Παθογένεια της ηπατίτιδας Α

Πολλά ζητήματα της παθογένεσης της ηπατίτιδας Α δεν έχουν ακόμη επιλυθεί οριστικά. Η γενική παθογενετική έννοια, η οποία μπορεί να ληφθεί ως βάση, επιτρέπει την ύπαρξη άμεσης κυτταροπαθητικής επίδρασης του ιού της ηπατίτιδας Α απευθείας στο παρέγχυμα του ήπατος.

Εισαγωγή του ιού της ηπατίτιδας Α

Η μόλυνση σχεδόν πάντα συμβαίνει μέσω του στόματος. Ο ιός με το σάλιο, τις τροφικές μάζες ή το νερό διεισδύει πρώτα στο στομάχι και στη συνέχεια στο λεπτό έντερο, όπου, προφανώς, εισάγεται ή απορροφάται στην πυλαία κυκλοφορία του αίματος. Δεν είναι δυνατόν να απαντηθεί το ερώτημα τι συμβαίνει με τον ιό στο στομάχι και στη συνέχεια στο λεπτό έντερο. Μπορεί να υποτεθεί ότι σε ορισμένες περιπτώσεις η δράση του γαστρικού υγρού είναι καταστροφική για τον ιό και, επομένως, η πλήρης απολύμανση από τον παθογόνο είναι δυνατή ήδη στο επίπεδο της μόλυνσης. Ωστόσο, ένα τέτοιο αποτέλεσμα της μόλυνσης, αν και θεωρητικά πιθανό, είναι ακόμα απίθανο, καθώς ο ιός της ηπατίτιδας Α, όπως και άλλοι εντεροϊοί, είναι σταθερός στην περιοχή pH 3,0-9,0, γεγονός που εγγυάται την επιβίωσή του, την περαιτέρω προώθησή του στο δωδεκαδάκτυλο και στη συνέχεια στο λεπτό έντερο. Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, ο ιός της ηπατίτιδας Α δεν παραμένει στο λεπτό έντερο και, επιπλέον, δεν έχει βλαβερή επίδραση στον βλεννογόνο. Αυτή η φάση της παθογενετικής αλυσίδας (εντερική) είναι προφανώς πιο χαρακτηριστική της ιογενούς ηπατίτιδας στα ζώα.

Ο μηχανισμός διείσδυσης του ιού της ηπατίτιδας Α από το έντερο στο αίμα δεν είναι ακριβώς γνωστός. Πιθανότερη είναι η ενεργός εισαγωγή του ιού μέσω της βλεννογόνου μεμβράνης στο λεμφικό σύστημα και στη συνέχεια στους περιφερειακούς λεμφαδένες, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα παθητικής μεταφοράς με τη συμμετοχή ειδικών "φορέων" που διευκολύνουν τη διείσδυση του ιού μέσω της λιπιδικής μεμβράνης.

Ωστόσο, ανεξάρτητα από τον μηχανισμό διείσδυσης μέσω του τοιχώματος του λεπτού εντέρου, ο ιός πιθανότατα δεν παραμένει στους περιφερειακούς λεμφαδένες και, επιπλέον, δεν πολλαπλασιάζεται, όπως υποτίθεται μέχρι πρόσφατα, αλλά μάλλον εμφανίζεται γρήγορα στη γενική κυκλοφορία του αίματος και στο ηπατικό παρέγχυμα. Αυτή η φάση της παθογενετικής αλυσίδας μπορεί συμβατικά να ονομαστεί παρεγχυματική διάχυση. Υπάρχουν διαφορετικές ιδέες σχετικά με τον μηχανισμό διείσδυσης του ιού της ηπατίτιδας Α στο ηπατικό παρέγχυμα. Η ευρέως διαδεδομένη άποψη για την πρωτοπαθή βλάβη του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος του ήπατος από τον ιό της ηπατίτιδας Α μπορεί επί του παρόντος να θεωρηθεί εσφαλμένη. Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, ο ιός διεισδύει αμέσως στα ηπατοκύτταρα, όπου βρίσκει βέλτιστες συνθήκες για αναπαραγωγή. Πιστεύεται ότι η διείσδυση του ιού μέσω της μεμβράνης των ηπατοκυττάρων μπορεί να πραγματοποιηθεί με πινοκυττάρωση, αλλά μια ενεργή διαδικασία μέσω ενός σχετικού υποδοχέα είναι πιο πιθανή. Η παρουσία τέτοιων υποδοχέων στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων θα σημαίνει την ευαισθησία ενός συγκεκριμένου ατόμου στη μόλυνση από ηπατίτιδα Α, ενώ η απουσία τους, αντίθετα, σημαίνει πλήρη ανοσία. Οι συγγραφείς αυτού του βιβλίου θεωρούν αυτή την κατεύθυνση στην επιστημονική έρευνα ιδιαίτερα πολλά υποσχόμενη.

