Ribomustine

Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι ένα αλκυλιωτικό αντικαρκινικό φάρμακο με διλειτουργική αλκυλιωτική δράση.

Ενδείξεις ριβομουστίνη

• Θεραπεία πρώτης γραμμής για χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (στάδιο Binet B και C) όταν η συνδυαστική θεραπεία με φλουδαραβίνη είναι ακατάλληλη.
• Μονοθεραπεία για άτονο λέμφωμα non-Hodgkin για εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή 6 μήνες μετά τη θεραπεία με rituximab ή rituximab.-Θεραπεία πρώτης γραμμής σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη για πολλαπλό μυέλωμα (ταξινόμηση Dury-Salmon στάδιο II με εξέλιξη ή στάδιο III) σε ασθενείς άνω 65 ετών για τους οποίους η μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων είναι ακατάλληλη και που έχουν κλινική νευροπάθεια τη στιγμή της διάγνωσης χρησιμοποιώντας θαλιδομίδη ή βορτεζομίμπη.

Τύπος απελευθέρωσης

1 φιαλίδιο περιέχει 25 mg ή 100 mg υδροχλωρικής βενδαμουστίνης.

Έκδοχο: μαννιτόλη (Ε 421).

Κόνις για την παρασκευή πυκνού διαλύματος για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Βασικές φυσικοχημικές ιδιότητες: λευκή σκόνη μικροκρυσταλλικού χρώματος.

Φαρμακοδυναμική

Η αντινεοπλασματική και κυτταροτοξική δράση της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης οφείλεται κυρίως στον σχηματισμό σταυροδεσμών μονόκλωνων και δίκλωνων μορίων DNA λόγω αλκυλίωσης. Ως αποτέλεσμα, η λειτουργία μήτρας του DNA και η σύνθεσή του επηρεάζονται.

Η αντινεοπλασματική δράση της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης έχει επιβεβαιωθεί σε πολυάριθμες in vitro μελέτες σε διάφορες κυτταρικές σειρές όγκου (καρκίνος μαστού, μη μικροκυτταρικός και μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνος ωοθηκών και διάφοροι τύποι λευχαιμίας) και in vivo σε διάφορα πειραματικά μοντέλα αδενικής όγκους, σάρκωμα, λέμφωμα, λευχαιμία και μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα).

Το προφίλ δραστικότητας της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης ήταν εμφανές στα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα και διέφερε από αυτό άλλων αλκυλιωτικών παραγόντων.

Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη δεν παρουσιάζει καθόλου ή μόνο ήπια διασταυρούμενη αντοχή σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές όγκου με διαφορετικούς μηχανισμούς αντίστασης, η οποία οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει στις αλληλεπιδράσεις με το DNA που διαρκούν περισσότερο σε σύγκριση με άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες. Επιπλέον, κλινικές μελέτες έχουν βρει ότι δεν υπάρχει πλήρης διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ της βενδαμουστίνης και των ανθρακυκλινών ή αλκυλιωτικών παραγόντων ή ριτουξιμάμπης. Ωστόσο, ένας μικρός αριθμός πα

Φαρμακοκινητική

Διανομή

Ο χρόνος ημιζωής στη φάση 1 (t 1/2 ) μετά από ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών βενδαμουστίνης σε δόση 120 mg/m 2 επιφάνειας σώματος ήταν 28,2 λεπτά. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση του φαρμάκου για 30 λεπτά, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 19,3 L. Μετά τη χορήγηση βλωμού του φαρμάκου σε κατάσταση ισορροπίας, ο όγκος κατανομής ήταν 15,8-20,5 L.

Πάνω από το 95% της δραστικής ουσίας συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος (κυρίως την αλβουμίνη).

Μεταβολισμός

Η υδροχλωρική βενταμουστίνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Η κύρια οδός απέκκρισης της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης από το σώμα είναι η υδρόλυσή της για να σχηματίσει μονοϋδροξυ- και διυδροξυβενδαμουστίνη. Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P450 CYP 1A2 εμπλέκεται στο σχηματισμό της Ν-δεσμεθυλβενδαμουστίνης και του μεταβολίτη γάμμα-υδροξυβενδαμουστίνης στη σημαντική οδό της βενδαμουστίνης του ήπατος. μεταβολισμού περιλαμβάνουν δέσμευση με γλουταθειόνη. In vitro, η βενδαμουστίνη δεν αναστέλλει τα CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 και CYP ZA4.

