Οστεοαρθρίτιδα: πώς οργανώνεται ο αρθρικός χόνδρος;

Ο φυσιολογικός αρθρικός χόνδρος εκτελεί δύο κύριες λειτουργίες: απορροφά την πίεση λόγω παραμόρφωσης κατά τη μηχανική φόρτιση και παρέχει ομαλότητα στις αρθρικές επιφάνειες, γεγονός που επιτρέπει την ελαχιστοποίηση της τριβής κατά τις κινήσεις των αρθρώσεων. Αυτό εξασφαλίζεται από τη μοναδική δομή του αρθρικού χόνδρου, η οποία αποτελείται από χονδροϊτίνες βυθισμένες στην εξωκυτταρική μήτρα (ECM).

Ο φυσιολογικός αρθρικός χόνδρος ενός ενήλικα μπορεί να χωριστεί σε διάφορα στρώματα ή ζώνες: την επιφανειακή ή εφαπτομενική ζώνη, τη μεταβατική ζώνη, τη βαθιά ή ακτινική ζώνη και την ασβεστοποιημένη ζώνη. Το στρώμα μεταξύ των επιφανειακών και μεταβατικών ζωνών και ιδιαίτερα μεταξύ των μεταβατικών και των βαθιών ζωνών δεν έχει σαφή όρια. Η σύνδεση μεταξύ του μη ασβεστοποιημένου και του ασβεστοποιημένου αρθρικού χόνδρου ονομάζεται «κυματιστό όριο» - μια γραμμή ορατή κατά τη χρώση του απασβεστωμένου ιστού. Η ασβεστοποιημένη ζώνη του χόνδρου αποτελεί ένα σχετικά σταθερό ποσοστό (6-8%) του συνολικού ύψους διατομής του χόνδρου. Το συνολικό πάχος του αρθρικού χόνδρου, συμπεριλαμβανομένης της ασβεστοποιημένης ζώνης του χόνδρου, ποικίλλει ανάλογα με το φορτίο σε μια συγκεκριμένη περιοχή της αρθρικής επιφάνειας και τον τύπο της άρθρωσης. Η διαλείπουσα υδροστατική πίεση στο υποχόνδριο οστό παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της φυσιολογικής δομής του χόνδρου επιβραδύνοντας την οστεοποίηση.

Τα χονδροκύτταρα αποτελούν περίπου το 2-3% της συνολικής μάζας ιστού. Στην επιφανειακή (εφαπτομενική) ζώνη βρίσκονται κατά μήκος και στη βαθιά (ακτινική) ζώνη - κάθετα στην επιφάνεια του χόνδρου. Στη μεταβατική ζώνη, τα χονδροκύτταρα σχηματίζουν ομάδες 2-4 κυττάρων διάσπαρτα σε όλη την επιφάνεια του αρθρικού χόνδρου. Ανάλογα με τη ζώνη του αρθρικού χόνδρου, η πυκνότητα των χονδροκυττάρων ποικίλλει - η υψηλότερη πυκνότητα κυττάρων βρίσκεται στην επιφανειακή ζώνη, η χαμηλότερη - στην ασβεστοποιημένη ζώνη. Επιπλέον, η πυκνότητα κατανομής των κυττάρων ποικίλλει από άρθρωση σε άρθρωση, είναι αντιστρόφως ανάλογη με το πάχος του χόνδρου και το φορτίο που υφίσταται η αντίστοιχη περιοχή.

Τα πιο επιφανειακά τοποθετημένα χονδροκύτταρα είναι δισκοειδή και σχηματίζουν πολλά στρώματα κυττάρων στην εφαπτομενική ζώνη που βρίσκεται κάτω από μια στενή λωρίδα μήτρας. Τα βαθύτερα τοποθετημένα κύτταρα αυτής της ζώνης τείνουν να έχουν πιο ανώμαλα περιγράμματα. Στη μεταβατική ζώνη, τα χονδροκύτταρα είναι σφαιρικά, μερικές φορές συνδυάζονται σε μικρές ομάδες διάσπαρτες στη μήτρα. Τα χονδροκύτταρα της βαθιάς ζώνης έχουν κυρίως ελλειψοειδές σχήμα, ομαδοποιημένα σε ακτινωτά τοποθετημένες αλυσίδες 2-6 κυττάρων. Στην ασβεστοποιημένη ζώνη, κατανέμονται ακόμη πιο αραιά. μερικά από αυτά είναι νεκρωτικά, αν και τα περισσότερα είναι βιώσιμα. Τα κύτταρα περιβάλλονται από μη ασβεστοποιημένη μήτρα, ο μεσοκυττάριος χώρος είναι ασβεστοποιημένος.

Έτσι, ο ανθρώπινος αρθρικός χόνδρος αποτελείται από ενυδατωμένο εξωκυττάριο χιτώνα (ECM) και κύτταρα βυθισμένα σε αυτόν, τα οποία αποτελούν το 2-3% του συνολικού όγκου των ιστών. Δεδομένου ότι ο χόνδρος δεν διαθέτει αιμοφόρα ή λεμφικά αγγεία, η αλληλεπίδραση μεταξύ των κυττάρων, η παροχή θρεπτικών συστατικών σε αυτά και η απομάκρυνση των μεταβολικών προϊόντων πραγματοποιούνται με διάχυση μέσω του ECM. Παρά το γεγονός ότι τα χονδροκύτταρα είναι πολύ ενεργά μεταβολικά, κανονικά δεν διαιρούνται στους ενήλικες. Τα χονδροκύτταρα υπάρχουν σε περιβάλλον χωρίς οξυγόνο και ο μεταβολισμός τους πιστεύεται ότι είναι κυρίως αναερόβιος.

Κάθε χονδροκύτταρο θεωρείται ως ξεχωριστή μεταβολική μονάδα χόνδρου, απομονωμένη από τα γειτονικά κύτταρα, αλλά υπεύθυνη για την παραγωγή στοιχείων εξωκυττάριας κυτταρικής μεμβράνης (ECM) σε άμεση γειτνίαση με το δωρεμένο κύτταρο και τη διατήρηση της σύνθεσής του.

