας που συνδέεται με Χ

Αποτελέσματα από κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας κορτικοστεροειδή, ανδρογόνα λίθιο φάρμακα, παρασκευάσματα ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη τους έδειξε αναποτελεσματικά αποικιών κοκκιοκυττάρων παράγοντα διέγερσης (G-CSF) εφαρμόζεται από τα τέλη της 80-ες, και σε μεγάλο βαθμό βελτίωσε την πορεία της νόσου στους περισσότερους ασθενείς. Η αρχική ημερήσια δόση είναι συνήθως 3-5 μg / kg, κατόπιν επιλέγεται η αποτελεσματική δόση και η συχνότητα χορήγησης του φαρμάκου. Σε ορισμένες περιπτώσεις, απαιτείται σημαντική αύξηση της δοσολογίας, φθάνοντας τα 100 μg / kg την ημέρα ή περισσότερο. Μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με G-CSF, υποδηλώνει ότι δεν έχουν παρατηρηθεί μείωση στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας, που σχετίζεται με το σχηματισμό των αντισωμάτων και η εξάντληση του μυελού των οστών. Μεταξύ των παρενέργειες συμβαίνουν σύνδρομο συχνότερα γριπώδους, περίπου 5% των ασθενών που αναπτύσσουν θρομβοκυτοπενία ήπια ή μέτρια. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, η θεραπεία με G-CSF είναι αναποτελεσματική. Τέτοιες περιπτώσεις αποτελούν ένδειξη για μεταμόσχευση μυελού των οστών, περιφερικά βλαστοκύτταρα.

Ένα σημαντικό συστατικό της θεραπείας των ασθενών είναι η επαρκής αντιβιοτική θεραπεία, που συνταγογραφεί, μεταξύ άλλων, προφυλακτικά.

Πρόβλεψη

Η πορεία της νόσου είναι σοβαρή, χωρίς επαρκή θεραπεία, οι περισσότεροι ασθενείς πεθαίνουν σε νεαρή ηλικία, το ποσοστό θνησιμότητας φτάνει το 70%.

Κυκλική ουδετεροπενία

Η κυκλική ουδετεροπενία αναφέρεται επίσης σε σπάνιες νόσους και χαρακτηρίζεται από σημαντική (μικρότερη από 200 / mL) μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων του περιφερικού αίματος, που εμφανίζεται με συχνότητα περίπου 3 εβδομάδων. Η συχνότητα στον πληθυσμό είναι περίπου 1-2 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο.Οι εκπρόσωποι και των δύο φύλων αρρωσταίνουν με την ίδια συχνότητα.

Παθογένεση κυκλικής ουδετεροπενίας

Η ασθένεια εμφανίζεται σποραδικά ή έχει ένα αυτοσωματικό κυρίαρχο πρότυπο κληρονομικότητας. Βασίζεται, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, στη μετάλλαξη του γονιδίου ELA2. Σε σποραδικές περιπτώσεις κυκλικής ουδετεροπενίας, οι μεταλλάξεις εντοπίζονται συνήθως στο 4 ιντρόνιο του γονιδίου. Η ταχεία απόπτωση των πρόδρομων ουδετερόφιλων, πιο έντονη με την SCN, αποτελεί κοινό χαρακτηριστικό αυτών των ασθενειών.

Πολλές απόψεις της παθοφυσιολογίας αυτών των ασθενειών παραμένουν ασαφείς, ειδικότερα, δεν υπάρχει ακριβής εξήγηση του ουδετεροπενικού κύκλου. Μπορεί να υποτεθεί ότι η κυκλότητα μπορεί να παρατηρηθεί σε περιπτώσεις μέτριας επιτάχυνσης της απόπτωσης, όπου δεν υπάρχει απώλεια σημαντικού αριθμού προδρόμων, όπως παρατηρείται με την SCN. Έτσι, ένας διαφορετικός φαινότυπος ασθενειών μπορεί να εξαρτάται από συγκεκριμένες μεταλλάξεις που προκαλούν τον ρυθμό απόπτωσης των μυελοειδών προγόνων.

Δεν είναι απολύτως σαφές γιατί ο μετασχηματισμός σε AML συμβαίνει μόνο με σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία. Ίσως ως απόκριση σε μια σημαντική απώλεια μυελοκυττάρων στον μυελό των οστών των ασθενών με SCN, συμβαίνει μια πιο εντατική εκτόξευση βλαστικών κυττάρων που είναι πιο ευαίσθητα στον μετασχηματισμό της λευχαιμίας.

