Ο ρόλος των ενζύμων και κυτοκινών στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας

Τα τελευταία χρόνια, μεγάλη έρευνα έχει επικεντρωθεί στην αναγνώριση των πρωτεασών που ευθύνονται για την υποβάθμιση της ECM του αρθρικού χόνδρου στην οστεοαρθρίτιδα. Σύμφωνα με τις σύγχρονες ιδέες, σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας παίζει η μεταλλοπρωτεάση μήτρας (MMP). Οι ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα έχουν αυξημένο επίπεδο τριών εκπροσώπων της ΜΜΡ - κολλαγενάσες, στρομελυσίνες και ζελατινάσες. Κολλαγενάση είναι υπεύθυνη για την αποικοδόμηση του φυσικού κολλαγόνου, στρομελυσίνη - κολλαγόνο τύπου IV, λαμινίνη και πρωτεογλυκάνες, azhelatinaza - για την αποικοδόμηση της ζελατίνης, κολλαγόνου IV, Vh τύπους XI ελαστίνης. Επιπλέον, προϋποθέτει την ύπαρξη ενός άλλου ενζύμου - aggrecanase το οποίο έχει ιδιότητες ΜΜΡ και είναι υπεύθυνη για την πρωτεόλυση του χόνδρου πρωτεογλυκάνης αδρανών υλικών.

Ο αρθρικός χόνδρος των ανθρώπινων κολλαγενασών προσδιόρισε τρεις τύπους επιπέδων τα οποία είναι αυξημένα σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα - κολλαγενάση-1 (ΜΜΡ-1), κολλαγενάση-2 (ΜΜΡ-8), κολλαγενάση-3 (ΜΜΡ-13). Η συνύπαρξη τριών διαφορετικών τύπων κολλαγενάσης στον αρθρικό χόνδρο δείχνει ότι καθένας από αυτούς διαδραματίζει το δικό του συγκεκριμένο ρόλο. Πράγματι, η κολλαγενάση-1 και -2 είναι εντοπισμένες κυρίως στο επιφανειακό και άνω ενδιάμεσης ζώνης του αρθρικού χόνδρου, ενώ κολλαγενάση-3 βρίσκεται στο κάτω μέρος των ενδιάμεσων και βαθιές ζώνες. Επιπλέον, τα αποτελέσματα των ανοσοϊστοχημικές μελέτες έχουν δείξει ότι κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του επιπέδου οστεοαρθρίτιδας της κολλαγενάσης-3 φθάνει σε ένα πλατώ ή ακόμα και μειώνεται, ενώ το επίπεδο της κολλαγενάσης-1 αυξάνεται σταδιακά. Υπάρχουν ενδείξεις ότι για την οστεοαρθρίτιδα κολλαγενάση-1 εμπλέκεται κυρίως στη φλεγμονώδη διαδικασία στον αρθρικό χόνδρο, ενώ κολλαγενάση-3 - στην αναδιαμόρφωση των ιστών. Εκφράζεται στο χόνδρο ασθενών με ΟΑ κολλαγενάση 3 εκτελεί την αποικοδόμηση του κολλαγόνου τύπου II πιο εντατικά από κολλαγενάση-1.

Των αντιπροσώπων της δεύτερης ομάδας μεταλλοπρωτεϊνασών Ανθρώπινα stromelizinovu ταυτοποιήθηκε ως τρία - στρομελυσίνη-1 (ΜΜΡ-3), στρομελυσίνη-2 (ΜΜΡ-10) και στρομελυσίνη-3 (ΜΜΡ-11). Σήμερα είναι γνωστό ότι μόνο η στρομελυσίνη-1 εμπλέκεται στην παθολογική διαδικασία στην οστεοαρθρίτιδα. Στην αρθρική μεμβράνη ασθενών με οστεοαρθρίτιδα δεν καθορίζονται στρομελυσίνη-2, αλλά βρίσκεται σε πολύ μικρές ποσότητες σε αρθρικούς ινοβλάστες ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Η στρωμελυσίνη-3 βρίσκεται επίσης στην αρθρική μεμβράνη ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα κοντά στους ινοβλάστες, ειδικά σε ζώνες ίνωσης.