Απέκκριση

Η μέση ολική κάθαρση μετά από έγχυση 30 λεπτών του φαρμάκου σε 12 άτομα σε δόση 120 mg/m 2 ήταν 639,4 mL/min. Περίπου το 20% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίθηκε με τα ούρα εντός 24 ωρών.

Η απεκκρινόμενη από τα ούρα αμετάβλητη βενδαμουστίνη και οι μεταβολίτες της κατανέμονται με φθίνουσα σειρά ως εξής: μονοϋδροξυβενδαμουστίνη > βενδαμουστίνη > διυδροξυβενδαμουστίνη > οξειδωμένος μεταβολίτης > Ν-δεσμεθυλβενδαμουστίνη.

Οι πολικοί μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως με τη χολή.

Φαρμακοκινητική στην ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με 30-70% προσβολή όγκου/μεταστατικού οργάνου και ελαφρά μείωση της ηπατικής λειτουργίας (χολερυθρίνη ορού < 1,2 mg/dL) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις τιμές: Bendamustine μέγιστη στο πλάσμα συγκέντρωση (C mah ), χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης στο αίμα (t mah ), περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη (AUC), βήτα φάση ημιζωής (t 1/2β ), όγκος κατανομής, κάθαρση και απέκκριση.

Φαρμακοκινητική στη νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 10 mL/min (συμπεριλαμβανομένων ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές ως προς : στη βήτα φάση (t 1/2β ), τον όγκο κατανομής και την απέκκριση.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες περιελάμβαναν ασθενείς ηλικίας έως 84 ετών. Ο δις παράγοντας δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης.

Δοσολογία και χορήγηση

Σχεδιασμένο για χορήγηση σε διάστημα 30-60 λεπτών.

Η ριβομουστίνη χρησιμοποιείται μόνο υπό την επίβλεψη γιατρού με εμπειρία στην αντικαρκινική θεραπεία. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το φάρμακο, θα πρέπει να τηρούνται αυστηρά οι οδηγίες χρήσης του.

Η καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών σχετίζεται με αυξημένη αιματολογική τοξικότητα της χημειοθεραπείας. Η θεραπεία με το φάρμακο δεν θα πρέπει να ξεκινά εάν αριθμός λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα <3×109 / L και/ή αριθμός αιμοπεταλίων <75×109 / L (βλ. παράγραφο «Αντενδείξεις»).

Μονοθεραπεία για χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Η ριβομουστίνη χορηγείται σε δόση 100 mg/m 2 τις ημέρες 1 και 2 του μαθήματος. το μάθημα επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες.

Μονοθεραπεία άτονου λεμφώματος μη Hodgkin ανθεκτικό στη ριτουξιμάμπη.

Η ριβομουστίνη χορηγείται σε δόση 120 mg/m 2 τις ημέρες 1 και 2 του μαθήματος. το μάθημα επαναλαμβάνεται κάθε 3 εβδομάδες.

Πολλαπλό μυέλωμα

Το Ribomustin χρησιμοποιείται σε δόση 120-150 mg/m 2 την 1η και 2η ημέρα του μαθήματος, σε δόση 60 mg/m 2 ημερησίως από την 1η έως την 4η ημέρα του μαθήματος με πρεδνιζολόνη ενδοφλεβίως ή από το στόμα. το μάθημα επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες.

Η θεραπεία με το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο αριθμός των λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα <3×109 / L και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων <75×109 / L. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί εάν ο αριθμός των λευκοκυττάρων αυξηθεί σε >4×109 / L και ο αριθμός των αιμοπεταλίων >100×109 / L.

Η μείωση των λευκοκυττάρων, των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων, κατά κανόνα, παρατηρείται σε 14-20 ημέρες, ανάκτηση - μετά από 3-5 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστάται η παρακολούθηση των μετρήσεων αίματος (βλ. ενότητα "Ιδιομορφίες χρήσης").