Ο ενδοκυτταρικά εντοπισμένος ιός αρχίζει να αλληλεπιδρά με βιολογικά μακρομόρια που εμπλέκονται σε διαδικασίες αποτοξίνωσης. Η συνέπεια αυτής της αλληλεπίδρασης είναι η απελευθέρωση ελεύθερων ριζών, οι οποίες ξεκινούν τις διαδικασίες υπεροξείδωσης λιπιδίων των κυτταρικών μεμβρανών. Οι αυξημένες διαδικασίες υπεροξείδωσης λιπιδίων οδηγούν σε αλλαγή στη δομική οργάνωση των λιπιδικών συστατικών των μεμβρανών λόγω του σχηματισμού ομάδων υδροϋπεροξειδίου, η οποία προκαλεί την εμφάνιση "οπών" στο υδρόφοβο φράγμα των βιολογικών μεμβρανών και, κατά συνέπεια, την αύξηση της διαπερατότητάς τους. Προκύπτει ο κεντρικός κρίκος στην παθογένεση της ηπατίτιδας Α - το σύνδρομο κυτταρόλυσης. Η μετακίνηση βιολογικά δραστικών ουσιών κατά μήκος της κλίσης συγκέντρωσης καθίσταται δυνατή. Δεδομένου ότι η συγκέντρωση ενζύμων μέσα στα ηπατοκύτταρα είναι δεκάδες και ακόμη και εκατοντάδες χιλιάδες φορές υψηλότερη από την περιεκτικότητά τους στον εξωκυτταρικό χώρο, η δραστικότητα των ενζύμων με κυτταροπλασματική, μιτοχονδριακή, λυσοσωμική και άλλη εντοπισμό αυξάνεται στον ορό του αίματος, γεγονός που υποδηλώνει έμμεσα μείωση της περιεκτικότητάς τους στις ενδοκυτταρικές δομές και, κατά συνέπεια, μειωμένο βιοενεργειακό τρόπο χημικών μετασχηματισμών. Όλοι οι τύποι μεταβολισμού (πρωτεΐνη, λίπος, υδατάνθρακες, χρωστικές κ.λπ.) διαταράσσονται, με αποτέλεσμα την έλλειψη ενώσεων πλούσιων σε ενέργεια και τη μείωση του βιοενεργειακού δυναμικού των ηπατοκυττάρων. Η ικανότητα των ηπατοκυττάρων να συνθέτουν αλβουμίνη, παράγοντες πήξης του αίματος (προθρομβίνη, προκονβερτίνη, προακσελερίνη, ινωδογόνο κ.λπ.), διάφορες βιταμίνες μειώνεται. Η χρήση γλυκόζης, αμινοξέων για τη σύνθεση πρωτεϊνών, σύνθετων πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων, βιολογικά δραστικών ενώσεων μειώνεται. Οι διαδικασίες τρανσαμίνωσης και απαμίνωσης των αμινοξέων επιβραδύνονται. Προκύπτουν δυσκολίες στην απέκκριση της συζευγμένης χολερυθρίνης, στην εστεροποίηση της χοληστερόλης και στη γλυκουρονιδίωση πολλών ενώσεων. Όλα αυτά υποδηλώνουν μια απότομη διαταραχή της αποτοξινωτικής λειτουργίας του ήπατος.

Η αυξημένη διαπερατότητα όλων των υποκυτταρικών μεμβρανών, πιθανώς, οδηγεί στην αντικατάσταση του ενδοκυτταρικού καλίου με ιόντα νατρίου και ασβεστίου στα μιτοχόνδρια, γεγονός που αυξάνει περαιτέρω τις «διασπάσεις» στο οξειδωτικό σύστημα φωσφορυλίωσης και προάγει την ανάπτυξη ενδοκυτταρικής και στη συνέχεια εξωκυτταρικής οξέωσης - τη συσσώρευση ιόντων Η2.

Η μεταβαλλόμενη αντίδραση του περιβάλλοντος στα ηπατοπάθεια και η διαταραχή της δομικής οργάνωσης των υποκυτταρικών μεμβρανών οδηγούν στην ενεργοποίηση όξινων υδρολασών (RNAse, λευκίνη αμινοπεπτιδάση, καθεψίνες O, B, C, κ.λπ.), η οποία σε κάποιο βαθμό διευκολύνεται από τη μείωση της δραστικότητας του αναστολέα πρωτεόλυσης α2-μακροσφαιριδίων. Η τελική δράση των πρωτεολυτικών ενζύμων είναι η υδρόλυση νεκρωτικών ηπατικών κυττάρων με πιθανή απελευθέρωση πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων που μπορούν να δράσουν ως αυτοαντιγόνα και, μαζί με τον ηπατοτροπικό ιό, να διεγείρουν τα Τ- και Β-συστήματα ανοσίας, ενεργοποιώντας, αφενός, ευαισθητοποιημένα κύτταρα φονείς και, αφετέρου, προκαλώντας το σχηματισμό ειδικών αντισωμάτων ικανών να επιτεθούν στο παρέγχυμα του ήπατος. Πρέπει να ειπωθεί, ωστόσο, ότι οι μηχανισμοί αυτοεπίθεσης στην ηπατίτιδα Α δεν έχουν πλήρως υλοποιηθεί, επομένως οι σοβαρές μορφές αυτού του τύπου ηπατίτιδας είναι σπάνιες.