Στην ομάδα των ζελατινασών σε ανθρώπινο ιστό χόνδρου που προσδιορίζονται μόνο δύο - 92 kDa ζελατινάση (ζελατινάση Β, ή ΜΜΡ-9) και 72 kDa ζελατινάση (ζελατινάση Α, ή ΜΜΡ-2)? σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, προσδιορίζεται μια αύξηση στο επίπεδο 92kD ζελατινάσης.

Όχι πολύ καιρό πριν, εντοπίστηκε μια άλλη ομάδα ΜΜΡ που εντοπίζονται στην επιφάνεια των κυτταρικών μεμβρανών και καλούνται τύπου μεμβράνης ΜΜΡ (ΜΜΡ-ΜΤ). Σε αυτή την ομάδα ανήκουν τέσσερα ένζυμα - MMP-MT1-MMP-MT-4. Η έκφραση της ΜΜΡ-ΜΤ βρίσκεται στον ανθρώπινο αρθρικό χόνδρο. Αν και η ΜΜΡ-ΜΤ-1 έχει τις ιδιότητες της κολλαγενάσης, αμφότερα τα ΜΜΡ-ΜΤ-1 και ΜΜΡ-ΜΤ-2 είναι ικανά να ενεργοποιήσουν τη ζελατινάση-72 kD και την κολλαγενάση-3. Ο ρόλος αυτής της ομάδας ΜΜΡ στην παθογένεση της ΟΑ απαιτεί βελτίωση.

Οι πρωτεϊνάσες εκκρίνονται με τη μορφή ενός ζυμογόνου, το οποίο ενεργοποιείται από άλλες πρωτεϊνάσες ή οργανικές ενώσεις υδραργύρου. Η καταλυτική δραστικότητα της ΜΜΡ εξαρτάται από την παρουσία ψευδαργύρου στην ενεργή ζώνη του ενζύμου.

Η βιολογική δραστικότητα της ΜΜΡ ελέγχεται από συγκεκριμένους ΤΜΡ. Μέχρι σήμερα έχουν εντοπιστεί τρεις τύποι TIMP που βρίσκονται στους ανθρώπινους αρθρικούς ιστούς, TIMP-1-TIMP-3. Ο τέταρτος τύπος TIMP ταυτοποιείται και κλωνοποιείται, αλλά δεν έχει ακόμη ανιχνευθεί στους ανθρώπινους αρθρικούς ιστούς. Αυτά τα μόρια συνδέονται ειδικά με την ενεργή θέση των ΜΜΡ, αν και ορισμένα από αυτά είναι ικανά να δεσμεύουν την ενεργό θέση της 72 προζελατινάσης kDa (ΤΙΜΡ-2, -3, -4) και 92 kDa προζελατινάσης (ΤΙΜΡ-1 και -3). Τα δεδομένα δείχνουν ότι η ΟΑ αρθρικού χόνδρου σε μια ανισορροπία μεταξύ των MMPs και των TIMPs που οδηγεί σε μια σχετική ανεπάρκεια των αναστολέων που μπορεί να σχετίζονται εν μέρει σε αυξημένη δραστηριότητα ΜΜΡ στον ιστό. Τα TIMP-1 και -2 βρίσκονται στον αρθρικό χόνδρο, συντίθενται από χονδροκύτταρα. Με την οστεοαρθρίτιδα στην αρθρική μεμβράνη και στο αρθρικό υγρό, εντοπίστηκε μόνο ο πρώτος τύπος TIMP. Το TIMP-3 ανιχνεύεται αποκλειστικά στην ECM. Το TIMP-4 έχει μία ταυτόσημη ακολουθία αμινοξέων με TIMP-2 και -ZIN σχεδόν 38% -STIMP-1. Τα άλλα κύτταρα-στόχους του ΤΙΜΡ-4 είναι υπεύθυνη για τη ρύθμιση της ενεργοποίησης προζελατινάσης 72 kD κυτταρική επιφάνεια, υποδεικνύοντας ένα σημαντικό ρόλο ως ρυθμιστής της ιστο-ειδική ECM αναδιαμόρφωση.

Ένας άλλος μηχανισμός για τον έλεγχο της βιολογικής δράσης της ΜΜΡ είναι η φυσιολογική ενεργοποίησή τους. Πιστεύεται ότι ένζυμα από την οικογένεια πρωτεασών σερίνης και κυστεΐνης, όπως ΑΡ / πλασμίνη και καθεψίνη Β, αντίστοιχα, είναι φυσιολογικοί ενεργοποιητές της ΜΜΡ. Στον αρθρικό χόνδρο ασθενών με οστεοαρθρίτιδα, ανιχνεύθηκε ένα αυξημένο επίπεδο ουροκινάσης (UAP) και πλασμίνης.

Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν αρκετοί τύποι καθεψινών στους ιστούς των αρθρώσεων, η καθεψίνη-Β θεωρείται ο πιθανότερος ενεργοποιητής της ΜΜΡ στον χόνδρο. Στους ιστούς της ανθρώπινης άρθρωσης ανιχνεύθηκαν φυσιολογικοί αναστολείς πρωτεασών σερίνης και κυστεΐνης. Η δραστικότητα του αναστολέα ΑΡ-1 (ΙΑΡ-1), καθώς και οι πρωτεάσες κυστεΐνης, μειώνεται σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα. Ομοίως, ΜΜΡ / ΤΙΜΡ - δηλαδή ανισορροπία μεταξύ πρωτεασών σερίνης και κυστεΐνης και των αναστολέων τους μπορεί να εξηγήσει την αυξημένη δραστηριότητα των ΜΜΡ σε αρθρικό hryashe ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα. Επιπλέον, οι MMPs είναι σε θέση να ενεργοποιούν η μία την άλλη. Για παράδειγμα, η στρομελυσίνη-1 ενεργοποιεί κολλαγενάση-1, κολλαγενάση-3 και ζελατινάση 92 kD. Η κολλαγενάση-3 ενεργοποιεί ζελατινάση 92 kD. Η ΜΜΡ-ΜΤ ενεργοποιεί την κολλαγενάση-3 και η ζελατινάση-72 kD ενισχύει αυτήν την ενεργοποίηση. Η ΜΜΡ-ΜΤ ενεργοποιεί επίσης ζελατινάση 72 kD. Οι κυτοκίνες μπορούν να χωριστούν σε τρεις ομάδες - καταστροφικές (προ-φλεγμονώδεις), ρυθμιστικές (συμπεριλαμβανομένης της αντιφλεγμονώδους) και αναβολικές (παράγοντες ανάπτυξης).

Τύποι κυτοκινών (σύμφωνα με τους van den Berg WB et αϊ)

Καταστρεπτικό	Ιντερλευκίνη-1 ΤΝΡ-α Λευχαιμικό Ανασταλτικό Παράγοντα Ιντερλευκίνη-17
Κανονιστική	Interlekin-4 Ιντερλευκίνη-10 Ιντερλευκίνη-13 Αναστολείς ενζύμων
αναβολικά	Παράγοντες ανάπτυξης που ομοιάζουν με τη μυσουλίνη ΤΦΡ-β Ορμονογενετικές πρωτεΐνες οστών Μορφογενετικές πρωτεΐνες που προέρχονται από χόνδρο

Καταστρεπτικές κυτοκίνες, ιδιαίτερα IL-1 προκάλεσε αύξηση στην απελευθέρωση των πρωτεασών και αναστέλλουν τη σύνθεση των πρωτεογλυκανών και κολλαγόνων χονδροκύτταρα. Ρυθμιστική Οι κυτοκίνες, ιδιαίτερα IL-4 και -10, αναστέλλουν την παραγωγή του ανταγωνιστή υποδοχέα IL-1, να αυξήσει την παραγωγή της IL-1 (IL-1 RA), και να μειώσει το επίπεδο δραστηριότητας και ΝΟ-συνθάσης σε χονδροκύτταρα. Έτσι, η IL-4 ανταγωνίζεται IL-1 με τρεις τρόπους: 1) μειώνει την παραγωγή και αποτρέπει τα αποτελέσματά της, 2) αυξάνει την παραγωγή βασικών «καθαριστή» IL-1ΡΑ και 3) μειώνει την παραγωγή του πρωτογενούς δευτερογενούς «αγγελιοφόρος» ΝΟ. Επιπλέον, η IL-4 μειώνει την αποικοδόμηση του ενζυμικού ιστού. Υπό συνθήκες in vivo βέλτιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται με συνδυασμούς IL-4 και IL-10. Αναβολικά παράγοντες, όπως kakTFR-ρ, και IGF-1, δεν είναι πραγματικά παρεμβαίνει με την παραγωγή ή τη δράση της IL-1, αλλά που δείχνει την αντίθετη δράση, για παράδειγμα, διεγείρουν τη σύνθεση των πρωτεογλυκανών και του κολλαγόνου, αναστέλλουν δραστικότητα πρωτεάσης και TGF (3, αναστέλλει επίσης την απελευθέρωση των ενζύμων και διεγείρει τους αναστολείς τους.

Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες είναι υπεύθυνες για την αυξημένη σύνθεση και έκφραση της ΜΜΡ στους ιστούς των αρθρώσεων. Συντίθενται στην αρθρική μεμβράνη και στη συνέχεια διαχέονται στον αρθρικό χόνδρο μέσω του αρθρικού υγρού. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες ενεργοποιούν χονδροκύτταρα, τα οποία με τη σειρά τους είναι επίσης ικανά να παράγουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Στις αρθρώσεις που επηρεάζονται από την οστεοαρθρόρηση, ο ρόλος του τελεστή της φλεγμονής παίζεται κυρίως από τα κύτταρα της αρθρικής μεμβράνης. Είναι η αρθρίτιδα τύπου μακροφάγου που εκκρίνει πρωτεάσες και φλεγμονώδεις μεσολαβητές. Μεταξύ αυτών, στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας το μεγαλύτερο βαθμό "ασχολούνται" IL-f, TNF-α, IL-6, ανασταλτικό παράγοντα λευχαιμίας (LIF) και IL-17.

Βιολογικά δραστικές ουσίες που διεγείρουν την αποικοδόμηση αρθρικού χόνδρου στην οστεοαρθρίτιδα

• Ιντερλευκίνη-1
• Interlekin-3
• Interlekin-4
• ΤΝΡ-α
• Παράγοντες που διεγείρουν αποικίες: μακροφάγοι (μονοκυτταρικοί) και μακροφάγοι κοκκιοκυττάρων
• Ουσία P
• PGE ₂
• Ενεργοποιητές πλασμινογόνου (τύποι ιστών και ουροκινάσης) και πλασμίνης
• Οι μεταλλοπρωτεάσες (κολλαγενάσες, ελαστάσες, στρομελυσίνες)
• Οι καθεψίνες Α και Β
• Θρίλερ
• Βακτηριακοί λιποπολυσακχαρίτες
• Η φωσφολιπάση Ag

Η βιβλιογραφία δείχνει ότι η IL-ip και πιθανώς TNF-α - οι κύριοι μεσολαβητές της καταστροφής της άρθρωσης ιστών στην οστεοαρθρίτιδα. Ωστόσο, δεν είναι ακόμα γνωστό αν λειτουργούν ανεξάρτητα το ένα από το άλλο ή υπάρχει μια λειτουργική ιεραρχία μεταξύ τους. Σε μοντέλα της οστεοαρθρίτιδας σε ζώα έχει δειχθεί ότι η IL-1 αποκλεισμού αποτρέπει αποτελεσματικά την καταστροφή του αρθρικού χόνδρου, ενώ ο αποκλεισμός του TNF-άλφα οδηγεί σε μια αποδυνάμωση της φλεγμονής σε κοινές ιστούς. Στην αρθρική μεμβράνη, αρθρικό υγρό και χόνδρο ασθενών, ανιχνεύθηκαν αυξημένες συγκεντρώσεις και των δύο κυτοκινών. Τα χονδροκύτταρα είναι σε θέση να αυξήσουν την σύνθεση όχι μόνο πρωτεασών (MMPs και κυρίως AP), αλλά και ελάσσονες κολλαγόνα όπως οι τύποι Ι και III, καθώς και να μειώσει τη σύνθεση του κολλαγόνου τύπων II και IX και πρωτεογλυκάνες. Αυτές οι κυτοκίνες διεγείρουν επίσης δραστικά είδη οξυγόνου και φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως PGE ₂. Το αποτέλεσμα τέτοιων μακρομοριακών αλλαγές σε αρθρικό χόνδρο σε οστεοαρθρίτιδα είναι αναποτελεσματική διαδικασίες επισκευής, η οποία οδηγεί σε περαιτέρω αποικοδόμηση του χόνδρου.