Η εξωκυττάρια μήτρα (ECM) χωρίζεται σε τρία τμήματα, καθένα με μοναδική μορφολογική δομή και συγκεκριμένη βιοχημική σύνθεση. Η ECM που βρίσκεται ακριβώς δίπλα στη βασική μεμβράνη των χονδροκυττάρων ονομάζεται περικυτταρική ή κενοτοπική μήτρα. Χαρακτηρίζεται από υψηλή περιεκτικότητα σε συσσωματώματα πρωτεογλυκάνης που συνδέονται με το κύτταρο μέσω της αλληλεπίδρασης του υαλουρονικού οξέος με υποδοχείς τύπου CD44, και σχετική απουσία οργανωμένων ινιδίων κολλαγόνου. Ακριβώς δίπλα στην περικυτταρική μήτρα βρίσκεται η εδαφική ή καψική μήτρα, η οποία αποτελείται από ένα δίκτυο τεμνόμενων ινιδιακών κολλαγόνων που ενθυλακώνει μεμονωμένα κύτταρα ή (μερικές φορές) ομάδες κυττάρων, σχηματίζοντας ένα χόνδρον, και πιθανώς παρέχει εξειδικευμένη μηχανική υποστήριξη στα κύτταρα. Η επαφή των χονδροκυττάρων με την καψική μήτρα επιτυγχάνεται μέσω πολυάριθμων κυτταροπλασματικών αποφύσεων πλούσιων σε μικρονημάτια, καθώς και μέσω ειδικών μορίων μήτρας όπως η ανκορίνη και οι υποδοχείς τύπου CD44. Το μεγαλύτερο και πιο απομακρυσμένο τμήμα της ECM από τη βασική μεμβράνη των χονδροκυττάρων είναι η διαεδαφική μήτρα, η οποία περιέχει τον μεγαλύτερο αριθμό ινιδίων κολλαγόνου και πρωτεογλυκανών.

Η διαίρεση του εξωκυττάριου χιτώνα (ECM) σε διαμερίσματα ορίζεται σαφέστερα στον αρθρικό χόνδρο ενηλίκων από ό,τι στον ανώριμο αρθρικό χόνδρο. Το σχετικό μέγεθος κάθε διαμερίσματος ποικίλλει όχι μόνο μεταξύ των αρθρώσεων αλλά ακόμη και εντός του ίδιου χόνδρου. Κάθε χονδροκύτταρο παράγει μια μήτρα που το περιβάλλει. Σύμφωνα με την έρευνα, τα χονδροκύτταρα του ώριμου χόνδρινου ιστού ασκούν ενεργό μεταβολικό έλεγχο στις περικυτταρικές και εδαφικές μήτρες τους και ασκούν λιγότερο ενεργό έλεγχο στην ενδοεδαφική μήτρα, η οποία μπορεί να είναι μεταβολικά «αδρανής».

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ο αρθρικός χόνδρος αποτελείται κυρίως από εκτεταμένη εξωκυττάρια ουσία (ECM) που συντίθεται και ρυθμίζεται από χονδροκύτταρα. Τα μακρομόρια των ιστών και οι συγκεντρώσεις τους αλλάζουν καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής σύμφωνα με τις μεταβαλλόμενες λειτουργικές ανάγκες. Ωστόσο, παραμένει ασαφές εάν τα κύτταρα συνθέτουν ολόκληρη την ουσία ταυτόχρονα ή σε ορισμένες φάσεις σύμφωνα με τις φυσιολογικές ανάγκες. Η συγκέντρωση των μακρομορίων, η μεταβολική ισορροπία μεταξύ τους, οι σχέσεις και οι αλληλεπιδράσεις τους καθορίζουν τις βιοχημικές ιδιότητες και, επομένως, τη λειτουργία του αρθρικού χόνδρου μέσα σε μία μόνο άρθρωση. Το κύριο συστατικό της ECM του αρθρικού χόνδρου ενηλίκων είναι το νερό (65-70% της συνολικής μάζας), το οποίο είναι σταθερά συνδεδεμένο μέσα σε αυτήν λόγω των ειδικών φυσικών ιδιοτήτων των μακρομορίων του χόνδρινου ιστού που αποτελούν μέρος κολλαγόνων, πρωτεογλυκανών και μη κολλαγονούχων γλυκοπρωτεϊνών.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Βιοχημική σύνθεση του χόνδρου

Οι ίνες κολλαγόνου αποτελούνται από μόρια της ινιδιακής πρωτεΐνης κολλαγόνου. Στα θηλαστικά, το κολλαγόνο αντιπροσωπεύει το ένα τέταρτο όλων των πρωτεϊνών στο σώμα. Το κολλαγόνο σχηματίζει ινιδιακά στοιχεία (ινίδια κολλαγόνου) που αποτελούνται από δομικές υπομονάδες που ονομάζονται τροποκολλαγόνο. Το μόριο του τροποκολλαγόνου έχει τρεις αλυσίδες που σχηματίζουν μια τριπλή έλικα. Αυτή η δομή του μορίου τροποκολλαγόνου, καθώς και η δομή της ίνας κολλαγόνου, είναι όταν αυτά τα μόρια βρίσκονται παράλληλα κατά τη διαμήκη κατεύθυνση με μια σταθερή μετατόπιση περίπου 1/4 του μήκους και παρέχουν υψηλή ελαστικότητα και αντοχή στους ιστούς στους οποίους βρίσκονται. Επί του παρόντος, είναι γνωστοί 10 γενετικά διαφορετικοί τύποι κολλαγόνου, που διαφέρουν στη χημική δομή των α-αλυσίδων ή/και στη συναρμολόγησή τους στο μόριο. Οι καλύτερα μελετημένοι τέσσερις πρώτοι τύποι κολλαγόνου είναι ικανοί να σχηματίσουν έως και 10 μοριακές ισομορφές.

Τα ινίδια κολλαγόνου αποτελούν μέρος του εξωκυτταρικού χώρου των περισσότερων συνδετικών ιστών, συμπεριλαμβανομένου του χόνδρου. Μέσα στο αδιάλυτο τρισδιάστατο δίκτυο των τεμνόμενων ινιδίων κολλαγόνου εμπλέκονται άλλα, πιο διαλυτά συστατικά, όπως πρωτεογλυκάνες, γλυκοπρωτεΐνες και πρωτεΐνες ειδικές για τους ιστούς. Αυτές μερικές φορές συνδέονται ομοιοπολικά με τα στοιχεία κολλαγόνου.

Τα μόρια κολλαγόνου που οργανώνονται σε ινίδια αποτελούν περίπου το 50% του οργανικού ξηρού υπολείμματος του χόνδρου (10-20% του φυσικού χόνδρου). Στον ώριμο χόνδρο, περίπου το 90% των κολλαγόνων είναι κολλαγόνα τύπου II, τα οποία βρίσκονται μόνο σε ορισμένους ιστούς (π.χ. υαλοειδές σώμα, εμβρυϊκό ραχιαίο νωτιαίο μυελό). Το κολλαγόνο τύπου II ανήκει στα μόρια κολλαγόνου κατηγορίας Ι (που σχηματίζουν ινίδια). Εκτός από αυτό, ο ώριμος ανθρώπινος αρθρικός χόνδρος περιέχει επίσης κολλαγόνα τύπων IX, XI και μια μικρή ποσότητα τύπου VI. Η σχετική ποσότητα ινών κολλαγόνου τύπου IX στα ινίδια κολλαγόνου μειώνεται από 15% στον εμβρυϊκό χόνδρο σε περίπου 1% στον ώριμο χόνδρο βοοειδών.