Η φάση ανάρρωσης χαρακτηρίζεται από την εφαρμογή προστατευτικών παραγόντων και επανορθωτικών διαδικασιών, την πλήρη εξάλειψη του ιού και την αποκατάσταση της λειτουργικής κατάστασης του ήπατος. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς αναρρώνουν με πλήρη αποκατάσταση της δομής και των λειτουργιών του οργάνου εντός 1,5 έως 3 μηνών από την έναρξη της νόσου. Μόνο σε ορισμένους ασθενείς (3-5%) οι αρχικοί προστατευτικοί παράγοντες μπορεί να είναι ανεπαρκείς και μπορεί να παρατηρηθεί σχετικά μακρά (από 3 έως 6-8 μήνες και περισσότερο) αναπαραγωγική δραστηριότητα του ιού στα ηπατοκύτταρα με παραβίαση της δομής και της λειτουργίας τους. Σε τέτοιες περιπτώσεις, σχηματίζεται μια παρατεταμένη πορεία της νόσου με παρατεταμένο μηχανισμό δομικών και λειτουργικών αλλαγών. Ωστόσο, ακόμη και σε αυτούς τους ασθενείς, οι προστατευτικοί μηχανισμοί τελικά κερδίζουν - η ιική δραστηριότητα μπλοκάρεται και επέρχεται πλήρης ανάρρωση. Ο σχηματισμός μιας χρόνιας διαδικασίας στην έκβαση της λοίμωξης από ηπατίτιδα Α δεν συμβαίνει.

Τα παραπάνω δεδομένα, φυσικά, δεν εξαντλούν την πολύπλοκη παθογένεση της ηπατίτιδας Α, στην οποία υποφέρουν όλα τα όργανα και τα συστήματα. Από τις πρώτες ημέρες της μόλυνσης, το κεντρικό νευρικό σύστημα επηρεάζεται, όπως αποδεικνύεται από την εμφάνιση συμπτωμάτων όπως λήθαργος, αδυναμία, πονοκέφαλος, αϋπνία, ευερεθιστότητα και άλλες διαταραχές. Η αιτία των διαταραχών από την πλευρά του κεντρικού νευρικού συστήματος είναι η μέθη, η οποία εμφανίζεται, αφενός, ως αποτέλεσμα της ιαιμίας και της επίδρασης του ιού στο κεντρικό νευρικό σύστημα, και αφετέρου, ως αποτέλεσμα της αποσύνθεσης των προσβεβλημένων ηπατικών κυττάρων και της απελευθέρωσης ενδογενών τοξινών, καθώς και της διαταραχής της λειτουργικής ικανότητας του ήπατος.

Από τις πρώτες ημέρες της νόσου, η λειτουργία του γαστρεντερικού σωλήνα διαταράσσεται, με αποτέλεσμα την καταστολή της γαστρικής έκκρισης και της παγκρεατικής λειτουργίας. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη όρεξη, έως και ανορεξία, συχνά ναυτία, έμετο και εντερική διαταραχή, η οποία παρατηρείται συνήθως στην αρχή της νόσου.

Γενικά, μπορεί να ειπωθεί ότι με την ηπατίτιδα Α, η παθολογική διαδικασία περνάει από μια σειρά διαδοχικών, αλληλεξαρτώμενων σταδίων, και στα πρώτα στάδια, η κύρια είναι η δράση του ιού, προκαλώντας την εμφάνιση ενός γενικού τοξικού συνδρόμου, και στα επόμενα στάδια - μεταβολικές διαταραχές με πιθανή εμφάνιση της λεγόμενης δευτερογενούς μεταβολικής τοξίκωσης. Ωστόσο, ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου, το ήπαρ χρησιμεύει ως η κύρια αρένα της παθολογικής διαδικασίας.