Για μη αιματολογική τοξικότητα, η μείωση της δόσης θα πρέπει να βασίζεται στην επιδείνωση των γενικών κριτηρίων τοξικότητας κατά την προκαταρκτική πορεία της θεραπείας. Συνιστάται η μείωση της δόσης κατά 50% στο επίπεδο 3 των γενικών κριτηρίων τοξικότητας, η διακοπή του φαρμάκου - στο επίπεδο 4 των γενικών κριτηρίων τοξικότητας.

Εάν είναι απαραίτητο, η μείωση της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιείται μεμονωμένα την 1η και 2η ημέρα της πορείας της θεραπείας.

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με μέτρια μειωμένη ηπατική λειτουργία (επίπεδο χολερυθρίνης ορού < 1,2 mg/dL).

Συνιστάται μείωση της δόσης κατά 30% σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (επίπεδο χολερυθρίνης ορού 1,2-3 mg/dL). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (επίπεδο χολερυθρίνης ορού > 3 mg/dL) (βλ. Αντενδείξεις).

Χρήση σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία

Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 10 mL/min. Περιορισμένη εμπειρία χρήσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Συστάσεις για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Κατά την προετοιμασία του διαλύματος, τα αναπνευστικά όργανα, το δέρμα και οι βλεννογόνοι του ιατρικού προσωπικού θα πρέπει να προστατεύονται (να φοράτε γάντια και προστατευτική ενδυμασία). Σε περίπτωση επαφής με το δέρμα και τους βλεννογόνους είναι απαραίτητο να τα πλύνετε με σαπούνι και νερό, σε περίπτωση επαφής με τα μάτια - ξεπλύνετε με φυσιολογικό αλατούχο διάλυμα. Εάν είναι δυνατόν, συνιστάται η χρήση ειδικού προστατευτικού εξοπλισμού μιας χρήσης με αδιάβροχη απορροφητική επιφάνεια. Οι έγκυες γυναίκες δεν πρέπει να αραιώνουν τα κυτταροστατικά.

Για την παρασκευή του διαλύματος, το περιεχόμενο ενός φιαλιδίου Ribomustine διαλύεται σε ενέσιμο νερό όπως υποδεικνύεται παρακάτω:

• Σε ένα φιαλίδιο που περιέχει 25 mg υδροχλωρικής βενδαμουστίνης, προσθέστε 10 ml ενέσιμου νερού και μετά το φιαλίδιο ανακινείται.
• σε ένα φιαλίδιο που περιέχει 100 mg υδροχλωρικής βενδαμουστίνης, προσθέστε 40 ml ενέσιμου ύδατος και μετά το φιαλίδιο ανακινείται.

Αμέσως μετά τη λήψη ενός διαυγούς διαλύματος (συνήθως μετά από 5-10 λεπτά), η συνολική δόση της Ribomustine αραιώνεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% και ο τελικός όγκος του διαλύματος πρέπει να είναι περίπου 500 ml.

Η ριβομουστίνη μπορεί να αραιωθεί μόνο με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9%. δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλα ενέσιμα διαλύματα.

Πρέπει να τηρούνται οι κανόνες της ασηψίας.

Παιδιά

Το Ribomustin δεν χρησιμοποιείται σε παιδιά λόγω έλλειψης στοιχείων για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική βενδαμουστίνη και/ή στη μαννιτόλη. περίοδος θηλασμού? σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (επίπεδο χολερυθρίνης > 3,0 mg/dL). ικτερός; σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών και έντονες αλλαγές στον αριθμό των στοιχείων της μορφής στο αίμα (μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων έως <3×109 /L και/ή αιμοπεταλίων <75×109 /L). χειρουργική επέμβαση λιγότερο από 30 ημέρες πριν από τη θεραπεία. λοιμώξεις, ειδικά εκείνες που συνοδεύονται από λευκοπενία. περίοδος εμβολιασμού κατά του κίτρινου πυρετού

Παρενέργειες ριβομουστίνη

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με την υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (λευκοπενία, θρομβοπενία), δερματική τοξικότητα (αλλεργικές αντιδράσεις), δομικά συμπτώματα (πυρετός) και γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετος).