Τα μόρια κολλαγόνου τύπου Ι αποτελούνται από τρεις πανομοιότυπες πολυπεπτιδικές α,(II)-αλυσίδες που συντίθενται και εκκρίνονται ως πρόδρομος προκολλαγόνο. Μόλις τα τελικά μόρια κολλαγόνου απελευθερωθούν στον εξωκυτταρικό χώρο, σχηματίζουν ινίδια. Στον ώριμο αρθρικό χόνδρο, το κολλαγόνο τύπου II σχηματίζει ινώδεις στοές στις οποίες τα «παχύτερα» μόρια βρίσκονται στα βαθιά στρώματα του ιστού και τα «λεπτότερα» βρίσκονται οριζόντια στα επιφανειακά στρώματα.

Ένα εξόνιο που κωδικοποιεί ένα πλούσιο σε κυστεΐνη Ν-τελικό προπεπτίδιο έχει βρεθεί στο γονίδιο του προκολλαγόνου τύπου II. Αυτό το εξόνιο δεν εκφράζεται στον ώριμο χόνδρο, αλλά στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης (προχονδρογένεση). Λόγω της παρουσίας αυτού του εξονίου, το μόριο του προκολλαγόνου τύπου II (τύπος IIA) είναι μακρύτερο από το κολλαγόνο τύπου II. Πιθανώς, η έκφραση αυτού του τύπου προκολλαγόνου αναστέλλει τη συσσώρευση στοιχείων στην εξωκυττάρια μεμβράνη του αρθρικού χόνδρου. Μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη παθολογίας του χόνδρου (π.χ., ανεπαρκής επανορθωτική απόκριση, σχηματισμός οστεοφύτων κ.λπ.).

Το δίκτυο ινιδίων κολλαγόνου τύπου II παρέχει τη λειτουργία της αντίστασης στο τέντωμα και είναι απαραίτητο για τη διατήρηση του όγκου και του σχήματος του ιστού. Αυτή η λειτουργία ενισχύεται από ομοιοπολικούς και διασταυρούμενους δεσμούς μεταξύ των μορίων κολλαγόνου. Στην εξωκυτταρική μεμβράνη (ECM), το ένζυμο λυσυλοξειδάση σχηματίζει μια αλδεΰδη από την υδροξυλυσίνη, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται στο πολυσθενές αμινοξύ υδροξυλυσυλ-πυριδινολίνη, το οποίο σχηματίζει διασταυρούμενους δεσμούς μεταξύ των αλυσίδων. Αφενός, η συγκέντρωση αυτού του αμινοξέος αυξάνεται με την ηλικία, αλλά στον ώριμο χόνδρο παραμένει ουσιαστικά αμετάβλητη. Από την άλλη πλευρά, στον αρθρικό χόνδρο, παρατηρείται αύξηση στη συγκέντρωση διασταυρούμενων δεσμών διαφόρων τύπων που σχηματίζονται χωρίς τη συμμετοχή ενζύμων με την ηλικία.

Περίπου το 10% της συνολικής ποσότητας κολλαγόνων στον ιστό του χόνδρου είναι τα λεγόμενα ελάσσονα κολλαγόνα, τα οποία καθορίζουν σε μεγάλο βαθμό τη μοναδική λειτουργία αυτού του ιστού. Το κολλαγόνο τύπου IX ανήκει στα μόρια βραχείας έλικας κατηγορίας III και σε μια μοναδική ομάδα κολλαγόνων FACIT (Ινιδιακό Κολλαγόνο με Διακοπτόμενες Τριπλές έλικες). Αποτελείται από τρεις γενετικά διαφορετικές αλυσίδες. Μία από αυτές, η αλυσίδα _α2, γλυκοζυλιώνεται ταυτόχρονα με θειική χονδροϊτίνη, γεγονός που καθιστά αυτό το μόριο πρωτεογλυκάνη. Τόσο ώριμες όσο και ανώριμες διασταυρούμενες συνδέσεις υδροξυπυριδίνης βρίσκονται μεταξύ των ελικοειδών τμημάτων του κολλαγόνου τύπου IX και του κολλαγόνου τύπου II. Το κολλαγόνο IX μπορεί επίσης να λειτουργήσει ως διαμοριακός-διαϊνιδιακός "συνδετήρας" (ή γέφυρα) μεταξύ γειτονικών ινιδίων κολλαγόνου. Τα μόρια κολλαγόνου IX σχηματίζουν διασταυρούμενες συνδέσεις μεταξύ τους, γεγονός που αυξάνει τη μηχανική σταθερότητα του ινιδιακού τρισδιάστατου δικτύου και το προστατεύει από τις επιδράσεις των ενζύμων. Παρέχουν επίσης αντίσταση στην παραμόρφωση, περιορίζοντας τη διόγκωση των πρωτεογλυκανών που βρίσκονται μέσα στο δίκτυο. Εκτός από την ανιονική αλυσίδα CS, το μόριο κολλαγόνου IX περιέχει μια κατιονική περιοχή, η οποία προσδίδει μεγάλο φορτίο στο ινίδιο και μια τάση να αλληλεπιδρά με άλλα μακρομόρια της μήτρας.

Το κολλαγόνο τύπου XI αντιπροσωπεύει μόνο το 2-3% της συνολικής μάζας κολλαγόνου. Ανήκει στα κολλαγόνα κατηγορίας Ι (που σχηματίζουν ινίδια) και αποτελείται από τρεις διαφορετικές α-αλυσίδες. Μαζί με το κολλαγόνο τύπου II και IX, το κολλαγόνο τύπου XI σχηματίζει ετερότυπα ινίδια αρθρικού χόνδρου. Μόρια κολλαγόνου τύπου XI έχουν ανιχνευθεί μέσα σε ινίδια κολλαγόνου τύπου II χρησιμοποιώντας ανοσοηλεκτρομικροσκοπία. Πιθανότατα οργανώνουν μόρια κολλαγόνου τύπου II, ελέγχοντας την πλευρική ανάπτυξη των ινιδίων και καθορίζοντας τη διάμετρο του ετερότυπου ινιδίου κολλαγόνου. Επιπλέον, το κολλαγόνο XI εμπλέκεται στο σχηματισμό διασυνδέσεων, αλλά ακόμη και στον ώριμο χόνδρο, οι διασυνδέσεις παραμένουν με τη μορφή ανώριμων δισθενών κετοαμινών.

Μικρές ποσότητες κολλαγόνου τύπου VI, ενός άλλου μέλους των μορίων βραχείας έλικας κατηγορίας III, βρίσκονται στον αρθρικό χόνδρο. Το κολλαγόνο τύπου VI σχηματίζει διάφορες μικροϊνίδες και πιθανώς συγκεντρώνεται στην καψική μήτρα του χονδρονίου.