Οι προαναφερθείσες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες ρυθμίζουν τις διεργασίες της κατάθλιψης / ενεργοποίηση των MMPs στην οστεοαρθρίτιδα. Για παράδειγμα, η ανισορροπία μεταξύ των επιπέδων του ΤΙΜΡ-1 και ΜΜΡ σε χόνδρο σε οστεοαρθρίτιδα μπορεί να προκαλούνται από IL-ip, επειδή η μελέτη in vitro απέδειξαν ότι αυξανόμενες συγκεντρώσεις της IL-1 βήτα μειώνει τη συγκέντρωση των ΤΙΜΡ-1 και ΜΜΡ αυξημένη σύνθεση από χονδροκύτταρα. Η σύνθεση του ΑΡ ρυθμίζεται επίσης από την IL-1 βήτα. Η διέγερση ίη vitro χονδροκύτταρα του αρθρικού χόνδρου με IL-1 vyzyvet δοσοεξαρτώμενη αύξηση στη σύνθεση και απότομη AP μείωση της σύνθεσης του ΡΑΙ-1. Η ικανότητα της IL-1 να μειώσει τη σύνθεση του ΡΑΙ-1 σύνθεση και διεγείρει ΑΡ είναι ένας ισχυρός μηχανισμός για την παραγωγή της ενεργοποίησης της πλασμίνης και ΜΜΡ. Επιπλέον, η πλασμίνη είναι όχι μόνο ένα ένζυμο ενεργοποίησης άλλων ενζύμων, συμμετέχει επίσης στην αποδόμηση του χόνδρου με άμεση πρωτεόλυση.

IL-ip συντίθεται ως ένα ανενεργό πρόδρομο μάζα 31 kD (προ-IL-ip), Azat, μετά τη διάσπαση του πεπτιδίου σήματος, μετατρέπεται στη δραστική κυτοκίνη από το βάρος των 17,5 kD. Στους ιστούς των αρθρώσεων, συμπεριλαμβανομένης της αρθρικής μεμβράνης και του αρθρικού υγρού του αρθρικού χόνδρου, IL-ip ανιχνεύεται σε δραστική μορφή, και σε μελέτες ίη νίνο απέδειξαν την ικανότητα της αρθρικής μεμβράνης στην οστεοαρθρίτιδα εκκρίνουν την κυτοκίνη αυτή. Ορισμένες πρωτεάσες σερίνης είναι ικανές να μετατρέψουν την προ-IL-ip στη βιοδραστική της μορφή. Στα θηλαστικά, οι ιδιότητες αυτές βρίσκονται σε μία μόνο πρωτεάση, η οποία ανήκει στην οικογένεια των ενζύμων κυστεϊνης aspartatspetsificheskih ονομάζεται IL-1ρ-μετατρεπτικού ενζύμου (IKF ή κασπάση-1). Αυτό το ένζυμο είναι ικανό για ειδική μετατροπή προ-IL-ip βιολογικώς δραστικό «ώριμη» IL-ip με μάζα 17,5 kD. Το IKF είναι ένα προένζυμο με μοριακή μάζα 45 kD (p45), το οποίο εντοπίζεται στην κυτταρική μεμβράνη. Μετά proenzima ρ45 πρωτεολυτική διάσπαση για να σχηματίσουν δύο υπομονάδες, γνωστές ως ρ10 και ρ20, η οποία είναι χαρακτηριστική της ενζυματικής δραστηριότητας.

Ο TNF-a συντίθεται επίσης ως πρόδρομος δεσμευμένος σε μεμβράνη με μάζα 26 kD. με πρωτεολυτική διάσπαση, απελευθερώνεται από το κύτταρο ως δραστική διαλυτή μορφή με μάζα 17 kD. Η πρωτεολυτική διάσπαση διεξάγεται από το ένζυμο μετατροπής TNF-a (TNF-KF), το οποίο ανήκει στην οικογένεια των αδαμαλυσινών. Η AR Amin και οι συν-συγγραφείς (1997) βρήκαν αυξημένη έκφραση του mRNA του TNF-CF στον αρθρικό χόνδρο ασθενών με οστεοαρθρίτιδα.

