Παθογένεια των γλυκογονώσεων

Γλυκογένεση τύπου 0

Η συνθάση του γλυκογόνου είναι ένα βασικό ένζυμο στη σύνθεση γλυκογόνου. Στους ασθενείς, η συγκέντρωση γλυκογόνου στο ήπαρ μειώνεται, γεγονός που οδηγεί σε υπογλυκαιμία νηστείας, κετοναιμία και μέτρια υπερλιπιδαιμία. Η συγκέντρωση γαλακτικού οξέος νηστείας δεν αυξάνεται. Μετά από μια φόρτωση τροφής, συχνά εμφανίζεται ένα αντίστροφο μεταβολικό προφίλ με υπεργλυκαιμία και αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος.

Γλυκογένεση τύπου Ι

Η γλυκόζη-6-φωσφατάση καταλύει την τελική αντίδραση τόσο της γλυκονεογένεσης όσο και της υδρόλυσης του γλυκογόνου και υδρολύει τη γλυκόζη-6-φωσφορική σε γλυκόζη και ανόργανο φωσφορικό άλας. Η γλυκόζη-6-φωσφατάση είναι ένα ειδικό ένζυμο μεταξύ εκείνων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό του γλυκογόνου στο ήπαρ. Το ενεργό κέντρο της γλυκόζης-6-φωσφατάσης βρίσκεται στον αυλό του ενδοπλασματικού δικτύου, γεγονός που απαιτεί τη μεταφορά όλων των υποστρωμάτων και των προϊόντων αντίδρασης μέσω της μεμβράνης. Επομένως, η ανεπάρκεια ενζύμου ή πρωτεΐνης φορέα υποστρώματος οδηγεί σε παρόμοιες κλινικές και βιοχημικές συνέπειες: υπογλυκαιμία ακόμη και με την παραμικρή πείνα λόγω αποκλεισμού της γλυκογονόλυσης και της γλυκονεογένεσης και στη συσσώρευση γλυκογόνου στο ήπαρ, τα νεφρά και τον εντερικό βλεννογόνο, οδηγώντας σε δυσλειτουργία αυτών των οργάνων. Η αύξηση του επιπέδου γαλακτικού οξέος στο αίμα σχετίζεται με περίσσεια γλυκόζης-6-φωσφορικής, η οποία δεν μπορεί να μεταβολιστεί σε γλυκόζη και επομένως εισέρχεται στη γλυκόλυση, τα τελικά προϊόντα της οποίας είναι το πυροσταφυλικό και το γαλακτικό. Αυτή η διαδικασία διεγείρεται επιπλέον από ορμόνες, καθώς η γλυκόζη δεν εισέρχεται στο αίμα. Άλλα υποστρώματα, όπως η γαλακτόζη, η φρουκτόζη και η γλυκερόλη, απαιτούν επίσης γλυκόζη-6-φωσφατάση για τον μεταβολισμό τους σε γλυκόζη. Από αυτή την άποψη, η πρόσληψη σακχαρόζης και λακτόζης οδηγεί επίσης σε αύξηση του επιπέδου γαλακτικού οξέος στο αίμα, αυξάνοντας μόνο ελαφρώς το επίπεδο γλυκόζης. Η διέγερση της γλυκόλυσης οδηγεί σε αύξηση της σύνθεσης γλυκερόλης και ακετυλο-CoA - σημαντικών υποστρωμάτων και συμπαραγόντων για τη σύνθεση τριγλυκεριδίων στο ήπαρ. Το γαλακτικό είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης ουρικών, επομένως η αύξηση της περιεκτικότητάς του οδηγεί σε υπερουρικαιμία και υποουρικοζουρία. Επιπλέον, ως αποτέλεσμα της εξάντλησης του ενδοηπατικού φωσφορικού και της επιταχυνόμενης αποικοδόμησης των αδενινικών νουκλεοτιδίων, εμφανίζεται υπερπαραγωγή ουρικού οξέος.

Γλυκογένεση τύπου II

Η λυσοσωμική aD-γλυκοσιδάση εμπλέκεται στην υδρόλυση του γλυκογόνου στους μύες και το ήπαρ. Η ανεπάρκειά της οδηγεί στην εναπόθεση μη υδρολυμένου γλυκογόνου στα λυσοσώματα των μυών - καρδιακών και σκελετικών, διαταράσσοντας σταδιακά τον μεταβολισμό των μυϊκών κυττάρων και οδηγώντας στον θάνατό τους, ο οποίος συνοδεύεται από μια εικόνα προοδευτικής μυϊκής δυστροφίας.

Γλυκογένεση τύπου III

Η αμυλο-1,6-γλυκοσιδάση εμπλέκεται στον μεταβολισμό του γλυκογόνου στα σημεία διακλάδωσης του "δέντρου" του γλυκογόνου, μετατρέποντας τη διακλαδισμένη δομή σε γραμμική. Το ένζυμο είναι διλειτουργικό: αφενός, μεταφέρει ένα μπλοκ γλυκοζυλικών υπολειμμάτων από έναν εξωτερικό κλάδο σε έναν άλλο (δράση ολιγο-1,4-»1,4-γλυκαντρανσφεράσης) και αφετέρου, υδρολύει τον α-1,6-γλυκοσιδικό δεσμό. Η μείωση της ενζυμικής δραστικότητας συνοδεύεται από διαταραχή της διαδικασίας γλυκογονόλυσης, οδηγώντας στη συσσώρευση μορίων γλυκογόνου ανώμαλης δομής στους ιστούς (μύες, ήπαρ). Οι μορφολογικές μελέτες του ήπατος αποκαλύπτουν, εκτός από τις εναποθέσεις γλυκογόνου, μικρές ποσότητες λίπους και ίνωσης. Η διαταραχή της διαδικασίας γλυκογονόλυσης συνοδεύεται από υπογλυκαιμία και υπερκετοναιμία, στις οποίες τα παιδιά κάτω του 1 έτους είναι πιο ευαίσθητα. Οι μηχανισμοί υπογλυκαιμίας και σχηματισμού υπερλιπιδαιμίας είναι οι ίδιοι όπως στη γλυκογένεση τύπου Ι. Σε αντίθεση με τη γλυκογένεση τύπου Ι, στη γλυκογένεση τύπου III η συγκέντρωση γαλακτικού σε πολλούς ασθενείς είναι εντός του φυσιολογικού εύρους.