Οι πρωτεογλυκάνες είναι πρωτεΐνες στις οποίες συνδέεται ομοιοπολικά τουλάχιστον μία αλυσίδα γλυκοζαμινογλυκάνης. Οι πρωτεογλυκάνες είναι από τα πιο σύνθετα βιολογικά μακρομόρια. Οι πρωτεογλυκάνες είναι πιο άφθονες στην εξωκυττάρια μεμβράνη (ECM) του χόνδρου. «Πλεγμένες» μέσα σε ένα δίκτυο ινιδίων κολλαγόνου, οι υδρόφιλες πρωτεογλυκάνες εκτελούν την κύρια λειτουργία τους - προσδίδουν στον χόνδρο την ικανότητα να παραμορφώνεται αναστρέψιμα. Υποτίθεται ότι οι πρωτεογλυκάνες εκτελούν επίσης μια σειρά από άλλες λειτουργίες, η ουσία των οποίων δεν είναι απολύτως σαφής.

Η αγγρεκάνη είναι η κύρια πρωτεογλυκάνη του αρθρικού χόνδρου, αποτελώντας περίπου το 90% της συνολικής μάζας πρωτεογλυκάνης στον ιστό. Η κεντρική πρωτεΐνη της, μήκους 230 kD, γλυκοζυλιώνεται από πολλαπλές ομοιοπολικά συνδεδεμένες αλυσίδες γλυκοζαμινογλυκάνης και Ν-τελικούς και C-τελικούς ολιγοσακχαρίτες.

Οι αλυσίδες γλυκοζαμινογλυκάνης του αρθρικού χόνδρου, οι οποίες αποτελούν περίπου το 90% της συνολικής μάζας των μακρομορίων, είναι η θειική κερατάνη (μια αλληλουχία του θειωμένου δισακχαρίτη Ν-ακετυλογλυκοζαμινολακτόζης με πολλαπλές θειωμένες θέσεις και άλλα υπολείμματα μονοσακχαρίτη όπως το σιαλικό οξύ) και η θειική χονδροϊτίνη (μια αλληλουχία του δισακχαρίτη Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνης γλυκουρονικού οξέος με έναν θειικό εστέρα συνδεδεμένο σε κάθε τέταρτο ή έκτο άτομο άνθρακα της Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνης).

Η κεντρική πρωτεΐνη της αγγρεκάνης περιέχει τρεις σφαιρικές (G1, G2, G3) και δύο διασφαιρικές (E1 και E2) περιοχές. Η Ν-τελική περιοχή περιέχει τις περιοχές G1 και G2 που χωρίζονται από το τμήμα E1, το οποίο έχει μήκος 21 nm. Η περιοχή C3, που βρίσκεται στην περιοχή C-τελικού άκρου, διαχωρίζεται από την G2 _από ένα μακρύτερο (περίπου 260 nm) τμήμα E2, το οποίο φέρει περισσότερες από 100 αλυσίδες θειικής χονδροϊτίνης, περίπου 15-25 αλυσίδες θειικής κερατίνης και Ο-συνδεδεμένους ολιγοσακχαρίτες. Οι Ν-συνδεδεμένοι ολιγοσακχαρίτες βρίσκονται κυρίως εντός των περιοχών G1 και C2 και του τμήματος E1, καθώς και κοντά στην _{περιοχή} G3. Οι γλυκοζαμινογλυκάνες ομαδοποιούνται σε δύο περιοχές: η μακρύτερη (η λεγόμενη περιοχή πλούσια σε θειική χονδροϊτίνη) περιέχει αλυσίδες θειικής χονδροϊτίνης και περίπου 50% αλυσίδες θειικής κερατάνης. Η περιοχή πλούσια σε θειική κερατάνη βρίσκεται στο _τμήμα Ε2 κοντά στην περιοχή G1 και προηγείται της περιοχής πλούσιας σε θειική χονδροϊτίνη. Τα μόρια αγγρεκάνης περιέχουν επίσης φωσφορικούς εστέρες, που βρίσκονται κυρίως στα υπολείμματα ξυλόζης που συνδέουν τις αλυσίδες θειικής χονδροϊτίνης με την πρωτεΐνη πυρήνα. Βρίσκονται επίσης σε υπολείμματα σερίνης της πρωτεΐνης πυρήνα.

Το C-τελικό τμήμα της _{περιοχής} C3 είναι σε μεγάλο βαθμό ομόλογο με τη λεκτίνη, επιτρέποντας στα μόρια πρωτεογλυκάνης να σταθεροποιηθούν στην εξωκυττάρια μεμβράνη μέσω σύνδεσης με ορισμένες δομές υδατανθράκων.

Πρόσφατες μελέτες έχουν εντοπίσει ένα εξόνιο που κωδικοποιεί μια υποπεριοχή τύπου EGF εντός του G3 _. Χρησιμοποιώντας πολυκλωνικά αντισώματα κατά του EGF, το επίτοπο τύπου EGF εντοπίστηκε εντός ενός πεπτιδίου 68 kD στην αγγρεκάνη του ανθρώπινου αρθρικού χόνδρου. Ωστόσο, η λειτουργία του δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Αυτή η υποπεριοχή βρίσκεται επίσης σε μόρια προσκόλλησης που ελέγχουν τη μετανάστευση των λεμφοκυττάρων. Μόνο περίπου το ένα τρίτο των μορίων αγγρεκάνης που απομονώνονται από ώριμο ανθρώπινο αρθρικό χόνδρο περιέχουν μια άθικτη _{περιοχή} C3. Αυτό πιθανότατα οφείλεται στο γεγονός ότι τα μόρια αγγρεκάνης μπορούν να μειωθούν ενζυματικά σε μέγεθος στην εξωκυττάρια κυτταρική μάζα. Η τύχη και η λειτουργία των διασπασμένων θραυσμάτων είναι άγνωστες.

Το κύριο λειτουργικό τμήμα του μορίου της αγγρεκάνης είναι το _τμήμα Ε2 που φέρει γλυκοζαμινογλυκάνη. Η περιοχή, πλούσια σε θειικά κερατάνης, περιέχει τα αμινοξέα προλίνη, σερίνη και θρεονίνη. Τα περισσότερα από τα υπολείμματα σερίνης και θρεονίνης είναι Ο-γλυκοζυλιωμένα με υπολείμματα Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνης. Αυτά ξεκινούν τη σύνθεση ορισμένων ολιγοσακχαριτών που ενσωματώνονται στις αλυσίδες θειικής κερατάνης, επιμηκύνοντάς τες έτσι. Το υπόλοιπο _τμήμα Ε2 περιέχει περισσότερες από 100 αλληλουχίες σερίνης-γλυκίνης στις οποίες η σερίνη παρέχει προσκόλληση σε υπολείμματα ξυλοζυλίου στην αρχή των αλυσίδων θειικής χονδροϊτίνης. Συνήθως, τόσο η θειική χονδροϊτίνη-6 όσο και η θειική χονδροϊτίνη-4 υπάρχουν ταυτόχρονα μέσα στο ίδιο μόριο πρωτεογλυκάνης, με την αναλογία τους να ποικίλλει ανάλογα με την εντόπιση του ιστού χόνδρου και την ηλικία του ατόμου.