Ειδικά ζητήματα της παθογένεσης της ηπατίτιδας Α

Η Σημασία της Ιικής Αναπαραγωγής

Παρόλο που ορισμένοι ερευνητές αναφέρουν μια άμεση κυτταροπαθητική επίδραση του ιού της ηπατίτιδας Α, δεν υπάρχουν πραγματικά στοιχεία που να υποστηρίζουν αυτή τη θέση. Πειράματα σε πιθήκους και κυτταροκαλλιέργειες έχουν δείξει τον εντοπισμό του ιικού αντιγόνου στο κυτταρόπλασμα των ηπατοκυττάρων με πλήρη απουσία του στους πυρήνες. Κατά τη μελέτη της δυναμικής της αναπαραγωγής του ιού της ηπατίτιδας Α, διαπιστώθηκε ότι η μέγιστη παραγωγή ενδοκυτταρικού ιικού αντιγόνου παρατηρείται την 3η-4η εβδομάδα από την έναρξη της μόλυνσης, η οποία συμπίπτει με τη δυναμική της ανίχνευσης του ιού σε ασθενείς. Ωστόσο, δεν είναι δυνατόν να μεταφερθούν πλήρως τα αποτελέσματα που λαμβάνονται in vitro στην ασθένεια στους ανθρώπους. Πιστεύεται ότι η ιδιαιτερότητα της αναπαραγωγής του ιού της ηπατίτιδας Α in vitro είναι ότι αναπαράγεται σε καλλιέργεια για εξαιρετικά μεγάλο χρονικό διάστημα και δεν έχει καθόλου κυτταροπαθητική επίδραση. Αν ωστόσο παραδεχτούμε ότι ο ιός της ηπατίτιδας Α δεν έχει κυτταροπαθητική επίδραση, τότε πρέπει να παραδεχτούμε ότι η βλάβη στα ηπατοκύτταρα στην ηπατίτιδα Α σχετίζεται κυρίως με την ευαισθητοποίηση των λεμφοκυττάρων στα αντιγόνα του αιτιολογικού ιού και, ενδεχομένως, στις μετουσιωμένες πρωτεΐνες των ηπατοκυττάρων.

Η σημασία των ανοσολογικών δεικτών

Επί του παρόντος, οι ανοσολογικοί μηχανισμοί της βλάβης των ηπατικών κυττάρων έχουν μεγάλη σημασία στην παθογένεση της ιογενούς ηπατίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της ηπατίτιδας Α. Πρόσφατες μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η βλάβη στα μολυσμένα ηπατικά κύτταρα στην ηπατίτιδα Α προκαλείται από ευαισθητοποιημένα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα.

Άλλοι πρόσθετοι μηχανισμοί ηπατικής καταστροφής στην ηπατίτιδα Α μπορεί να είναι η κυτταρόλυση των Κ-κυττάρων και η βλάβη των ανοσοσυμπλεγμάτων στα ηπατοκύτταρα.

Σύμφωνα με τις παρατηρήσεις μας και λαμβάνοντας υπόψη τα βιβλιογραφικά δεδομένα, μπορεί να θεωρηθεί ότι η ηπατίτιδα Α στην οξεία περίοδο της νόσου χαρακτηρίζεται από Τ-λεμφοπενία, Τ-λεμφοκυττάρωση - ενεργά, θερμοσταθερά και κύτταρα που σχηματίζουν αυτοροζέτες. Ταυτόχρονα, η αναλογία των Τ-λεμφοκυττάρων με βοηθητική δράση και των Τ-λεμφοκυττάρων με κατασταλτική δράση μειώνεται.

Η περιεκτικότητα των Β κυττάρων δεν αλλάζει σημαντικά. Οι αναφερόμενες μεταβολές στους δείκτες της ανοσολογικής απόκρισης εξαρτώνται σημαντικά από τη σοβαρότητα της νόσου. Μια ιδιαίτερα σημαντική μείωση των Τ κυττάρων παρατηρείται σε σοβαρές μορφές της νόσου και, αντίστροφα, η περιεκτικότητα των Τ-ενεργών, των Τ-πολλαπλών υποδοχέων, των θερμοσταθερών και των κυττάρων που σχηματίζουν αυτοροζέτες είναι όσο μεγαλύτερη είναι, τόσο πιο σοβαρή είναι η παθολογική διαδικασία στο ήπαρ. Ανάλογα με την αύξηση της σοβαρότητας της νόσου, αυξάνεται η ειδική ευαισθητοποίηση στις ηπατικές λιποπρωτεΐνες και αυξάνονται οι δείκτες της φυσικής δράσης των φονικών παραγόντων και της εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρικής κυτταροτοξικότητας.

Οι παρατηρούμενες αλλαγές στην ανοσολογική απόκριση αντικατοπτρίζουν την επάρκεια της ανοσολογικής απόκρισης σε ασθενείς με ηπατίτιδα Α και στοχεύουν στην εξάλειψη των μολυσμένων ηπατοκυττάρων και στη διασφάλιση πλήρους ανοσίας και πλήρους ανάρρωσης.

Στην ανάπτυξη παρατεταμένης ηπατίτιδας Α, παρατηρείται μια πιο έντονη μείωση στον αριθμό των Τ-λεμφοκυττάρων με σχετικά ασθενή κινητοποίηση λειτουργικά ενεργών υποπληθυσμών Τ-κυττάρων και μια μέτρια μετατόπιση στην αναλογία βοηθητικών και κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων προς την κυριαρχία των πρώτων, η οποία τελικά οδηγεί σε αύξηση της σύνθεσης προϊόντων IgM, καθώς και σε αύξηση της ευαισθητοποίησης των Τ-κυττάρων στην LP4. Αυτός ο τύπος ανοσολογικής απόκρισης προκαθορίζει έναν αργό κύκλο της μολυσματικής διαδικασίας. Σε αυτές τις περιπτώσεις, μπορεί να υποτεθεί ότι τα αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Α που βρίσκονται στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων προκαλούν ασθενή ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων που επάγουν την ανοσοαπόκριση και εξίσου ασθενή καταστολή των κατασταλτικών Τ-κυττάρων. Αυτή η αλληλεπίδραση ανοσοεπαρκών κυττάρων δημιουργεί συνθήκες για αργή ειδική ανοσογένεση, που καταλήγει (μέσω ενός αργού κύκλου) με το σχηματισμό μιας αρκετά σταθερής προστατευτικής ανοσίας.

