Πώς θεραπεύεται η οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία;

Γενική στρατηγική αντιμετώπισης οξείας μυελογενούς λευχαιμίας

Στη σύγχρονη θεραπεία αιματολογικών της λευχαιμίας, συμπεριλαμβανομένης της οξείας μυελογενούς, θα πρέπει να πραγματοποιείται σε εξειδικευμένες κλινικές υπό αυστηρό πρόγραμμα. Το πρόγραμμα (πρωτόκολλο) περιλαμβάνει έναν κατάλογο με τις απαραίτητες για διαγνωστικές μελέτες και ένα άκαμπτο χρονοδιάγραμμα για τη συμπεριφορά τους. Μετά την ολοκλήρωση της διαγνωστικής φάσης της θεραπείας που λαμβάνει ασθενή που παρέχονται από το πρωτόκολλο αυτό, με ένα άκαμπτο τήρηση των όρων και η διαδικασία των στοιχείων θεραπείας. Αυτή τη στιγμή στον κόσμο υπάρχουν πολλές κορυφαίες ερευνητικές ομάδες αναλύοντας τη διάγνωση και τη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας σε παιδιά σε πολυκεντρικές μελέτες. Αυτή ΗΠΑ ερευνητικές ομάδες CCG (Παιδική Ομάδα Καρκίνου) και POG (Παιδιατρική Ογκολογία Group), μια αγγλική μπάντα MRC (Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας), η γερμανική ομάδα BFM (Βερολίνο-Φρανκφούρτη-Miinster), Ιαπωνικά CCLG (Παιδική καρκίνο και λευχαιμία Ομάδα Μελέτης), Γαλλικά LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), Ιταλικά AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Παιδιατρική), κλπ τα αποτελέσματα της έρευνάς τους -. οι κύριες πηγές των σημερινών γνώσεων σχετικά με τη διάγνωση, την πρόγνωση και τη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας σε παιδιά.

Ο κύριος στόχος της θεραπείας είναι η εξάλειψη του λευχαιμικού κλώνου με την επακόλουθη αποκατάσταση της φυσιολογικής αιματοποίησης.

Το πρώτο στάδιο είναι η πρόκληση ύφεσης. Για την πρόβλεψη, είναι σημαντική η εκτίμηση της ευαισθησίας στη θεραπεία μετά από επαγωγική πορεία. Η τελική αξιολόγηση, σύμφωνα με τα περισσότερα πρωτόκολλα, πραγματοποιείται μετά από δύο κύκλους θεραπείας.

Η θεραπεία μετά την αγωγή πρέπει να αποτελείται από τουλάχιστον τρία τετράγωνα. Μπορεί να είναι μόνο χημειοθεραπεία ή χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από αυτόλογη ή αλλογενή μεταμόσχευση αιματοποιητικών βλαστοκυττάρων. Ορισμένα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν τη θεραπεία συντήρησης. Ένα σημαντικό στοιχείο είναι η πρόληψη και η θεραπεία των βλαβών του ΚΝΣ με ενδορραχιαία χορήγηση κυτταροτοξικών φαρμάκων, συστηματική θεραπεία υψηλής δόσης και μερικές φορές κρανιακή ακτινοβολία. Το βασικό σκεύασμα για ενδορραχιαία θεραπεία για την οξεία μυελοειδή λευχαιμία - κυτοσίνη αραβινοσίδη, σε ορισμένα πρωτόκολλα, η οποία περιλαμβάνει περαιτέρω τη χρήση πρεδνιζολόνη και μεθοτρεξάτη.

Η σύγχρονη θεραπεία με οξεία μυελογενή λευχαιμία θα πρέπει να διαφοροποιείται, δηλ. διαφορετική ένταση (και συνεπώς και στην τοξικότητα), ανάλογα με την ομάδα κινδύνου. Επιπλέον, η θεραπεία πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο συγκεκριμένη.

Επαγωγική Θεραπεία

Η κυτταροτοξική θεραπεία της οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας προκαλεί παροδική αλλά σοβαρή μυελοκαταστολή με υψηλό κίνδυνο μολύνσεων και αιμορραγικών επιπλοκών. Το φάσμα των κυτταροτοξικών φαρμάκων που είναι αποτελεσματικά έναντι της οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας είναι μάλλον μικρό. Βασικές παρασκευάσματα - κυτοσίνη αραβινοσίδη, ανθρακυκλίνες (δαουνορουβικίνη, μιτοξαντρόνη, ιδαρουβικίνη), ετοποσίδη, θειογουανίνη.