Η δομή των μορίων αγγρεκάνης στον ανθρώπινο αρθρικό χόνδρο υφίσταται μια σειρά από αλλαγές κατά την ωρίμανση και τη γήρανση. Οι αλλαγές που σχετίζονται με τη γήρανση περιλαμβάνουν μια μείωση στο υδροδυναμικό μέγεθος λόγω μιας αλλαγής στο μέσο μήκος των αλυσίδων θειικής χονδροϊτίνης και μια αύξηση στον αριθμό και το μήκος των αλυσίδων θειικής κερατάνης. Μια σειρά από αλλαγές στο μόριο αγγρεκάνης προκαλούνται επίσης από τη δράση πρωτεολυτικών ενζύμων (π.χ., αγγρεκανάση και στρομελεσίνη) στην πρωτεΐνη πυρήνα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια προοδευτική μείωση του μέσου μήκους της πρωτεΐνης πυρήνα του μορίου αγγρεκάνης.

Τα μόρια αγγρεκάνης συντίθενται από χονδροκύτταρα και εκκρίνονται στην εξωκυττάρια μεμβράνη, όπου σχηματίζουν συσσωματώματα που σταθεροποιούνται από μόρια συνδετικής πρωτεΐνης. Αυτή η συσσωμάτωση περιλαμβάνει εξαιρετικά εξειδικευμένες μη ομοιοπολικές και συνεργατικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ μιας αλυσίδας γλυκουρονικού οξέος και σχεδόν 200 μορίων αγγρεκάνης και συνδετικής πρωτεΐνης. Το γλυκουρονικό οξύ είναι μια εξωκυτταρική, μη θειωμένη, υψηλού μοριακού βάρους γραμμική γλυκοζαμινογλυκάνη που αποτελείται από πολλαπλά διαδοχικά συνδεδεμένα μόρια Ν-ακετυλογλυκοζαμίνης και γλυκουρονικού οξέος. Οι ζευγαρωμένοι βρόχοι της περιοχής G1 της αγγρεκάνης αλληλεπιδρούν αναστρέψιμα με πέντε διαδοχικά τοποθετημένους δισακχαρίτες υαλουρονικού οξέος. Η πρωτεΐνη συνδετήρα, η οποία περιέχει παρόμοιους (εξαιρετικά ομόλογους) ζευγαρωμένους βρόχους, αλληλεπιδρά με την περιοχή C1 και το μόριο υαλουρονικού οξέος και σταθεροποιεί τη δομή του συσσωματώματος. Το σύμπλοκο περιοχής C1 - υαλουρονικού οξέος - πρωτεΐνης σύνδεσης σχηματίζει μια εξαιρετικά σταθερή αλληλεπίδραση που προστατεύει την περιοχή G1 και την πρωτεΐνη σύνδεσης από τη δράση των πρωτεολυτικών ενζύμων. Έχουν ταυτοποιηθεί δύο μόρια της πρωτεΐνης σύνδεσης με μοριακό βάρος 40-50 kDa. Διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τον βαθμό γλυκοζυλίωσης. Μόνο ένα μόριο της πρωτεΐνης σύνδεσης υπάρχει στη θέση του δεσμού υαλουρονικού οξέος - αγγρεκάνης. Το τρίτο, μικρότερο, μόριο της πρωτεΐνης σύνδεσης σχηματίζεται από μεγαλύτερα με πρωτεολυτική διάσπαση.

Περίπου 200 μόρια αγγρεκάνης μπορούν να συνδεθούν με ένα μόριο υαλουρονικού οξέος για να σχηματίσουν ένα συσσωμάτωμα μήκους 8 μm. Στον κυτταρικό πλέγμα, που αποτελείται από περικυτταρικά και εδαφικά διαμερίσματα, τα συσσωματώματα διατηρούν τη σύνδεσή τους με τα κύτταρα συνδεόμενα (μέσω ενός νήματος υαλουρονικού οξέος) με υποδοχείς τύπου CD44 στην κυτταρική μεμβράνη.

Ο σχηματισμός συσσωματωμάτων στην εξωκυττάρια μεμβράνη (ECM) είναι μια πολύπλοκη διαδικασία. Τα νεοσυντιθέμενα μόρια αγγρεκάνης δεν εμφανίζουν αμέσως την ικανότητα να συνδέονται με το υαλουρονικό οξύ. Αυτό μπορεί να χρησιμεύσει ως ρυθμιστικός μηχανισμός που επιτρέπει στα νεοσυντιθέμενα μόρια να φτάσουν στην ενδοεδαφική ζώνη της μήτρας πριν ακινητοποιηθούν σε μεγάλα συσσωματώματα. Ο αριθμός των νεοσυντιθέμενων μορίων αγγρεκάνης και των συνδετικών πρωτεϊνών που είναι ικανά να σχηματίζουν συσσωματώματα αλληλεπιδρώντας με το υαλουρονικό οξύ μειώνεται σημαντικά με την ηλικία. Επιπλέον, το μέγεθος των συσσωματωμάτων που απομονώνονται από τον ανθρώπινο αρθρικό χόνδρο μειώνεται σημαντικά με την ηλικία. Αυτό οφείλεται εν μέρει στη μείωση του μέσου μήκους των μορίων υαλουρονικού οξέος και των μορίων αγγρεκάνης.

Δύο τύποι συσσωματωμάτων έχουν εντοπιστεί στον αρθρικό χόνδρο. Το μέσο μέγεθος του πρώτου τύπου συσσωματωμάτων είναι 60 S, ενώ του δεύτερου τύπου (ταχέως καθιζάνοντα «υπερσυσσωματώματα») είναι 120 S. Ο τελευταίος διακρίνεται από την αφθονία μορίων της πρωτεΐνης σύνδεσης. Η παρουσία αυτών των υπερσυσσωματωμάτων μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία του ιστού. Κατά την αποκατάσταση των ιστών μετά από ακινητοποίηση του άκρου, υψηλότερες συγκεντρώσεις αυτών εντοπίζονται στα μεσαία στρώματα του αρθρικού χόνδρου, ενώ σε μια άρθρωση που έχει προσβληθεί από οστεοαρθρίτιδα, τα μεγέθη τους μειώνονται σημαντικά στα πρώιμα στάδια της νόσου.

Εκτός από την αγγρεκάνη, ο αρθρικός χόνδρος περιέχει έναν αριθμό μικρότερων πρωτεογλυκανών. Η διγλυκάνη και η δεκορίνη, μόρια που φέρουν θειικά δερματάνης, έχουν μοριακά βάρη περίπου 100 και 70 kDa, αντίστοιχα. Η μάζα της βασικής τους πρωτεΐνης είναι περίπου 30 kDa.