Συμπτώματα κυκλικής ουδετεροπενίας

Σε σύγκριση με τη σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία, η κυκλική ουδετεροπενία έχει μια ευνοϊκότερη πορεία. Τα πρώτα σημάδια της νόσου εμφανίζονται στο πρώτο έτος της ζωής. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενη με μια ορισμένη περιοδικότητα βακτηριακών λοιμώξεων διαφορετικής εντοπισμού. Η περιοδικότητα είναι από 14 έως 36 ημέρες, στο 70% των ασθενών - 21 ημέρες. Ουδετεροπενία Επεισόδια γενικά διαρκούν από 3 έως 10 ημέρες, μετά την οποία η ουδετερόφιλων επιστρέφει στην κανονική ή subnormal απόδοση. Κατά τη διάρκεια της ουδετεροπενίας, ο αριθμός των μονοκυττάρων αυξάνεται. Οι ασθενείς σχετικά με το ιστορικό εμπύρετων πυρετό συμβαίνουν λοιμώδεις και φλεγμονώδεις βλάβες του δέρματος, βαθιά ιστών, λεμφαδενίτιδα, απόστημα. Ανάπτυξη σοβαρή ελκώδη βλάβες της περιοδοντικής aftoznyi στοματίτιδα, γλωσσίτιδα, ουλίτιδα. Επίσης εμπλέκονται διάφορα τμήματα της αναπνευστικής οδού, η ωτίτιδα επανεμφανίζεται. Μεταξύ των σημαντικών αιτιολογικό που βρέθηκαν: πυογόνων παθογόνα χλωρίδα ευκαιριακές λοιμώξεις, μύκητες, η μεγαλύτερη απειλή για τη ζωή είναι αναερόβια βακτηριαιμία που προκαλείται από το Clostridium spp, είναι η αιτία της καταστροφικής εντεροκολίτιδα, περιτονίτιδα ..

Θεραπεία της κυκλικής ουδετεροπενίας

Η πλειοψηφία των περιπτώσεων κυκλικής ουδετεροπενίας ανταποκρίνεται στη θεραπεία G-CSF, χορηγούμενη σε δόση 2-3 mcg / kg ημερησίως ή κάθε δεύτερη ημέρα (σε μερικούς ασθενείς, δύο φορές την εβδομάδα). Η χορήγηση του G-CSF δεν επηρεάζει την κυκλότητα της νόσου, αλλά μπορεί να μειώσει τη διάρκεια των εξουδετερωτικών επεισοδίων και τη σοβαρότητα της ουδετεροπενίας.

Σε αντίθεση με τους ασθενείς με σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία, δεν παρατηρήθηκε μετασχηματισμός της νόσου σε ΑΜΙ.

Εκτός από τις περιγραφόμενες μορφές συγγενούς σοβαρής ουδετεροπενίας, υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός συγγενών συνδρόμων, μία από τις εκδηλώσεις της οποίας είναι η ουδετεροπενία.

Ατομικά συγγενή σύνδρομα που συνοδεύονται από ουδετεροπενία

Σύνδρομο	Τύπος κληρονομίας	Gene	Κλινική εικόνα
Σύνδρομο IgM Giler (HIGM1)	HS	Gr39	Συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, ουδετεροπενία ποικίλης σοβαρότητας (κυκλικές μορφές είναι ωοκύστες)
Διδευματογένεση δικτυωτού		Άγνωστο	Συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, ουδετεροπενία, αναιμία
Σύνδρομο WHIM	AR	CXCR4	Υπογαμμασφαιριναιμία, ουδετεροπενία, κονδυλώματα, επαναλαμβανόμενες βακτηριακές λοιμώξεις
Σύνδρομο Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AR	ΦΩΣ	Ουδετεροπενία, αλλινισμός, γιγαντιαίοι κυτταροπλασματικοί κόκκοι, λεμφοισιτιοκυτταρική διήθηση, θρομβοκυτταροπάθεια, μη φυσιολογική λειτουργία ΝΚ κυττάρων
Σύνδρομο Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AR		Νευροτροπία, απλαστική αναιμία, σκελετικές ανωμαλίες, επιβράδυνση ανάπτυξης, παγκρεατική ανεπάρκεια
Το σύνδρομο του Bart (Barlh)	HS	TAZ	Ουδετεροπενία, συχνά κυκλική, καρδιομυοπάθεια, αμνοϊνδουρία
Συνδρόμου Cohen δυσμορφικό	AR	COH1	Ουδετεροπενία. νοητική καθυστέρηση,

[1], [2], [3], [4]