Γλυκογένεση τύπου IV

Η αμυλο-1,4:1,6-γλυκαντρανσφεράση, ή ένζυμο διακλάδωσης, εμπλέκεται στον μεταβολισμό του γλυκογόνου στα σημεία διακλάδωσης του "δέντρου" του γλυκογόνου. Συνδέει ένα τμήμα τουλάχιστον έξι α-1,4-συνδεδεμένων γλυκοσιδικών υπολειμμάτων των εξωτερικών αλυσίδων του γλυκογόνου με το "δέντρο" του γλυκογόνου μέσω ενός α-1,6-γλυκοσιδικού δεσμού. Η μετάλλαξη του ενζύμου διαταράσσει τη σύνθεση γλυκογόνου κανονικής δομής - σχετικά διαλυτά σφαιρικά μόρια. Με την ανεπάρκεια ενζύμου, η σχετικά αδιάλυτη αμυλοπηκτίνη εναποτίθεται στα ηπατικά και μυϊκά κύτταρα, γεγονός που οδηγεί σε κυτταρική βλάβη. Η ειδική δραστικότητα του ενζύμου στο ήπαρ είναι υψηλότερη από ό,τι στους μύες, επομένως, με την ανεπάρκειά του, επικρατούν συμπτώματα βλάβης των ηπατικών κυττάρων. Η υπογλυκαιμία σε αυτή τη μορφή γλυκογόνωσης είναι εξαιρετικά σπάνια και έχει περιγραφεί μόνο στο τελικό στάδιο της νόσου στην κλασική ηπατική μορφή.

Γλυκογένεση τύπου V

Είναι γνωστές τρεις ισομορφές της γλυκογονοφωσφορυλάσης - εκφράζονται στον καρδιακό/νευρικό ιστό, στο ήπαρ και στον μυϊκό ιστό· κωδικοποιούνται από διαφορετικά γονίδια. Η γλυκογένεση τύπου V σχετίζεται με ανεπάρκεια της μυϊκής ισομορφής του ενζύμου - μυοφωσφορυλάσης. Η ανεπάρκεια αυτού του ενζύμου οδηγεί σε μειωμένη σύνθεση ATP στους μύες λόγω διαταραχής της γλυκογονόλυσης.

Γλυκογένεση τύπου VII

Το PFK είναι ένα τετραμερές ένζυμο που ελέγχεται από τρία γονίδια. Το γονίδιο PFK-M χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 12 και κωδικοποιεί την μυϊκή υπομονάδα. Το γονίδιο PFK-L χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 21 και κωδικοποιεί την ηπατική υπομονάδα. και το γονίδιο PFK-P στο χρωμόσωμα 10 κωδικοποιεί την υπομονάδα των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Στους ανθρώπινους μύες, εκφράζεται μόνο η υπομονάδα Μ και η ισομορφή PFK είναι ένα ομοτετραμερές (M4), ενώ στα ερυθροκύτταρα, τα οποία περιέχουν υπομονάδες Μ και L, βρίσκονται πέντε ισομορφές: δύο ομοτετραμερή (M4 και L4) και τρεις υβριδικές ισομορφές (M1L3, M2L2, M3L1). Σε ασθενείς με κλασική ανεπάρκεια PFK, οι μεταλλάξεις στο PFK-M οδηγούν σε συνολική μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας στους μύες και μερική μείωση της δραστηριότητας στα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Γλυκογένεση τύπου IX

Η διάσπαση του γλυκογόνου ελέγχεται στον μυϊκό ιστό και στο ήπαρ από μια αλληλουχία βιοχημικών αντιδράσεων που οδηγούν στην ενεργοποίηση της φωσφορυλάσης. Αυτή η αλληλουχία περιλαμβάνει τα ένζυμα αδενυλική κυκλάση και φωσφορυλάση κινάση (RNA). Το RNA είναι μια δεκαεξαμερής πρωτεΐνη που αποτελείται από τις υπομονάδες α, βήτα, γάμμα, σίγμα. Οι υπομονάδες άλφα και βήτα είναι ρυθμιστικές, οι υπομονάδες γάμμα είναι καταλυτικές, οι υπομονάδες σίγμα (καλμοδουλίνη) είναι υπεύθυνες για την ευαισθησία του ενζύμου στα ιόντα ασβεστίου. Οι διεργασίες γλυκογονόλυσης στο ήπαρ ρυθμίζονται από τη γλυκαγόνη και στους μύες από την αδρεναλίνη. Ενεργοποιούν την αδενυλική κυκλάση που συνδέεται με τη μεμβράνη, η οποία μετατρέπει το ATP σε cAMP και αλληλεπιδρά με την ρυθμιστική υπομονάδα της πρωτεϊνικής κινάσης που εξαρτάται από το cAMP, η οποία οδηγεί σε φωσφορυλίωση της φωσφορυλάσης κινάσης. Η ενεργοποιημένη φωσφορυλάση κινάσης στη συνέχεια μετατρέπει τη γλυκογόνο φωσφορυλάση στην ενεργή της διαμόρφωση. Αυτή η διαδικασία επηρεάζεται στη γλυκογένωση τύπου IX.