Στον ανθρώπινο αρθρικό χόνδρο, το μόριο της διγλυκάνης περιέχει δύο αλυσίδες θειικής δερματάνης, ενώ η πιο κοινή ντεκορίνη περιέχει μόνο μία. Αυτά τα μόρια αποτελούν μόνο ένα μικρό κλάσμα των πρωτεογλυκανών στον αρθρικό χόνδρο, αν και μπορεί να είναι τόσο πολυάριθμα όσο οι μεγάλες συσσωματωμένες πρωτεογλυκάνες. Οι μικρές πρωτεογλυκάνες αλληλεπιδρούν με άλλα μακρομόρια στην εξωκυττάρια μεμβράνη, συμπεριλαμβανομένων των ινιδίων κολλαγόνου, της φιμπρονεκτίνης, των αυξητικών παραγόντων κ.λπ. Η ντεκορίνη εντοπίζεται κυρίως στην επιφάνεια των ινιδίων κολλαγόνου και αναστέλλει την ινιδιογένεση του κολλαγόνου. Η κεντρική πρωτεΐνη συγκρατείται στενά με την περιοχή δέσμευσης κυττάρων της φιμπρονεκτίνης, εμποδίζοντας έτσι πιθανώς την τελευταία να συνδεθεί με τους υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας (ιντεγκρίνες). Επειδή τόσο η ντεκορίνη όσο και η διγλυκάνη συνδέονται με τη φιμπρονεκτίνη και αναστέλλουν την κυτταρική προσκόλληση και μετανάστευση, καθώς και τον σχηματισμό θρόμβων, είναι ικανές να αναστείλουν τις διαδικασίες επιδιόρθωσης ιστών.

Η ινωδομοντουλίνη του αρθρικού χόνδρου είναι μια πρωτεογλυκάνη με μοριακό βάρος 50-65 kD που σχετίζεται με ινίδια κολλαγόνου. Η πρωτεΐνη πυρήνα της, ομόλογη με τις πρωτεΐνες πυρήνα της ντεκορίνης και της διγλυκάνης, περιέχει μεγάλο αριθμό υπολειμμάτων θειικής τυροσίνης. Αυτή η γλυκοζυλιωμένη μορφή ινωδομοντουλίνης (προηγουμένως ονομαζόταν πρωτεΐνη μήτρας 59 kD) μπορεί να συμμετέχει στη ρύθμιση του σχηματισμού και της διατήρησης της δομής των ινιδίων κολλαγόνου. Η ινωδομοντουλίνη και η ντεκορίνη βρίσκονται στην επιφάνεια των ινιδίων κολλαγόνου. Έτσι, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η αύξηση της διαμέτρου των ινιδίων θα πρέπει να προηγείται της επιλεκτικής απομάκρυνσης αυτών των πρωτεογλυκανών (καθώς και των μορίων κολλαγόνου τύπου IX).

Ο αρθρικός χόνδρος περιέχει έναν αριθμό πρωτεϊνών στην εξωκυτταρική μεμβράνη (ECM) που δεν είναι ούτε πρωτεογλυκάνες ούτε κολλαγόνα. Αλληλεπιδρούν με άλλα μακρομόρια για να σχηματίσουν ένα δίκτυο που περιλαμβάνει τα περισσότερα από τα μόρια της εξωκυτταρικής μεμβράνης (ECM).

Η ανκορίνη, μια πρωτεΐνη 34 kD, εντοπίζεται στην επιφάνεια των χονδροκυττάρων και στην κυτταρική μεμβράνη, μεσολαβώντας στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ του κυττάρου και της θεμέλιας ουσίας. Λόγω της υψηλής συγγένειάς της με το κολλαγόνο τύπου II, μπορεί να λειτουργήσει ως μηχανοϋποδοχέας, μεταδίδοντας ένα σήμα σχετικά με την αλλαγή πίεσης στο ινίδιο στο χονδροκύτταρο.

Η φιμπρονεκτίνη είναι ένα συστατικό των περισσότερων χόνδρινων ιστών και διαφέρει ελαφρώς από την φιμπρονεκτίνη του πλάσματος. Πιστεύεται ότι η φιμπρονεκτίνη προάγει την ενσωμάτωση της εξωκυττάριας ουσίας αλληλεπιδρώντας με τις κυτταρικές μεμβράνες και άλλα συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας, όπως το κολλαγόνο τύπου II και η θρομβοσπονδίνη. Τα θραύσματα φιμπρονεκτίνης έχουν αρνητική επίδραση στον μεταβολισμό των χονδροκυττάρων: αναστέλλουν τη σύνθεση της αγγρεκάνης και διεγείρουν τις καταβολικές διεργασίες. Υψηλές συγκεντρώσεις θραυσμάτων φιμπρονεκτίνης έχουν βρεθεί στο αρθρικό υγρό ασθενών με οστεοαρθρίτιδα, επομένως μπορεί να συμμετέχουν στην παθογένεση της νόσου σε μεταγενέστερα στάδια. Θραύσματα άλλων μορίων εξωκυττάριας ουσίας που συνδέονται με υποδοχείς χονδροκυττάρων είναι πιθανό να έχουν παρόμοιες επιδράσεις.

Η ολιγομερής πρωτεΐνη μήτρας χόνδρου (OMPC), μέλος της υπεροικογένειας θρομβοσπονδινών, είναι ένα πενταμερές με πέντε πανομοιότυπες υπομονάδες με μοριακό βάρος περίπου 83 kDa. Βρίσκονται σε μεγάλες ποσότητες στον αρθρικό χόνδρο, ειδικά στο στρώμα των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων στον αναπτυσσόμενο ιστό. Επομένως, είναι πιθανό η OMPC να εμπλέκεται στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης. Βρίσκονται σε πολύ χαμηλότερες συγκεντρώσεις στην εξωκυττάρια ουσία (ECM) του ώριμου αρθρικού χόνδρου. Οι πρωτεΐνες μήτρας περιλαμβάνουν επίσης:

• Η βασική πρωτεΐνη μήτρας (36 kDa), η οποία έχει υψηλή συγγένεια με τα χονδροκύτταρα, μπορεί να μεσολαβεί σε αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου στην εξωκυττάρια μεμβράνη, όπως κατά την αναδιαμόρφωση των ιστών.
• Η GP-39 (39 kDa) εκφράζεται στο επιφανειακό στρώμα του αρθρικού χόνδρου και στον αρθρικό υμένα (οι λειτουργίες της είναι άγνωστες).
• Η πρωτεΐνη 21 kD συντίθεται από υπερτροφικά χονδροκύτταρα, αλληλεπιδρά με το κολλαγόνο τύπου Χ και μπορεί να λειτουργήσει στη ζώνη της «κυματοειδούς γραμμής».