Οι αλλαγές στους μηχανισμούς σχηματισμού ανοσοσυμπλόκων είναι σε πλήρη συμφωνία με τη φύση της κυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης.

Οι μελέτες που διεξήχθησαν έχουν δείξει ότι σε όλους τους ασθενείς με ηπατίτιδα Α, στο αποκορύφωμα των κλινικών εκδηλώσεων, η συγκέντρωση των ανοσοσυμπλεγμάτων στο αίμα αυξάνεται απότομα και η δραστικότητα σύνδεσης του συμπληρώματος αυξάνεται. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου της νόσου, κυκλοφορούν κυρίως μεγάλα σύμπλοκα στο αίμα, στη σύνθεση των οποίων κυριαρχούν οι ανοσοσφαιρίνες κατηγορίας Μ. Τέτοια ανοσοσυμπλέγματα, όπως είναι γνωστό, συνδέονται εύκολα με το συμπλήρωμα και αποβάλλονται γρήγορα από το σώμα από τα κύτταρα του μονοπύρηνου-φαγοκυτταρικού συστήματος. Στην ομαλή πορεία της ηπατίτιδας Α, η δυναμική του CIC στον ορό του αίματος συσχετίζεται αυστηρά με τη φύση της παθολογικής διαδικασίας στο ήπαρ, ενώ σε ασθενείς με παρατεταμένη πορεία της νόσου, ένα υψηλό επίπεδο ανοσοσυμπλεγμάτων χρησιμεύει ως προάγγελος μιας δυσμενούς έκβασης. Ταυτόχρονα, η αναλογία των μεσαίων και μικρών ανοσοσυμπλεγμάτων με ασθενή δραστικότητα σύνδεσης συμπληρώματος αυξάνεται απότομα στη σύνθεση του CIC και, επιπλέον, η αναλογία των ανοσοσφαιρινών G αυξάνεται στη σύνθεσή τους, γεγονός που περιπλέκει την αποβολή τους από τα κύτταρα του συστήματος μακροφάγων και, κατά συνέπεια, μπορεί να γίνει καθοριστική αιτία της παρατεταμένης πορείας της ηπατίτιδας Α.

Έτσι, τα πραγματικά στοιχεία μας επιτρέπουν να θεωρήσουμε την ηπατίτιδα Α, όπως και την ηπατίτιδα Β, μια ανοσοπαθολογική ασθένεια. Ωστόσο, η ομοιότητα αυτών των ασθενειών είναι μόνο εξωτερική και παρατηρείται κυρίως στη φύση της ανοσολογικής απόκρισης. Ανοσολογικές μετατοπίσεις στην ηπατίτιδα Α συμβαίνουν σε μεμβρανικά αντιγόνα των ηπατοκυττάρων με εκφρασμένα ιικά αντιγόνα, γεγονός που αντανακλά τη νεκρογονική επίδραση του παθογόνου. Επιπλέον, αν και η ηπατίτιδα Α προκαλεί ειδική ευαισθητοποίηση των ανοσοεπαρκών κυττάρων στη λιποπρωτεΐνη των ηπατοκυττάρων, εξακολουθεί να μην υπάρχει έντονη ανοσολογική κυτταρόλυση των ηπατοκυττάρων, καθώς ο ιός της ηπατίτιδας Α δεν ενσωματώνεται στο κυτταρικό γονιδίωμα. Από αυτή την άποψη, οι αντιδράσεις της ανοσολογικής κυτταρόλυσης δεν παρατείνονται χρονικά, αλλά αντανακλούν μόνο την επάρκεια της ανοσολογικής απόκρισης, προωθώντας την ταχεία εξάλειψη των μολυσμένων ηπατοκυττάρων και την εξάλειψη του ιού, η οποία διευκολύνεται επίσης σε κάποιο βαθμό από επαρκείς μηχανισμούς σχηματισμού ανοσοσυμπλεγμάτων, εξασφαλίζοντας την ταχεία σύνδεση των ιικών αντιγόνων κυρίως από αντισώματα IgM, με το σχηματισμό μεγάλων συμπλεγμάτων που αποβάλλονται εύκολα από το σύστημα των μακροφάγων. Ο συνδυασμός όλων αυτών των μηχανισμών εξασφαλίζει μια αυτοπεριοριζόμενη διαδικασία χωρίς τον κίνδυνο ανάπτυξης κεραυνοβόλου ή χρόνιας ηπατίτιδας.