Κατηγορία /syste-ma /οργάνωση από την MedDRA	Πολύ συχνά. ≥ 1/10	Συχνά ≥ 1/100 έως < 1/10	Σπάνια ≥ 1/1000 έως < 1/100	Σπάνια ≥ 1/10.000 έως < 1/1000	Πολύ σπάνια < 1/10000	Άγνωστη συχνότητα (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα)
Μολύνσεις και προσβολές	Λοίμωξη NOS. συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων (π.χ. έρπης ζωστήρας, κυτταρομεγαλοϊός, ηπατίτιδα Β)		Πνευμονοκυστική πνευμονία	Σήψη	Πρωτοπαθής άτυπη πνευμονία
Ένας νέος σχηματισμός dobro- ποιοτικός, κακοήθης		Σύνδρομο λύσης όγκου	Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, οξεία μυελογενής λευχαιμία
Αίμα και λεμφικό σύστημα	Λευκοπενία NOS*, θρομβοπενία, λεμφοπενία	Αιμορραγία, αναιμία, ουδετεροπενία	Πανκυτταροπενία	Ήττα μυελός των οστών	Αιμόλυση
Ανοσοποιητικό σύστημα		Αντιδράσεις υπερευαισθησίας NOS *		Αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλακτοειδής αντίδραση	Αναφυλακτικό σοκ
Νευρικό σύστημα	Πονοκέφαλο	Αυπνία, ζάλη		Υπνηλία, αφωνία	Διαταραχές γεύσης, παραισθησία, περιφερική αισθητηριακή νευροπάθεια, αντιχολινεργικό σύνδρομο, νευρολογικές διαταραχές, αταξία, εγκεφαλίτιδα
Από την πλευρά της καρδιάς		Καρδιακές λειτουργικές διαταραχές όπως αίσθημα παλμών, στηθάγχη, αρρυθμίες	Περικαρδιακή συλλογή, έμφραγμα μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια		Ταχυκαρδία	Κολπική μαρμαρυγή
Αγγείων		Υπόταση, υπέρταση.		Οξεία κυκλοφορία αγγειακή ανεπάρκεια	Φλεβίτιδα
Αναπνευστικό σύστημα, στήθος και μεσοθωρακικά όργανα.		Πνευμονική δυσλειτουργία			Πνευμονική ίνωση
Διαταραχές του γαστρεντερικού σωλήνα	Ναυτία, μπλε- άξονες	Διάρροια, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα			Αιμορραγική οισοφαγίτιδα, γαστρεντερική αιμορραγία.
Δέρμα και υποδόριος ιστός		Αλωπεκίαση, δερματικές διαταραχές ΣΤΟ.		Ερύθημα, δερματίτιδα, κνησμός, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, υπεριδρωσία		Σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (σύνδρομο DRESS)*
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και των μαστικών αδένων		Αμηνόρροια			Αγονία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων						Ηπατική ανεπάρκεια
Γενικές διαταραχές, διαταραχές στο σημείο χορήγησης	Φλεγμονή των βλεννογόνων, αδυναμία, πυρεξία.	Πόνος, πυρετός, αφυδάτωση, ανορεξία.			Αστοχία πολυοργάνου
Εργαστηριακές εξετάσεις	Μείωση αιμοσφαιρίνης, αύξηση κρεατινίνης και ουρίας	Αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης/ ασπαρτικό-αμινο-τρανσφεράση, αλκαλική φωσφατάση, επίπεδο χολερυθρίνης, υποκαλιαιμία
Διαταραχές των νεφρών και του ουρογεννητικού συστήματος						ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

NOS - Δεν προσδιορίζεται διαφορετικά.

* συνδυαστική θεραπεία με rituximab.

Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές κνίδωσης. τοπικός ερεθισμός και θρομβοφλεβίτιδα. νέκρωση μαλακών ιστών μετά από τυχαία χορήγηση εκτός αγγείων. πανκυτταροπενία; επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β. σύνδρομο λύσης όγκου και αναφυλαξία.

Ο κίνδυνος μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και οξείας μυελογενούς λευχαιμίας είναι αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν αλκυλιωτικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένης της βενδαμουστίνης). Η εμφάνιση δευτερογενών όγκων μπορεί να αναπτυχθεί αρκετά χρόνια μετά τη διακοπή της χημειοθεραπείας.