Επιπλέον, είναι εμφανές ότι τα χονδροκύτταρα εκφράζουν μη γλυκοζυλιωμένες μορφές μικρών μη συσσωματωμένων πρωτεογλυκανών σε ορισμένα στάδια ανάπτυξης χόνδρου και υπό παθολογικές συνθήκες, αλλά η συγκεκριμένη λειτουργία τους βρίσκεται υπό μελέτη.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Λειτουργικές ιδιότητες του αρθρικού χόνδρου

Τα μόρια αγγρεκάνης παρέχουν στον αρθρικό χόνδρο την ικανότητα να υφίσταται αναστρέψιμη παραμόρφωση. Επιδεικνύουν συγκεκριμένες αλληλεπιδράσεις εντός του εξωκυτταρικού χώρου και αναμφίβολα παίζουν σημαντικό ρόλο στην οργάνωση, τη δομή και τη λειτουργία της εξωκυττάριας ουσίας (ECM). Στον χόνδρινο ιστό, τα μόρια αγγρεκάνης φτάνουν σε συγκέντρωση 100 mg/ml. Στον χόνδρο, τα μόρια αγγρεκάνης συμπιέζονται στο 20% του όγκου που καταλαμβάνουν στο διάλυμα. Ένα τρισδιάστατο δίκτυο που σχηματίζεται από ινίδια κολλαγόνου δίνει στον ιστό το χαρακτηριστικό του σχήμα και αποτρέπει την αύξηση του όγκου των πρωτεογλυκανών. Μέσα στο δίκτυο κολλαγόνου, οι ακίνητες πρωτεογλυκάνες φέρουν ένα μεγάλο αρνητικό ηλεκτρικό φορτίο (περιέχουν μεγάλο αριθμό ανιονικών ομάδων), το οποίο τους επιτρέπει να αλληλεπιδρούν με κινητές κατιονικές ομάδες του ενδιάμεσου υγρού. Αλληλεπιδρώντας με το νερό, οι πρωτεογλυκάνες παρέχουν την λεγόμενη πίεση διόγκωσης, η οποία αντισταθμίζεται από το δίκτυο κολλαγόνου.

Η παρουσία νερού στην εξωκυττάρια μεμβράνη (ECM) είναι πολύ σημαντική. Το νερό καθορίζει τον όγκο του ιστού. Συνδεδεμένο με πρωτεογλυκάνες, παρέχει αντίσταση στη συμπίεση. Επιπλέον, το νερό παρέχει μεταφορά μορίων και διάχυση στην ECM. Η υψηλή πυκνότητα αρνητικού φορτίου στις μεγάλες πρωτεογλυκάνες που είναι στερεωμένες στον ιστό δημιουργεί το "φαινόμενο αποκλεισμένου όγκου". Το μέγεθος των πόρων του ενδοσυμπυκνωμένου διαλύματος πρωτεογλυκανών είναι τόσο μικρό που η διάχυση μεγάλων σφαιρικών πρωτεϊνών στον ιστό περιορίζεται έντονα. Η ECM απωθεί μικρές αρνητικά φορτισμένες πρωτεΐνες (π.χ. ιόντα χλωρίου) και μεγάλες πρωτεΐνες (όπως αλβουμίνη και ανοσοσφαιρίνες). Το μέγεθος των κυττάρων μέσα στο πυκνό δίκτυο ινιδίων κολλαγόνου και πρωτεογλυκανών είναι συγκρίσιμο μόνο με το μέγεθος ορισμένων ανόργανων μορίων (π.χ. νάτριο και κάλιο, αλλά όχι ασβέστιο).

Στην εξωκυτταρική μεμβράνη (ECM), υπάρχει κάποια ποσότητα νερού στα ινίδια κολλαγόνου. Ο εξωϊνιδιακός χώρος καθορίζει τις φυσικοχημικές και βιομηχανικές ιδιότητες του χόνδρου. Η περιεκτικότητα σε νερό στον ενδοϊνιδιακό χώρο εξαρτάται από τη συγκέντρωση πρωτεογλυκανών στον εξωϊνιδιακό χώρο και αυξάνεται με τη μείωση της συγκέντρωσης των τελευταίων.

Το σταθερό αρνητικό φορτίο στις πρωτεογλυκάνες καθορίζει την ιοντική σύνθεση του εξωκυτταρικού μέσου, το οποίο περιέχει ελεύθερα κατιόντα σε υψηλή συγκέντρωση και ελεύθερα ανιόντα σε χαμηλή συγκέντρωση. Καθώς η συγκέντρωση των μορίων αγγρεκάνης αυξάνεται από την επιφανειακή προς την βαθιά ζώνη του χόνδρου, το ιοντικό περιβάλλον του ιστού αλλάζει. Η συγκέντρωση ανόργανων ιόντων στην εξωκυττάρια μεμβράνη δημιουργεί υψηλή οσμωτική πίεση.

Οι ιδιότητες των υλικών του χόνδρου εξαρτώνται από την αλληλεπίδραση των ινιδίων κολλαγόνου, των πρωτεογλυκανών και της υγρής φάσης του ιστού. Οι δομικές και συνθετικές αλλαγές που σχετίζονται με την απόκλιση μεταξύ των διαδικασιών σύνθεσης και καταβολισμού, την αποικοδόμηση των μακρομορίων και το φυσικό τραύμα επηρεάζουν σημαντικά τις ιδιότητες των υλικών του χόνδρου και αλλάζουν τη λειτουργία του. Δεδομένου ότι η συγκέντρωση, η κατανομή και η μακρομοριακή οργάνωση των κολλαγόνων και των πρωτεογλυκανών αλλάζουν ανάλογα με το βάθος της ζώνης του χόνδρου, οι βιομηχανικές ιδιότητες κάθε ζώνης ποικίλλουν. Για παράδειγμα, η επιφανειακή ζώνη με την υψηλή συγκέντρωση κολλαγόνου, τα εφαπτομενικά τοποθετημένα ινίδια και τη σχετικά χαμηλή συγκέντρωση πρωτεογλυκανών έχει τις πιο έντονες ιδιότητες αντοχής στο τέντωμα, κατανέμοντας το φορτίο ομοιόμορφα σε ολόκληρη την επιφάνεια του ιστού. Στις μεταβατικές και βαθιές ζώνες, η υψηλή συγκέντρωση πρωτεογλυκανών προσδίδει στον ιστό την ιδιότητα αντοχής στο συμπιεστικό φορτίο. Στο επίπεδο της "κυματοειδούς γραμμής" οι ιδιότητες των υλικών του χόνδρου αλλάζουν απότομα από την εύκαμπτη μη ασβεστοποιημένη ζώνη στον πιο άκαμπτο μεταλλοποιημένο χόνδρο. Στην περιοχή της «κυματοειδούς γραμμής», η αντοχή του ιστού παρέχεται από το δίκτυο κολλαγόνου. Τα υποκείμενα τμήματα χόνδρου δεν διασχίζονται από ινίδια κολλαγόνου. Στην περιοχή της οστεοχόνδρινης συμβολής, η αντοχή του ιστού παρέχεται από τα ειδικά περιγράμματα του ορίου μεταξύ των μη ασβεστοποιημένων και ασβεστοποιημένων ζωνών χόνδρου με τη μορφή ακανόνιστων δακτυλοειδών εκβλαστήσεων, οι οποίες «κλείνουν» τα δύο στρώματα και εμποδίζουν τον διαχωρισμό τους. Ο ασβεστοποιημένος χόνδρος είναι λιγότερο πυκνός από το υποχόνδριο οστό, επομένως λειτουργεί ως ενδιάμεσο στρώμα που μαλακώνει το συμπιεστικό φορτίο στον χόνδρο και το μεταφέρει στο υποχόνδριο οστό.