Ο ρόλος των βιοχημικών μεταβολών

Σύμφωνα με την μεταφορική έκφραση των ηπατολόγων, η παθογένεση της ιογενούς ηπατίτιδας είναι η παθογένεση των μεταβολικών διαταραχών. Αν και από μια σύγχρονη οπτική γωνία ένας τέτοιος ορισμός δεν μπορεί να θεωρηθεί απολύτως σωστός, οι μεταβολικές διαταραχές παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της νόσου.

Στην ηπατίτιδα Α, διαταράσσονται όλοι οι τύποι μεταβολισμού (πρωτεΐνη, λίπος, υδατάνθρακες, χρωστική κ.λπ.). Η βιοχημική βάση αυτών των διεργασιών είναι η απελευθέρωση ενδοκυτταρικών ενζύμων και η μεταφορά τους από τα ηπατοκύτταρα στο αίμα. Αρχικά, τα κύτταρα αποβάλλονται από ένζυμα κυτταροπλασματικής εντόπισης (ALT, AST, F-1-FA, σορβιτόλη αφυδρογονάση κ.λπ.), στη συνέχεια μιτοχονδριακά (γλουταμινική αφυδρογονάση, ουροκανινάση, μηλική αφυδρογονάση κ.λπ.) και λυσοσωμική εντόπιση (καθεψίνες D, C, λευκίνη αμινονεπτιδάση κ.λπ.). Η απώλεια ενζύμων από τα ηπατοκύτταρα, τα οποία είναι οι κύριοι καταλύτες των μεταβολικών μετασχηματισμών, οδηγεί σε διαταραχές στην οξειδωτική φωσφορυλίωση και, κατά συνέπεια, σε μείωση της σύνθεσης δοτών ενέργειας (ATP, NADP κ.λπ.), η οποία αποτελεί τη βάση της προοδευτικής μεταβολικής διαταραχής. Η σύνθεση λευκωματίνης, παραγόντων πήξης του αίματος, βιταμινών μειώνεται, ο μεταβολισμός των μικροστοιχείων, των ορμονών, των υδατανθράκων, των λιπών κ.λπ. διαταράσσεται. Συνεπώς, οι μεταβολικές διαταραχές στην ιογενή ηπατίτιδα εμφανίζονται πάντα δευτερογενώς, μετά από μαζική απώλεια ενζύμων των ηπατικών κυττάρων.

Σχηματικά, αυτό που συμβαίνει στο επίπεδο των ηπατοκυττάρων μπορεί να αναπαρασταθεί ως μια αλληλεξαρτώμενη αλληλουχία μεταβολικών διαταραχών που περνούν από τρία στάδια: ενζυματικές διαταραχές, λειτουργικές μετατοπίσεις, νέκρωση και λύση των ηπατοκυττάρων με την αυτολυτική τους αποσύνθεση. Ο σημαντικότερος ρόλος στην αυτολυτική αποσύνθεση των προσβεβλημένων ηπατοκυττάρων παίζεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που απελευθερώνονται από υποκυτταρικά οργανίδια - λυσοσώματα. Υπό τη δράση τους, οι πρωτεϊνικές δομές αποσυντίθενται με την απελευθέρωση μεγάλου αριθμού αμινοξέων, τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση συμπτωμάτων δηλητηρίασης.

Στον μηχανισμό ανάπτυξης της παθολογικής διαδικασίας, σημαντικό ρόλο παίζουν επίσης οι διαταραχές στον μεταβολισμό των χρωστικών. Είναι γνωστό ότι το ήπαρ είναι το πιο σημαντικό όργανο που πραγματοποιεί τον μετασχηματισμό της χολερυθρίνης, με αποτέλεσμα η χρωστική να χάνει τις τοξικές της ιδιότητες και να αποβάλλεται από το σώμα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η χολερυθρίνη σχηματίζεται στο δικτυοενδοθηλιακό δίκτυο από την αιμοσφαιρίνη που απελευθερώνεται κατά την αιμόλυση των ερυθροκυττάρων.

Στην ιογενή ηπατίτιδα, οι διαταραχές του μεταβολισμού των χρωστικών εμφανίζονται κυρίως στο επίπεδο της απέκκρισης της δεσμευμένης χολερυθρίνης από τα ηπατοκύτταρα. Ταυτόχρονα, οι λειτουργίες σύλληψης και σύζευξης της ελεύθερης χολερυθρίνης πρακτικά δεν επηρεάζονται στα πρώιμα στάδια της νόσου. Η κύρια αιτία των διαταραχών απέκκρισης χολερυθρίνης θα πρέπει να θεωρείται η βλάβη στα ενζυμικά συστήματα και η μείωση του ενεργειακού δυναμικού των ηπατοκυττάρων. Η δεσμευμένη χολερυθρίνη που σχηματίζεται κατά τη διάρκεια των μεταβολικών μετασχηματισμών τελικά δεν εισέρχεται στο τριχοειδές αγγείο της χολής, αλλά απευθείας στο αίμα (παραχολία). Άλλοι μηχανισμοί, όπως η μηχανική απόφραξη λόγω του σχηματισμού θρόμβων χολής ή η συμπίεση των χοληφόρων αγωγών, δεν είναι σημαντικοί στην ηπατίτιδα Α. Η μόνη εξαίρεση είναι οι χολοστατικές μορφές της νόσου, στις οποίες οι μηχανικοί παράγοντες μπορούν να αποκτήσουν σημασία στην παθογένεση του μακροχρόνιου ίκτερου.