Υπερβολική δόση

Η μέγιστη ανεκτή δόση ήταν 280 mg/m2 30λεπτη έγχυση Ribomustine μία φορά κάθε 3 εβδομάδες.

Καρδιακά συμβάματα γενικών κριτηρίων για τοξικότητα βαθμού 2 εκδηλώθηκαν με ισχαιμικές αλλαγές ΗΚΓ και αξιολογήθηκαν ως οριακά δοσοεξαρτώμενα.

Σε μια περαιτέρω μελέτη με 30λεπτη έγχυση Ribomustine τις ημέρες 1 και 2 του μαθήματος κάθε τρεις εβδομάδες, η μέγιστη ανεκτή δόση ήταν 180 mg/m 2. Η περιοριστική ως προς τη δόση τοξικότητα ήταν θρομβοπενία βαθμού 4. Η καρδιακή τοξικότητα δεν ήταν περιοριστική ως προς τη δόση τοξικότητα σε αυτό το θεραπευτικό σχήμα.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας είναι δυνατό να αυξηθούν οι εκδηλώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών.

Θεραπευτικά μέτρα

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Για τη διόρθωση αιματολογικών παρενεργειών, μπορεί να είναι απαραίτητη η μεταμόσχευση μυελού των οστών και η θεραπεία μετάγγισης (αιμοπετάλια, μάζα ερυθρών αιμοσφαιρίων) ή η χρήση αιματολογικών αυξητικών παραγόντων. Η υδροχλωρική βενταμουστίνη ή οι μεταβολίτες της απομακρύνονται ασήμαντα κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί in vivo μελέτες.

Σε ταυτόχρονη χρήση της Ribomustine με μυελοκατασταλτικούς παράγοντες, η επίδραση της Ribomustine και/ή των φαρμάκων που επηρεάζουν τον μυελό των οστών μπορεί να ενισχυθεί. Η χορήγηση οποιασδήποτε θεραπείας που αποδυναμώνει τη γενική κατάσταση του ασθενούς ή καταστέλλει τη λειτουργία του μυελού των οστών μπορεί να αυξήσει τις τοξικές επιδράσεις της Ribomustine.

Η ταυτόχρονη χρήση ριβομουστίνης με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοπολλαπλασιασμού.

Τα κυτταροστατικά μπορεί να μειώσουν την παραγωγή αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό με ζωντανά εμβόλια και να αυξήσουν τον κίνδυνο μόλυνσης, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε ασθενείς με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα ως αποτέλεσμα υποκείμενης νόσου.

Η bendamustine μεταβολίζεται από το ισοένζυμο CYP 1A2 του κυτοχρώματος P450 (βλ. ενότητα Φαρμακοκινητική). Έτσι, υπάρχει πιθανή αλληλεπίδραση με αναστολείς του CYP 1A2 όπως η φλουβοξαμίνη, η σιπροφλοξασίνη, η ακυκλοβίρη και η σιμετιδίνη.

Συνθήκες αποθήκευσης

Φυλάσσεται σε μέρος προστατευμένο από το φως σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 °C. Να φυλάσσεται μακριά από παιδιά.

Ειδικές Οδηγίες

Μυελοκαταστολή

Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν βενδαμουστίνη μπορεί να αναπτύξουν μυελοκαταστολή, επομένως είναι απαραίτητο να παρακολουθείται το επίπεδο των λευκοκυττάρων, των αιμοπεταλίων, της αιμοσφαιρίνης και των ουδετερόφιλων τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα. Η πορεία της θεραπείας με Ribomustin μπορεί να συνεχιστεί εάν υπάρχουν οι ακόλουθοι δείκτες: λευκοκύτταρα >4×109 / L και αιμοπετάλια >100× 109 / L.

Λοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις με σοβαρές ή θανατηφόρες εκβάσεις με τη βενδαμουστίνη, συμπεριλαμβανομένων βακτηριακών λοιμώξεων (πνευμονία και σήψη) και λοιμώξεων που προκαλούνται από ευκαιριακούς μικροοργανισμούς (ευκαιριακές λοιμώξεις), όπως πνευμονία από πνευμονοκύστη, ανεμευλογιά ζωστήρα και κυτταρομεγαλοϊό. Μετά τη χρήση σε συνδυασμό, κυρίως με rituximab ή obinutuzumab, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων.