Κατά τη διάρκεια της φόρτισης, συμβαίνει μια σύνθετη κατανομή τριών δυνάμεων - έκταση, διάτμηση και συμπίεση. Η αρθρική μήτρα παραμορφώνεται λόγω της αποβολής νερού (καθώς και προϊόντων κυτταρικού μεταβολισμού) από τη ζώνη φόρτισης, η συγκέντρωση ιόντων στο διάμεσο υγρό αυξάνεται. Η κίνηση του νερού εξαρτάται άμεσα από τη διάρκεια και τη δύναμη του εφαρμοζόμενου φορτίου και καθυστερεί από το αρνητικό φορτίο των πρωτεογλυκανών. Κατά την παραμόρφωση του ιστού, οι πρωτεογλυκάνες πιέζονται πιο σφιχτά η μία πάνω στην άλλη, αυξάνοντας έτσι αποτελεσματικά την πυκνότητα του αρνητικού φορτίου, και οι διαμοριακές δυνάμεις που απωθούν το αρνητικό φορτίο με τη σειρά τους αυξάνουν την αντίσταση του ιστού σε περαιτέρω παραμόρφωση. Τελικά, η παραμόρφωση φτάνει σε μια ισορροπία στην οποία οι εξωτερικές δυνάμεις φόρτισης εξισορροπούνται από εσωτερικές δυνάμεις αντίστασης - πίεση διόγκωσης (αλληλεπίδραση πρωτεογλυκανών με ιόντα) και μηχανική καταπόνηση (αλληλεπίδραση πρωτεογλυκανών και κολλαγόνων). Όταν αφαιρεθεί το φορτίο, ο χόνδρινος ιστός αποκτά το αρχικό του σχήμα απορροφώντας νερό μαζί με θρεπτικά συστατικά. Το αρχικό (προ-φόρτισης) σχήμα του ιστού επιτυγχάνεται όταν η πίεση διόγκωσης των πρωτεογλυκανών εξισορροπείται από την αντίσταση του δικτύου κολλαγόνου στην εξάπλωσή τους.

Οι βιομηχανικές ιδιότητες του αρθρικού χόνδρου βασίζονται στη δομική ακεραιότητα του ιστού - μια σύνθεση κολλαγόνου-πρωτεογλυκάνης ως στερεά φάση και νερό και διαλυμένα ιόντα ως υγρή φάση. Χωρίς φορτίο, η υδροστατική πίεση του αρθρικού χόνδρου είναι περίπου 1-2 atm. Αυτή η υδροστατική πίεση μπορεί να αυξηθεί in vivo σε 100-200 atm ανά χιλιοστό του δευτερολέπτου κατά την ορθοστασία και σε 40-50 atm κατά το περπάτημα. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η υδροστατική πίεση 50-150 atm (φυσιολογική) οδηγεί σε μέτρια αύξηση του αναβολισμού του χόνδρου σε σύντομο χρονικό διάστημα και σε διάστημα 2 ωρών οδηγεί σε απώλεια υγρού χόνδρου, αλλά δεν προκαλεί άλλες αλλαγές. Το ερώτημα πόσο γρήγορα τα χονδροκύτταρα ανταποκρίνονται in vivo σε αυτό το είδος φορτίου παραμένει άλυτο.

Η επαγόμενη μείωση της ενυδάτωσης με την επακόλουθη αύξηση της συγκέντρωσης πρωτεογλυκάνης οδηγεί στην προσέλκυση θετικά φορτισμένων ιόντων όπως H ⁺ και Na ⁺. Αυτό οδηγεί σε μια αλλαγή στη συνολική ιοντική σύνθεση και το pH του εξωκυττάριου κυττάρου (ECM) και των χονδροκυττάρων. Η μακροχρόνια άσκηση προκαλεί μείωση του pH και, ταυτόχρονα, μείωση της σύνθεσης πρωτεογλυκάνης από τα χονδροκύτταρα. Είναι πιθανό η επίδραση του εξωκυττάριου ιοντικού περιβάλλοντος στις συνθετικές διεργασίες να σχετίζεται επίσης εν μέρει με την επίδρασή του στη σύνθεση του ECM. Τα νεοσυντιθέμενα μόρια αγγρεκάνης ωριμάζουν σε συσσωματωμένες μορφές αργότερα σε ένα ασθενώς όξινο περιβάλλον από ό,τι υπό κανονικές συνθήκες. Είναι πιθανό ότι μια μείωση του pH γύρω από τα χονδροκύτταρα (π.χ., κατά τη διάρκεια της άσκησης) επιτρέπει σε περισσότερα νεοσυντιθέμενα μόρια αγγρεκάνης να φτάσουν στον ενδοεδαφικό πλέγμα.

Όταν αφαιρεθεί το φορτίο, το νερό επιστρέφει από την αρθρική κοιλότητα, μεταφέροντας θρεπτικά συστατικά για τα κύτταρα. Στον χόνδρο που έχει προσβληθεί από οστεοαρθρίτιδα, η συγκέντρωση πρωτεογλυκανών μειώνεται, επομένως, κατά τη διάρκεια του φορτίου, το νερό κινείται όχι μόνο κάθετα στην αρθρική κοιλότητα, αλλά και προς άλλες κατευθύνσεις, μειώνοντας έτσι τη θρέψη των χονδροκυττάρων.

Η ακινητοποίηση ή η ήπια φόρτιση έχει ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση στη σύνθεση χόνδρου και στην περιεκτικότητα σε πρωτεογλυκάνες, ενώ η αυξημένη δυναμική φόρτιση έχει ως αποτέλεσμα μέτρια αύξηση στη σύνθεση και την περιεκτικότητα σε πρωτεογλυκάνες. Η έντονη άσκηση (20 χλμ./ημέρα για 15 εβδομάδες) σε σκύλους προκάλεσε αλλαγές στην περιεκτικότητα σε πρωτεογλυκάνες, ιδιαίτερα μια απότομη μείωση της συγκέντρωσής τους στην επιφανειακή ζώνη. Παρουσιάστηκε κάποια αναστρέψιμη μαλάκυνση του χόνδρου και αναδιαμόρφωση του υποχόνδριου οστού. Ωστόσο, η σοβαρή στατική φόρτιση προκάλεσε βλάβη στον χόνδρο και επακόλουθη εκφύλιση. Επιπλέον, η απώλεια της αγγρεκάνης της εξωκυτταρικής μεμβράνης (ECM) ξεκινά τις ανώμαλες αλλαγές που χαρακτηρίζουν την οστεοαρθρίτιδα. Η απώλεια της αγγρεκάνης έχει ως αποτέλεσμα την προσέλκυση νερού και το πρήξιμο της μικρής ποσότητας πρωτεογλυκάνης που απομένει. Αυτή η διάλυση της αγγρεκάνης συμβάλλει στη μείωση της τοπικής πυκνότητας σταθερού φορτίου και τελικά οδηγεί σε αλλαγή στην οσμωτικότητα.