Πώς αντιμετωπίζεται η οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία;

Γενική στρατηγική για τη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας

Στη σύγχρονη αιματολογία, η θεραπεία της λευχαιμίας, συμπεριλαμβανομένης της οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας, πρέπει να πραγματοποιείται σε εξειδικευμένα νοσοκομεία σύμφωνα με αυστηρά προγράμματα. Το πρόγραμμα (πρωτόκολλο) περιλαμβάνει μια λίστα μελετών που απαιτούνται για τη διάγνωση και ένα αυστηρό χρονοδιάγραμμα για την εφαρμογή τους. Μετά την ολοκλήρωση του διαγνωστικού σταδίου, ο ασθενής λαμβάνει τη θεραπεία που προβλέπεται από αυτό το πρωτόκολλο, με αυστηρή τήρηση του χρονοδιαγράμματος και της σειράς των στοιχείων θεραπείας. Επί του παρόντος, υπάρχουν αρκετές κορυφαίες ερευνητικές ομάδες στον κόσμο που αναλύουν τη διάγνωση και τη θεραπεία της οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας σε παιδιά σε πολυκεντρικές μελέτες. Αυτές είναι οι αμερικανικές ερευνητικές ομάδες CCG (Children's Cancer Group) και POG (Pediatric Oncology Group), η αγγλική ομάδα MRC (Medical Research Council), η γερμανική ομάδα BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), η ιαπωνική CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), η γαλλική LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), η ιταλική AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) και άλλες. Τα αποτελέσματα της έρευνάς τους αποτελούν τις κύριες πηγές σύγχρονης γνώσης σχετικά με τη διάγνωση, την πρόγνωση και τη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά.

Ο κύριος στόχος της θεραπείας είναι η εξάλειψη του λευχαιμικού κλώνου με επακόλουθη αποκατάσταση της φυσιολογικής αιμοποίησης.

Το πρώτο στάδιο είναι η επαγωγή της ύφεσης. Για την πρόγνωση, είναι σημαντικό να αξιολογηθεί η ευαισθησία στη θεραπεία μετά την επαγωγή. Η τελική αξιολόγηση, σύμφωνα με τα περισσότερα πρωτόκολλα, πραγματοποιείται μετά από δύο κύκλους θεραπείας.

Η θεραπεία μετά την ύφεση θα πρέπει να αποτελείται από τουλάχιστον τρία τμήματα. Αυτή μπορεί να είναι μόνο χημειοθεραπεία ή χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από αυτόλογη ή αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. Ορισμένα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν θεραπεία συντήρησης. Ένα σημαντικό στοιχείο είναι η πρόληψη και η θεραπεία βλαβών του ΚΝΣ με ενδορραχιαία χορήγηση κυτταροστατικών φαρμάκων, συστηματική θεραπεία υψηλής δόσης και μερικές φορές κρανιακή ακτινοβολία. Το κύριο φάρμακο για ενδορραχιαία θεραπεία στην οξεία μυελογενή λευχαιμία είναι η κυτοσίνη αραβινοσίδη. ορισμένα πρωτόκολλα χρησιμοποιούν επιπλέον πρεδνιζολόνη και μεθοτρεξάτη.

Η σύγχρονη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας θα πρέπει να διαφοροποιείται, δηλαδή να διαφέρει σε ένταση (και επομένως σε τοξικότητα) ανάλογα με την ομάδα κινδύνου. Επιπλέον, η θεραπεία θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο συγκεκριμένη.

Επαγωγική θεραπεία

Η κυτταροτοξική θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας προκαλεί παροδική αλλά σοβαρή μυελοκαταστολή με υψηλό κίνδυνο λοιμώξεων και αιμορραγικών επιπλοκών. Το φάσμα των κυτταροστατικών φαρμάκων που είναι αποτελεσματικά κατά της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας είναι αρκετά μικρό. Βασικά φάρμακα είναι η κυτοσίνη αραβινοσίδη, οι ανθρακυκλίνες (δαουνορουβικίνη, μιτοξαντρόνη, ιδαρουβικίνη), η ετοποσίδη, η θειογουανίνη.

Κλασικά, η επαγωγή ύφεσης της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας πραγματοποιείται με επταήμερη αγωγή. Κατά τη διάρκεια και των 7 ημερών, ο ασθενής λαμβάνει κυτοσίνη-αραβινοσίδη σε δόση 100-200 mg/(m2 ^x ημέρα), η οποία συνδυάζεται με δαουνορουβικίνη σε δόση 45-60 mg/(m2 ^x ημέρα) για τρεις ημέρες. Τα περισσότερα πρωτόκολλα βασίζονται σε αυτό το κλασικό σχήμα "7 + 3", στο οποίο μπορούν να προστεθούν θειογουανίνη, ετοποσίδη ή άλλα φάρμακα. Με τη χρήση τέτοιων θεραπευτικών σχημάτων, η ύφεση επιτυγχάνεται στο 90% των ασθενών.