Παθομορφολογία της ηπατίτιδας Α

Η μορφολογία της ηπατίτιδας Α έχει μελετηθεί με βάση δεδομένα από ενδοκοιλιακές βιοψίες παρακέντησης ήπατος. Αλλαγές παρατηρούνται σε όλα τα συστατικά των ιστών του ήπατος - παρέγχυμα, στρώμα συνδετικού ιστού, δικτυοενδοθήλιο, χοληφόρο οδό. Ο βαθμός βλάβης των οργάνων μπορεί να ποικίλλει από μικρές δυστροφικές και μεμονωμένες νεκρωτικές αλλαγές στον επιθηλιακό ιστό του λοβίου του ήπατος σε ήπιες μορφές έως πιο έντονη εστιακή νέκρωση του ηπατικού παρεγχύματος σε μέτριες και σοβαρές μορφές. Δεν υπάρχει εκτεταμένη νέκρωση του ηπατικού παρεγχύματος και, ιδιαίτερα, μαζική νέκρωση ήπατος στην ηπατίτιδα Α.

Με βάση τη φύση των μορφολογικών αλλαγών, μπορεί κανείς να διακρίνει μεταξύ οξείας και παρατεταμένης μορφής της νόσου.

Στην οξεία κυκλική μορφή, ανιχνεύεται διάχυτη βλάβη στα ηπατοκύτταρα, τα ενδοθηλιακά και τα μεσεγχυματικά στοιχεία στο ήπαρ. Παρατηρείται ποικιλία μικροσκοπικών αλλαγών λόγω της δυσσυμπλοκοποίησης της δομής της δέσμης και της διαφορετικής φύσης της βλάβης στα ηπατοκύτταρα, του σημαντικού πολυμορφισμού τους: μαζί με τις εκτεταμένες δυστροφικές αλλαγές, υπάρχουν επίσης έντονες διεργασίες αναγέννησης. Η παρουσία νεκρωτικών ηπατοκυττάρων διάσπαρτων πάνω στο λοβίδιο είναι χαρακτηριστική, καθώς και η παρουσία μεμονωμένων ηπατικών κυττάρων με ομογενοποιημένο οξύφιλο κυτταρόπλασμα με πυκνωτικό πυρήνα (ηωσινοφιλικό σώμα). Δεν παρατηρείται παχυσαρκία των ηπατικών κυττάρων. Μόνο τα νεκρωτικά κύτταρα χάνουν γλυκογόνο.

Οι αλλαγές στα μεσεγχυματικά στοιχεία μέσα στο λοβίδιο εκφράζονται στον πολλαπλασιασμό των αστεροειδών δικτυοενδοθηλιοκυττάρων (κύτταρα Kupffer) με τον μετασχηματισμό τους σε μακροφάγα που βρίσκονται στον αυλό των τριχοειδών αγγείων. Το κυτταρόπλασμα αυτών των κυττάρων είναι βασεόφιλο, περιέχει χολική χρωστική και λιποφουσκίνη. Μικρές λεμφοϊστιοκυτταρικές συστάδες παρατηρούνται στη θέση των νεκρωτικών ηπατοκυττάρων διάσπαρτων σε όλο το λοβίδιο. Τα τριχοειδή αγγεία στο κέντρο των λοβίων είναι διασταλμένα. Το στρώμα δεν έχει ορατές αλλαγές. Στην πυλαία οδό, παρατηρείται πολλαπλασιασμός λεμφοϊστιοκυτταρικών στοιχείων με ανάμειξη πλασματοκυττάρων, ηωσινοφίλων και ουδετερόφιλων.

Οι μορφολογικές αλλαγές στο ήπαρ είναι κυκλικές. Μέχρι το τέλος της 1ης - αρχές της 2ης εβδομάδας της νόσου στις πυλαίες οδούς και γύρω από τις ηπατικές φλέβες, με φόντο το οίδημα των δομών του συνδετικού ιστού, υπάρχει ήδη μια χαλαρή άφθονη διήθηση. Στο αποκορύφωμα της νόσου (2-3η εβδομάδα της νόσου), η ένταση των αλλοιωτικών-εκφυλιστικών διεργασιών αυξάνεται μέχρι την εμφάνιση εστιακής νέκρωσης με ταυτόχρονη αύξηση της πολλαπλασιαστικής αντίδρασης.