Η θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη μπορεί να οδηγήσει σε παρατεταμένη λεμφοκυτταροπενία (< 600/μL) και μειωμένα CD4-θετικά Τ κύτταρα (Τ-βοηθητικά κύτταρα) (< 200/μL) για τουλάχιστον 7-9 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Λεμφοκυτταροπενία και μείωση στον αριθμό των CD4-θετικών Τ-λεμφοκυττάρων φαίνεται να είναι πιο έντονο όταν η βενδαμουστίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με rituximab. Ασθενείς με λευκοπενία και χαμηλό αριθμό CD4-θετικών Τ-κυττάρων που προκαλούνται από τη χρήση της βενδαμουστίνης είναι πιο ευαίσθητοι στην ανάπτυξη (ευκαιριακών) λοιμώξεων. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα αναπνευστικής δυσχέρειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν αμέσως τυχόν νέα σημεία λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένου του πυρετού ή των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Εάν υπάρχουν σημεία (ευκαιριακών) λοιμώξεων, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με υδροχλωρική βενδαμουστίνη.

Όταν γίνεται διαφορική διάγνωση σε ασθενείς με νέα ή επιδεινούμενα νευρολογικά, γνωστικά ή συμπεριφορικά σημεία ή συμπτώματα, θα πρέπει να αξιολογείται η παρουσία προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας. Εάν υπάρχει υποψία PML, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν κατάλληλες διαγνωστικές εξετάσεις και η βενδαμουστίνη θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι να αποκλειστεί η παρουσία PML.

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς με χρόνια πορεία της νόσου συμβαίνει μετά από θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει παρατηρηθεί οξεία ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για λοίμωξη από HBV. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, ασθενείς με θετικά αποτελέσματα δοκιμών για ηπατίτιδα Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και ασθενείς με θετικά αποτελέσματα για λοίμωξη από HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να συμβουλευτούν έναν γιατρό (ηπατολόγο ). Οι φορείς HBV που απαιτούν θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα ενεργών εκδηλώσεων λοίμωξης από HBV καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας και αρκετούς μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Δερματικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί δερματικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος, των τοξικών δερματικών αντιδράσεων και του φυσαλιδώδους εξανθήματος. Σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση και συστηματικά συμπτώματα (σύνδρομο DRESS) έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης, μερικές φορές με θανατηφόρο έκβαση.

Έχουν εμφανιστεί ορισμένες αντιδράσεις όταν η υδροχλωρική βενδαμουστίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες, επομένως η αιτιολογική σχέση δεν μπορεί να τεκμηριωθεί με σαφήνεια. Οι δερματικές αντιδράσεις που έχουν εμφανιστεί μπορεί να εξελιχθούν με τη συνέχιση της θεραπείας και οι εκδηλώσεις τους μπορεί να επιδεινωθούν. Εάν οι δερματικές αντιδράσεις προχωρήσουν, η ριβομοστίνη θα πρέπει να διακοπεί. Σε περίπτωση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, όταν υπάρχει υποψία αιτιολογικής σχέσης με τη βενδαμουστίνη, η χρήση του φαρμάκου θα πρέπει να διακόπτεται.

Καρδιακές διαταραχές

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, οι ασθενείς με καρδιακή νόσο θα πρέπει να παρακολουθούν τα επίπεδα καλίου στο αίμα τους και να χρησιμοποιούν σκευάσματα καλίου εάν τα επίπεδα καλίου < 3,5 mmol/L και θα πρέπει να γίνεται ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση.

Θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακή ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βενδαμουστίνη. Ασθενείς με καρδιακή νόσο ή ιστορικό καρδιακής νόσου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Ναυτία, έμετος

Τα αντιεμετικά φάρμακα πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη συμπτωματική θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Το σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές. Εμφανίζεται συνήθως εντός 48 ωρών μετά την πρώτη δόση του φαρμάκου και, χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε OPN και θάνατο. Πριν από τη θεραπεία χρησιμοποιούνται προφυλακτικά μέτρα όπως επαρκής ενυδάτωση, προσεκτική παρακολούθηση της χημείας του αίματος (ιδιαίτερα των επιπέδων καλίου και ουρικού οξέος) και η χρήση υποουριχαιμικών παραγόντων (αλλοπουρινόλη και ραζμπουρικάση).