Κλασικά, η επαγωγή της ύφεσης της οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας χορηγείται με μια επταήμερη πορεία. Κατά τη διάρκεια όλων 7 ημέρες, ο ασθενής λαμβάνει αραβινοσίδη κυτοσίνης στη δόση των 100-200 mg / (m ² hsut), το οποίο για τρεις ημέρες σε συνδυασμό με δαουνορουβικίνη σε δόση 45-60 mg / (m ² hsut). Τα περισσότερα πρωτόκολλα βασίζονται σε αυτό το κλασικό σχήμα "7 + 3", στο οποίο μπορεί να προστεθεί θειογουανίνη, ετοποσίδη ή άλλα φάρμακα. Κατά την εφαρμογή τέτοιων θεραπευτικών αγωγών, η ύφεση επιτυγχάνεται στο 90% των ασθενών.

Το 1989-1993, η ομάδα του CCG διεξήγαγε μελέτη 589 παιδιών με οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία. Η μελέτη έδειξε το πλεονέκτημα της επαγωγής με τον εντατικό τρόπο χρονισμού. Η ουσία αυτού του καθεστώτος είναι ότι οι ασθενείς λαμβάνουν επαγωγική θεραπεία που αποτελείται από δύο ταυτόσημα μαθήματα διάρκειας 4 ημερών με διάστημα 6 ημερών. Κάθε πορεία θεραπείας περιλαμβάνει cytosine-arabinoside, daunorubicin, etoposide και thioguanine. Η ανάγκη για αυστηρή επανάληψη της θεραπείας σε σταθερά χρονικά, ανεξάρτητα από τις παραμέτρους αιμοποίησης, οφείλεται στο γεγονός ότι τα κύτταρα leikemicheskie που ήταν στην πρώτη πορεία είναι η μιτωτική φάση, θα τεθεί σε αυτό εγκαίρως για τη δεύτερη πορεία και υποβάλλονται σε κυτταροτοξικές επιδράσεις χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Το πλεονέκτημα του εντατικού χρονισμού σε μια σημαντική αύξηση στο EFSc ήταν 27% στους ασθενείς που έλαβαν την ίδια θεραπεία στο βασικό σχήμα, έως και 42%. Επί του παρόντος, η ομάδα CCG δημοσίευσε στοιχεία σχετικά με την πιλοτική μελέτη εντατικής επαγωγής χρονισμού με τη χρήση της ουσίας idarubicin, δείχνοντας τα οφέλη αυτού του φαρμάκου στην επαγωγή στα παιδιά.

Ομάδα MRC AML-9 μελέτης (1986) έδειξαν τα οφέλη της παρατεταμένης θεραπείας επαγωγής (επαγωγή 5-ημερών με δαουνορουβικίνη και κυτοσίνη αραβινοσίδη θειογουανίνη σε σύγκριση με 10-ημερών). Παρά το υψηλότερο επίπεδο θνησιμότητας τοξικότητας (21 έναντι 16%), το επίπεδο της διαγραφής ήταν υψηλότερη στην παρατεταμένη θεραπεία. Η επόμενη μελέτη αυτής της ομάδας - AML-10 - περιελάμβανε 341 παιδιά. θεραπεία επαγωγής σε AML-10 βασίστηκε σε ένα πρότυπο σκεύασμα κυτοσίνης δόση αραβινοσίδη και η δαουνορουβικίνη με την προσθήκη Treg - ετοποσίδη ή θειογουανίνη, ανάλογα με την ομάδα τυχαιοποίηση. Επαγωγή σε AML-12 (στη μελέτη περιλαμβάνονται 529 παιδιά) αποτελείτο από κυκλώματος ADE (κυτοσίνη αραβινοσίδη, δαουνορουβικίνη + + ετοποσίδη) σε άλλο τυχαιοποίηση ομάδα - καθεστώς της AME (+ κυτοσίνη αραβινοσίδη, μιτοξαντρόνη, ετοποσίδη +). Διαγραφή και στις δύο δοκιμές ήταν 92%, και επαγωγή του θανάτου σε ανθεκτικούς οξεία μυελογενή λευχαιμία - 4%. ποσοστό άφεση σε αμφότερους τους κλάδους AML-12 πρωτόκολλο (ADE και ΑΜΕ) ήταν σχεδόν ταυτόσημη - 90 και 92%. Στις αρχές της δεκαετίας του 1990, όταν DFS οξεία μυελογενή λευχαιμία αυξήθηκε από 30 έως 50%? Από το 1995 (πρωτόκολλο AML-12) η τιμή αυτού του δείκτη είναι 66%.

ομάδα μελέτης πρωτόκολλο Επαγωγή αποτελείται από LAME προτύπου αραβινοσίδη κυτοσίνης δόσης και μιτοξαντρόνη (συνολική δόση 60 mg / m ² ), ύφεση επιτεύχθηκε σε 90% των ασθενών.