Η δομή του ηπατικού παρεγχύματος σε αυτή την περίοδο διαταράσσεται στο μέγιστο λόγω δυσπλασίας και έντονων δυστροφικών αλλαγών στα ηπατικά κύτταρα. Σε πιο σοβαρές περιπτώσεις, κυριαρχούν τα πεδία των «φωτισμένων» (μπαλονιών) κυττάρων και ανιχνεύονται πολυάριθμα μουμιοποιημένα κύτταρα (σωμάτια Kounsilman). Μπορεί να ανιχνευθεί μικρή εστιακή ή ακόμη και εστιακή νέκρωση, διάσπαρτη σε ολόκληρο το λοβίδιο,

Στην ηπατίτιδα Α, σε αντίθεση με την ηπατίτιδα Β, οι φλεγμονώδεις-δυστροφικές και πολλαπλασιαστικές αλλαγές εντοπίζονται κατά μήκος της περιφέρειας των λοβίων, εξαπλώνονται στο κέντρο, στο παρέγχυμα, με τη μορφή λεπτού πλέγματος και ιχνών. Στις περιφερειακές ζώνες των λοβίων, είναι δυνατή η εμφάνιση πολυπύρηνων κυττάρων με τάση σχηματισμού συμπλαστικών δομών: η αύξηση του αριθμού των πλασματοκυττάρων είναι χαρακτηριστική.

Θρόμβοι χολής μπορεί να εμφανιστούν στα τριχοειδή αγγεία της χολής, είναι πιθανά ίχνη κάποιας τράχυνσης και κολλαγόνωσης του δικτυωτού πλαισίου, αλλά μικρές νεκρώσεις με αναγέννηση πολυπύρηνων κυττάρων και πολλαπλασιασμό ψευδών χοληφόρων αγωγών μπορεί να παραμένουν κατά μήκος της περιφέρειας των λοβίων, οι οποίες θα πρέπει να θεωρηθούν ως εκδηλώσεις αναγέννησης του ηπατικού παρεγχύματος.

Κατά τη διάρκεια της 4ης εβδομάδας, οι νεκρωτικές-δυστροφικές αλλαγές στο παρέγχυμα εξαφανίζονται, η μεσεγχυματική διήθηση μειώνεται σημαντικά. Οι κυτταροπλασματικές «εκκαθαρίσεις» (δυστροφία μπαλονιού) εξαφανίζονται εντελώς.

Σε πρώην εστίες νέκρωσης, είναι ορατές ζώνες αραίωσης - "ατέλειες" του παρεγχύματος. Κυριαρχούν φαινόμενα αναγέννησης και αποκατάστασης.

Σύμφωνα με τους περισσότερους μορφολόγους, μέχρι το τέλος της 5ης-6ης εβδομάδας της νόσου, όλα τα φλεγμονώδη φαινόμενα εξαφανίζονται και μέχρι το τέλος του 2ου-3ου μήνα, η παθολογική διαδικασία στο ήπαρ με ηπατίτιδα Α στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων έχει ολοκληρωθεί πλήρως. Η δομή και η λειτουργία του ήπατος αποκαθίστανται.

Ο βαθμός των καταστροφικών αλλαγών στο ηπατικό παρέγχυμα αντιστοιχεί στη σοβαρότητα των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου.

Οι εξωηπατικές αλλαγές στην ηπατίτιδα Α περιλαμβάνουν διόγκωση των πυλαίων λεμφαδένων και του σπλήνα με δικτυωτή υπερπλασία του στρώματος και μυέλωση του σπληνικού πολφού. Είναι επίσης πιθανές αντιδραστικές αλλαγές στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα του παγκρέατος, των νεφρών και άλλων οργάνων. Έχουν επίσης περιγραφεί αλλαγές στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Σε ασθενείς με ήπιες μορφές ηπατίτιδας Α που πέθαναν από τυχαίες αιτίες, ανιχνεύθηκαν κυκλοφορικές διαταραχές, αλλαγές στα ενδοθηλιακά κύτταρα, ορώδης και οροπαραγωγική μηνιγγίτιδα και εκφυλιστικές αλλαγές στα νευρικά κύτταρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Σύμφωνα με τους παθολόγους, η βλάβη στο κεντρικό νευρικό σύστημα εμφανίζεται σε όλες τις ιογενείς ηπατίτιδες. Σε αυτή την περίπτωση, η κύρια επίδραση του ιού στο κεντρικό νευρικό σύστημα εκφράζεται με βλάβη κυρίως στο ενδοθήλιο των αιμοφόρων αγγείων (φλεβίδια). Παθολογικές αλλαγές ποικίλης σοβαρότητας εμφανίζονται στα νευρικά κύτταρα, έως και νεκροβίωση μεμονωμένων κυττάρων.

Πιστεύεται ότι οι αλλαγές στο κεντρικό νευρικό σύστημα στην ιογενή ηπατίτιδα είναι παρόμοιες με το ηπατοεγκεφαλικό σύνδρομο στην ηπατοφακοειδή εκφύλιση.