Το 1989-1993, η CCG διεξήγαγε μια μελέτη σε 589 παιδιά με οξεία μυελογενή λευχαιμία. Η μελέτη έδειξε το πλεονέκτημα της επαγωγής στο εντατικό χρονοδιάγραμμα. Η ουσία αυτού του σχήματος είναι ότι οι ασθενείς λαμβάνουν επαγωγική θεραπεία που αποτελείται από δύο πανομοιότυπα 4ήμερα σχήματα με διάστημα 6 ημερών. Κάθε σχήμα θεραπείας περιλαμβάνει κυτοσίνη αραβινοσίδη, δαουνορουβικίνη, ετοποσίδη και θειογουανίνη. Η ανάγκη επανάληψης της αγωγής αυστηρά σε σταθερό διάστημα, ανεξάρτητα από τους δείκτες αιματοποίησης, οφείλεται στο γεγονός ότι τα λευχαιμικά κύτταρα που βρίσκονταν εκτός της μιτωτικής φάσης κατά τη διάρκεια του πρώτου σχήματος θα εισέλθουν σε αυτήν μέχρι την έναρξη του δεύτερου σχήματος και θα εκτεθούν στην κυτταροτοξική δράση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Το πλεονέκτημα του εντατικού χρονισμού είναι η αξιόπιστη αύξηση της EFSc κατά 27% σε ασθενείς που έλαβαν την ίδια θεραπεία στο τυπικό σχήμα, σε 42%. Η CCG έχει πλέον δημοσιεύσει δεδομένα από μια πιλοτική μελέτη εντατικής χρονικά επαγωγής με χρήση ιδαρουβικίνης, που δείχνουν τα οφέλη αυτού του φαρμάκου στην επαγωγική θεραπεία σε παιδιά.

Η ομάδα MRC στη μελέτη AML-9 (1986) έδειξε τα πλεονεκτήματα της παρατεταμένης επαγωγικής θεραπείας (η 5ήμερη επαγωγική θεραπεία με δαουνορουβικίνη, κυτοσίνη αραβινοσίδη και θειογουανίνη συγκρίθηκε με την 10ήμερη επαγωγική θεραπεία). Παρά το υψηλότερο ποσοστό θανάτου από τοξικότητα (21 έναντι 16%), το ποσοστό επίτευξης ύφεσης ήταν υψηλότερο στην ομάδα παρατεταμένης θεραπείας. Η επόμενη μελέτη αυτής της ομάδας - AML-10 - περιελάμβανε 341 παιδιά. Η επαγωγική θεραπεία στην AML-10 βασίστηκε σε τυπικές δόσεις κυτοσίνης αραβινοσίδης και δαουνορουβικίνης με την προσθήκη ενός Τ-φαρμάκου - ετοποσίδης ή θειογουανίνης, ανάλογα με την ομάδα τυχαιοποίησης. Η επαγωγική θεραπεία στην AML-12 (529 παιδιά συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη) αποτελούνταν από το σχήμα ADE (κυτοσίνη αραβινοσίδη + δαουνορουβικίνη + ετοποσίδη), και στην άλλη ομάδα τυχαιοποίησης, το σχήμα AME (κυτοσίνη αραβινοσίδη + μιτοξαντρόνη + ετοποσίδη). Η ύφεση και στις δύο μελέτες ήταν 92%, ο θάνατος στην επαγωγική και ανθεκτική οξεία μυελογενή λευχαιμία ήταν 4% η καθεμία. Το ποσοστό ύφεσης και στα δύο σκέλη του πρωτοκόλλου AML-12 (ADE και AME) ήταν ουσιαστικά πανομοιότυπο - 90 και 92%. Στις αρχές της δεκαετίας του 1990, η DFS στην οξεία μυελογενή λευχαιμία αυξήθηκε από 30 σε 50%· από το 1995 (πρωτόκολλο AML-12), το ποσοστό αυτό έχει φτάσει το 66%.

Η επαγωγή σύμφωνα με το πρωτόκολλο της ομάδας μελέτης LAME αποτελείται από τυπικές δόσεις κυτοσίνης αραβινοσίδης και μιτοξαντρόνης (συνολική δόση 60 mg/m2 ⁾, και η ύφεση επιτεύχθηκε στο 90% των ασθενών.