Στη Ρωσία, τα πιο γνωστά πρωτόκολλα είναι ο όμιλος BFM. Μέχρι το 1993, η επαγωγική θεραπεία συνίστατο στην πορεία ADE (κυτοσίνη-αραβινοσίδη + δαουνορουβικίνη + ετοποσίδη). Σύμφωνα με το πρωτόκολλο AML-BFM-93 (Μελέτη 471 περιλαμβάνει το παιδί), θεραπεία επαγωγής σε μια ομάδα έχει την ίδια τυχαιοποίηση - ADE, σε μια άλλη ομάδα - αποτελούμενη από κυτοσίνη αραβινοσίδη, ιδαρουβικίνη και ετοποσίδη. Ο ρυθμός επίτευξης της ύφεσης μεταξύ όλων των ασθενών ήταν 82,2%. Έχει αποδειχθεί ότι η χορήγηση ιδαρουβικίνη αύξησε σημαντικά την μείωση των βλαστών από τους ασθενείς με την 15η ημέρα από την έναρξη της θεραπείας επαγωγής, αλλά δεν επηρέασε την συχνότητα της διαγραφής dosgizheniya και την DFS, η οποία σε αυτές τις ομάδες ήταν παρόμοια.

Θεραπεία μετά την επαγωγή

Τα περισσότερα πρωτόκολλα στην ποιότητα της θεραπείας μετά τη θεραπεία περιλαμβάνουν δύο ή περισσότερες σειρές κυτταροστατικών. Τυπικά, τουλάχιστον μία προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση υψηλές δόσεις αραβινοσίδιο κυτοσίνης (1-3 g / m ² σε μία χορήγηση). Επιπρόσθετα φάρμακα είναι η ετοποσίδη και / ή οι ανθρακυκλίνες (idarubicin ή mitoxantrone).

Τα πιο επιτυχημένα πρωτόκολλα είναι τρία μπλοκ χημειοθεραπείας μετά την αποδέσμευση, μερικά εκ των οποίων εκτελούνται σε εντατικό χρονισμό και / ή με τη χρήση υψηλών δόσεων κυτοσίνης-αραβινοσίδης.

Αιματοποιητική μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων

Η σύγχρονη θεραπεία για την οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία προβλέπει τη μεταμόσχευση αιματοποιητικών βλαστοκυττάρων (TSCC) για ορισμένες κατηγορίες ασθενών. Υπάρχουν δύο θεμελιωδώς διαφορετικοί τύποι μεταμόσχευσης - αλλογενής και αυτόλογη.

Η αλλογενή μεταμόσχευση αιματοποιητικών βλαστικών κυττάρων είναι μια αποτελεσματική αλλά πολύ τοξική μέθοδος αντιλευχαιμικής θεραπείας. Antileikemichesky επίδραση των αλλο-conditioning TTSK παρέχεται με αφαιρετική χημειοθεραπεία και ανοσολογική επίδραση των «μοσχεύματος-έναντι-λευχαιμίας» - η άλλη πλευρά του συνδρόμου «μοσχεύματος έναντι ξενιστή ασθένειας». Από το 1990 σημειώθηκε βελτίωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας σε παιδιά δεδομένη η τυπική επαγωγή της ύφεσης, που βασίζονται στη χρήση της κυτοσίνης αραβινοσίδης και ανθρακυκλίνες, και παγίωση της θεραπείας, υπό την παρουσία ενός σχετικού HLA-ταυτόσημη δότη αλλογενούς HSCT. Αλλογενής μεταμόσχευση αιματοποιητικών βλαστικών κυττάρων - η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την πρόληψη της υποτροπής, αλλά σε πρώτη ύφεση οξεία μυελοειδή λευχαιμία, αυτό εμφανίζεται μόνο σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο.

Σε σύγκριση με τα αλλογενή, ο ρόλος της αυτόλογης μεταμόσχευσης στην πρόληψη της υποτροπής δεν είναι τόσο προφανής.

Θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας

Επιλογή M, σύμφωνα με το EAB - ένας ειδικός τύπος οξείας μυελογενούς λευχαιμίας. Είναι καταχωρημένο σε όλες τις περιοχές του κόσμου, αλλά σε κάποιες από αυτές κυριαρχεί σημαντικά. Ανάμεσα σε όλες τις περιπτώσεις της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη για οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία λογαριασμούς για το 10-15%, ενώ στην Κίνα - περίπου το ένα τρίτο, και μεταξύ των Latino πληθυσμού - έως και 46%. Η κύρια παθογένεση σύνδεσμο και διαγνωστικές χαρακτηριστικό της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας - μετατόπιση t (15? 17) (q22? Ql2) για να σχηματίσει ένα χιμαιρικό γονίδιο ΡΜΙ-ΚΑΚΑ. Η κλινική εικόνα οδηγεί θρομβοπάθεια (εξίσου πιθανή και υπερινωδόλυσης ICE), η οποία μπορεί να επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, δημιουργώντας ένα υψηλό επίπεδο θνησιμότητας από το σύνδρομο αιμορραγικό κατά την έναρξη της θεραπείας (20%). Ανεπιθύμητες προγνωστικοί παράγοντες σε σχέση - ένα αρχικό λευκοκυττάρωση (λευκοκυττάρων μετράνε μεγαλύτερη από 10x10 ⁹ / L) και η έκφραση CD56 επί των λευχαιμικών προμυελοκύτταρα.

Τα τελευταία 20 χρόνια, η πρόγνωση για ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία έχει αλλάξει από "θανατηφόρο με μεγάλη πιθανότητα" σε "ανάκαμψη με υψηλή πιθανότητα". Η μεγαλύτερη συμβολή στις αλλαγές αυτές έγινε με την εισαγωγή στη θεραπεία του all-trans ρετινοϊκού οξέος (ATRA). ATRA - παθογνωμονικό ουσίας διαφοροποίησης που αναστέλλει τη μεταγραφή του PML-RARA, διαδρομή τερματιστή leikemogeneza και την έναρξη της ωρίμανσης ανώμαλη προμυελοκύτταρα να κοκκιοκύτταρα in vivo και in vitro. Η χρήση επαγωγής ATRA επιτρέπει την επίτευξη ύφεσης σε 80-90% των ασθενών με de novo οξεία οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. ATRA εξαλείφει τα συμπτώματα και τις αιτίες της διαταραχής της πήξης απλασία της αιμοποίησης, η οποία μειώνει την πιθανότητα αιμορραγίας και σήψης στην πρώιμη περίοδο της θεραπείας. Η τυπική δόση του ATRA είναι 45 mg / (m ² xut). Αναφέρεται η πιθανότητα μείωσης της δόσης του φαρμάκου χωρίς αλλαγή της αποτελεσματικότητας.

Για τους περισσότερους ασθενείς να επιτευχθεί ύφεση, αρκεί η χρήση του ATRA ως μονοθεραπεία, αλλά χωρίς πρόσθετη θεραπεία, η ασθένεια σχεδόν πάντα εμφανίζεται κατά το πρώτο εξάμηνο του έτους. Η καλύτερη στρατηγική είναι να συνδυάσετε το ATRA με την επαγωγική χημειοθεραπεία. Έχει αποδειχθεί ότι η επαγωγή της χρησιμοποιώντας όλα-trans ρετινοϊκού οξέος σε συνδυασμό με ανθρακυκλίνες αρκετά μαθήματα με βάση την εδραίωση μίας ανθρακυκλίνης και ενός θεραπεία συντήρησης χαμηλής δόσης με ή χωρίς ATRA παρέχει 75-85% EFS σε 5 έτη στους ενήλικες. Η χρήση της επαγωγής ATRA μαζί με τη χημειοθεραπεία δίνει ένα υψηλότερο ποσοστό επιβίωσης χωρίς ασθένεια από ότι η συνεπής χρήση φαρμάκων. Η χρήση της θεραπείας συντήρησης μειώνει επίσης την πιθανότητα υποτροπής και να αυξήσει την θεραπεία ανθρακυκλίνης δόση σε επαγωγή και τη σταθεροποίηση σε ATRA μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο.

Τα αποτελέσματα μελετών σχετικά με την αποτελεσματικότητα της θεραπείας της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας σε παιδιά δεν έχουν δημοσιευθεί μέχρι σήμερα, αλλά η φύση της νόσου και οι αρχές της θεραπείας είναι οι ίδιες σε όλες τις ηλικιακές ομάδες.

Ποια πρόγνωση έχει η οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία;

Σύγχρονες απόψεις σχετικά με την πρόγνωση της οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας έχουν ως εξής: σε μια ομάδα «καλή πρόγνωση» πιθανότητα ρυθμός επιβίωσης 5-ετών είναι 70% ή περισσότερο, η πιθανότητα υποτροπής είναι μικρότερη από 25%? στην ομάδα της "ενδιάμεσης πρόγνωσης", ο ρυθμός επιβίωσης είναι 40-50%, η υποτροπή εμφανίζεται στο 50% των ασθενών. η κατηγορία "κακή πρόγνωση" χαρακτηρίζεται από υψηλή πιθανότητα υποτροπής (πάνω από 70%) και χαμηλή πιθανότητα ποσοστού επιβίωσης 5 ετών - λιγότερο από 25%.