Έχουν αναφερθεί αρκετές περιπτώσεις συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης με ταυτόχρονη χρήση βενδαμουστίνης και αλλοπουρινόλης.

Αναφυλαξία

Αντιδράσεις στην έγχυση στη βενδαμουστίνη έχουν εμφανιστεί συχνά σε κλινικές δοκιμές. Τα συμπτώματα ήταν συνήθως ήπια και περιλάμβαναν πυρετό, ρίγη, κνησμό και εξάνθημα. Σπάνια, έχουν εμφανιστεί σοβαρές αναφυλακτικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να ερωτηθούν σχετικά με το ιστορικό συμπτωμάτων που χαρακτηρίζουν τις αντιδράσεις έγχυσης. Για ασθενείς με ιστορικό αντιδράσεων στην έγχυση, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μέτρα για την πρόληψη τέτοιων αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης αντιισταμινικών, αντιπυρετικών και κορτικοστεροειδών.

Σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει αλλεργικές αντιδράσεις βαθμού III ή υψηλότερου δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται ξανά το φάρμακο.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος

Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (βασαλώματος και ακανθοκυτταρικός καρκίνος) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία που περιείχε βενδαμουστίνη. Συνιστώνται περιοδικές δερματικές εξετάσεις για όλους τους ασθενείς, ιδιαίτερα αυτούς με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματος.

Αντισύλληψη

Η υδροχλωρική βενταμουστίνη έχει τερατογόνο και μεταλλαξιογόνο δράση. Οι γυναίκες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης για την πρόληψη της εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Συνιστάται στους άνδρες ασθενείς να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά τη χρήση του φαρμάκου. Πριν από τη θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, συνιστάται να εξετάζεται το ενδεχόμενο διατήρησης του σπέρματος λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας.

Εξαγγείωση

Εάν συμβεί εξαγγείωση, η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Μετά από σύντομη αναρρόφηση, η βελόνα πρέπει να αφαιρεθεί. Η περιοχή εξαγγείωσης πρέπει να ψύχεται. σηκώστε το χέρι εκεί όπου έχει συμβεί εξαγγείωση. Η χρήση κορτικοστεροειδών, καθώς και η επικουρική θεραπεία, δεν επιφέρει σημαντική βελτίωση.

Χρήση κατά την εγκυμοσύνη ή τη γαλουχία.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση της Ribomustine κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε προκλινικές μελέτες, η βενδαμουστίνη έχει εμβρυοτοξικές, τερατογόνες και γονιδιοτοξικές επιδράσεις. Δεν πρέπει να συνταγογραφείται το φάρμακο στις έγκυες γυναίκες εκτός από τη χρήση για ζωτικές ενδείξεις. Η γυναίκα πρέπει να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο για το αγέννητο παιδί. Απαιτείται γενετική συμβουλευτική εάν συμβεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αντισύλληψη

Συνιστάται η χρήση αποτελεσματικών μεθόδων αντισύλληψης πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Συνιστάται στους άνδρες ασθενείς να αποφεύγουν την πατρότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά τη χρήση του φαρμάκου. Λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας, συνιστάται η διατήρηση του σπέρματος πριν από τη θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η βενδαμουστίνη περνά στο μητρικό γάλα, επομένως η χορήγηση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης κατά τη διάρκεια της γαλουχίας αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο «Αντενδείξεις»). Εάν καταστεί απαραίτητη η χρήση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται.

Ικανότητα επηρεασμού της ταχύτητας αντίδρασης κατά την οδήγηση μηχανοκίνητης μεταφοράς ή άλλων μηχανισμών

Η ριβομουστίνη έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης αυτοκινήτου και σε άλλους μηχανισμούς.

Αταξία, περιφερική νευροπάθεια και υπνηλία έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rybomustine (βλ. παράγραφο «Ανεπιθύμητες ενέργειες»). Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι εάν εμφανιστούν τέτοιες αντιδράσεις, θα πρέπει να αποφεύγεται η οδήγηση μεταφοράς με κινητήρα και η εργασία με άλλους μηχανισμούς.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.