Στη Ρωσία, τα πρωτόκολλα ομάδων BFM είναι τα πιο γνωστά. Μέχρι το 1993, η επαγωγική θεραπεία αποτελούνταν από μια αγωγή ADE (κυτοσίνη αραβινοσίδη + δαουνορουβικίνη + ετοποσίδη). Σύμφωνα με το πρωτόκολλο AML-BFM-93 (η μελέτη περιλαμβάνει 471 παιδιά), η επαγωγική θεραπεία σε μία ομάδα τυχαιοποίησης ήταν η ίδια - ADE, ενώ στην άλλη ομάδα αποτελούνταν από κυτοσίνη αραβινοσίδη, ετοποσίδη και ιδαρουβικίνη. Το επίπεδο επίτευξης ύφεσης μεταξύ όλων των ασθενών ήταν 82,2%. Αποδείχθηκε ότι η εισαγωγή ιδαρουβικίνης αύξησε σημαντικά τη μείωση των βλαστών σε ασθενείς μέχρι την 15η ημέρα από την έναρξη της επαγωγικής θεραπείας, αλλά αυτό δεν επηρέασε τη συχνότητα επίτευξης ύφεσης και την DFS, οι οποίες ήταν παρόμοιες σε αυτές τις ομάδες.

Θεραπεία μετά την επαγωγή

Τα περισσότερα πρωτόκολλα για θεραπεία μετά την ύφεση περιλαμβάνουν δύο ή περισσότερες αγωγές κυτταροστατικών. Κατά κανόνα, τουλάχιστον μία αγωγή πολυχημειοθεραπείας βασίζεται σε υψηλές δόσεις κυτοσίνης αραβινοσίδης (1-3 g/m2 ^σε μία χορήγηση). Πρόσθετα φάρμακα είναι η ετοποσίδη ή/και οι ανθρακυκλίνες (ιδαρουβικίνη ή μιτοξαντρόνη).

Τα πιο επιτυχημένα πρωτόκολλα περιλαμβάνουν τρία μπλοκ χημειοθεραπείας μετά την ύφεση, μερικά από τα οποία χορηγούνται σε εντατικό χρονοδιάγραμμα ή/και χρησιμοποιώντας υψηλές δόσεις κυτοσίνης αραβινοσίδης.

Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων

Η σύγχρονη θεραπεία για την οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία περιλαμβάνει μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT) για ορισμένες κατηγορίες ασθενών. Υπάρχουν δύο θεμελιωδώς διαφορετικοί τύποι μεταμόσχευσης - η αλλογενής και η αυτόλογη.

Η αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων είναι μια αποτελεσματική αλλά εξαιρετικά τοξική μέθοδος αντιλευχαιμικής θεραπείας. Η αντιλευχαιμική δράση της αλλο-HSCT παρέχεται μέσω της προετοιμασίας με αφαιρετική χημειοθεραπεία και της ανοσολογικής επίδρασης "μοσχεύματος έναντι λευχαιμίας" - η αντίστροφη όψη του συνδρόμου "μοσχεύματος έναντι ξενιστή". Από το 1990, έχει παρατηρηθεί βελτίωση στα αποτελέσματα της θεραπείας σε παιδιά που έλαβαν τυπική επαγωγή ύφεσης με βάση τη χρήση κυτοσίνης αραβινοσίδης και ανθρακυκλινών, θεραπεία εδραίωσης και, παρουσία ενός σχετικού δότη πανομοιότυπου με HLA, αλλογενή HSCT. Η αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων είναι η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την πρόληψη υποτροπών, ωστόσο, κατά την πρώτη ύφεση της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, ενδείκνυται μόνο για ασθενείς υψηλού κινδύνου.

Σε σύγκριση με την αλλογενή μεταμόσχευση, ο ρόλος της αυτόλογης μεταμόσχευσης στην πρόληψη της υποτροπής δεν είναι τόσο προφανής.

Θεραπεία για οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία

Η Επιλογή Μ, σύμφωνα με την EAB, είναι ένας ειδικός τύπος οξείας μυελογενούς λευχαιμίας. Καταγράφεται σε όλες τις περιοχές του κόσμου, αλλά σε ορισμένες επικρατεί σημαντικά. Μεταξύ όλων των περιπτώσεων οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας στις ΗΠΑ και την Ευρώπη, η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία αντιπροσωπεύει το 10-15%, ενώ στην Κίνα - περίπου το ένα τρίτο, και στον πληθυσμό της Λατινικής Αμερικής - έως και 46%. Ο κύριος κρίκος στην παθογένεση και το διαγνωστικό σημάδι της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας είναι η μετατόπιση t (15; 17) (q22; ql2) με τον σχηματισμό του χιμαιρικού γονιδίου PML-RARa. Στην κλινική εικόνα, η πήξη είναι η κορυφαία (η DIC και η υπερινωδόλυση είναι εξίσου πιθανές), η οποία μπορεί να επιδεινωθεί στο πλαίσιο της χημειοθεραπείας, σχηματίζοντας υψηλό ποσοστό θνησιμότητας από αιμορραγικό σύνδρομο στην αρχή της θεραπείας (20%). Οι δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες περιλαμβάνουν την αρχική λευκοκυττάρωση (ο αριθμός των λευκοκυττάρων υπερβαίνει τα 10x109 ^/ l) και την έκφραση του CD56 σε λευχαιμικά προμυελοκύτταρα.

Τα τελευταία 20 χρόνια, η πρόγνωση για ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία έχει αλλάξει από «πολύ πιθανή μοιραία» σε «πολύ πιθανή ανάρρωση». Η μεγαλύτερη συμβολή σε αυτές τις αλλαγές έγινε με την εισαγωγή του all-trans-ρετινοϊκού οξέος (ATRA) στη θεραπεία. Το ATRA είναι ένας παθογνωμονικός διαφοροποιητικός παράγοντας που καταστέλλει την μεταγραφή PML-RARa, διακόπτει την οδό λευχαιμίας και ξεκινά την ωρίμανση των άτυπων προμυελοκυττάρων σε κοκκιοκύτταρα in vivo και in vitro. Η χρήση του ATRA στην επαγωγή επιτρέπει την επίτευξη ύφεσης στο 80-90% των ασθενών με de novo οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Το ATRA εξαλείφει τις εκδηλώσεις της πήξης και δεν προκαλεί αιματοποιητική απλασία, γεγονός που μειώνει την πιθανότητα αιμορραγίας και σήψης στην πρώιμη περίοδο της θεραπείας. Η τυπική δόση του ATRA είναι 45 mg / (m ² x ημέρα). Έχει αποδειχθεί η δυνατότητα μείωσης της δόσης του φαρμάκου χωρίς αλλαγή της αποτελεσματικότητας.

Οι περισσότεροι ασθενείς επιτυγχάνουν ύφεση με μονοθεραπεία με ATRA, αλλά χωρίς πρόσθετη θεραπεία η νόσος σχεδόν πάντα υποτροπιάζει εντός των πρώτων έξι μηνών. Η καλύτερη στρατηγική είναι ο συνδυασμός του ATRA με επαγωγική χημειοθεραπεία. Η επαγωγή με all-trans ρετινοϊκό οξύ σε συνδυασμό με ανθρακυκλίνες, αρκετές αγωγές ενοποίησης με βάση ανθρακυκλίνες και η χαμηλή δόση θεραπείας συντήρησης με ή χωρίς ATRA έχουν αποδειχθεί ότι παρέχουν 75-85% EFS στα 5 έτη σε ενήλικες. Η χρήση του ATRA στην επαγωγική θεραπεία ταυτόχρονα με τη χημειοθεραπεία παρέχει υψηλότερη επιβίωση χωρίς υποτροπή από τη διαδοχική χρήση φαρμάκων. Η χρήση της θεραπείας συντήρησης μειώνει επίσης την πιθανότητα υποτροπής και η αύξηση της δόσης των ανθρακυκλινών στην επαγωγική θεραπεία και του ATRA στην ενοποίηση μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα της θεραπείας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.

Τα αποτελέσματα μελετών σχετικά με την αποτελεσματικότητα της θεραπείας της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας σε παιδιά δεν έχουν ακόμη δημοσιευτεί, ωστόσο, η φύση της νόσου και οι αρχές της θεραπείας είναι οι ίδιες σε όλες τις ηλικιακές ομάδες.

Ποια είναι η πρόγνωση για την οξεία μυελογενή λευχαιμία;

Η τρέχουσα κατανόηση της πρόγνωσης της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας έχει ως εξής: στην ομάδα «καλής πρόγνωσης», η πιθανότητα 5ετούς επιβίωσης είναι 70% ή περισσότερο, η πιθανότητα υποτροπής είναι μικρότερη από 25%· στην ομάδα «ενδιάμεσης πρόγνωσης», η επιβίωση είναι 40-50%, η υποτροπή εμφανίζεται στο 50% των ασθενών· η κατηγορία «κακής πρόγνωσης» χαρακτηρίζεται από υψηλή πιθανότητα υποτροπής (πάνω από 70%) και χαμηλή πιθανότητα 5ετούς επιβίωσης - μικρότερη από 25%.