Βιολογική ενεργοποίηση των χονδροκυττάρων και sinovitsitov IL-1 και TNF-α που προκαλείται από σύνδεση προς ειδικούς υποδοχείς επί της επιφανείας κυττάρου - IL-R και TNF-R. Για κάθε κυτοκίνη έχουν ταυτοποιηθεί δύο τύποι υποδοχέων: τύποι ΙΕ-ΙΡ τύπων Ι και II και ΤΝΡ-Ρ Ι (ρ55) και ΙΙ (ρ75). Για τη μετάδοση σημάτων στα κύτταρα των ιστών των αρθρώσεων, η IL-1PI και η p55 αποκρίνονται. Ο τύπος Ι της IL-1Ρ έχει ελαφρώς υψηλότερη συγγένεια για την IL-1 βήτα από ότι για την IL-1a. Ο τύπος II της IL-1P - αντίθετα, έχει μεγαλύτερη συγγένεια για την IL-1a από ότι για την IL-ip. Παραμένει ασαφές εάν ο IL-IP II τύπου II μπορεί να μεσολαβήσει σε σήματα IL-1 ή να χρησιμεύσει μόνο για να αναστείλει ανταγωνιστικά την δέσμευση IL-1 σε τύπο IL-1PI. Σε hondroiitah και αρθρικούς ινοβλάστες ασθενών με οστεοαρθρίτιδα βρείτε μια μεγάλη ποσότητα IL-1PI και ρ55, το οποίο με τη σειρά του εξηγεί την υψηλή ευαισθησία αυτών των κυττάρων σε διέγερση από κυτοκίνες σχετικές. Αυτή η διαδικασία οδηγεί τόσο στην αύξηση της έκκρισης των πρωτεολυτικών ενζύμων όσο και στην καταστροφή του αρθρικού χόνδρου.

Δεν αποκλείεται η συμμετοχή της IL-6 στην παθολογική διαδικασία στην οστεοαρθρίτιδα. Η παραδοχή αυτή βασίζεται στις ακόλουθες παρατηρήσεις:

• Η IL-6 αυξάνει τον αριθμό των φλεγμονωδών κυττάρων στην αρθρική μεμβράνη,
• Η IL-6 διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των χονδροκυττάρων,
• Η IL-6 ενισχύει τα αποτελέσματα της IL-1 στην αύξηση της σύνθεσης της ΜΜΡ και στην αναστολή της σύνθεσης των πρωτεογλυκανών.

Ωστόσο, η IL-6 είναι ικανή να διεγείρει την παραγωγή TIMP, αλλά δεν επηρεάζει την παραγωγή των MMPs Επομένως, θεωρείται ότι αυτή η κυτοκίνη εμπλέκεται στην διαδικασία περιορισμού της πρωτεολυτική αποικοδόμηση του αρθρικού χόνδρου, η οποία πραγματοποιείται μέσω ενός μηχανισμού ανατροφοδότησης.

Μία άλλη αντιπροσωπευτική της οικογένειας IL-6 είναι ο LIF - κυτοκίνη, η οποία παράγεται από τα χονδροκύτταρα ελήφθησαν από ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, σε απόκριση σε διέγερση από προφλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-ip και TNF-α. Η LIF διεγείρει την απορρόφηση πρωτεογλυκανών του χόνδρου, καθώς και τη σύνθεση της παραγωγής ΜΜΡ και ΝΟ. Ο ρόλος αυτής της κυτοκίνης στην οστεοαρθρίτιδα δεν είναι πλήρως κατανοητός.

Η IL-17 είναι ένα ομοδιμερές 20-30 kD που έχει δράση τύπου IL-1, αλλά πολύ λιγότερο έντονη. IL-17 διεγείρει την σύνθεση και απελευθέρωση ενός αριθμού προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-ip, TNF-α, IL-6 και ΜΜΡ στα κύτταρα-στόχους, όπως τα ανθρώπινα μακροφάγα. Επιπλέον, η IL-17 διεγείρει την παραγωγή ΝΟ με χονδροκύτταρα. Όπως και ο LIF, ο ρόλος της IL-17 στην παθογένεση της ΟΑ έχει μελετηθεί ελάχιστα.

Το ανόργανο ελεύθερο ριζικό ΝΟ παίζει σημαντικό ρόλο στην αποικοδόμηση του αρθρικού χόνδρου με την ΟΑ. Τα χονδροκύτταρα που λαμβάνονται από ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα παράγουν περισσότερο ΝΟ τόσο αυθόρμητα όσο και μετά από διέγερση με προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα. Υψηλή περιεκτικότητα σε ΝΟ βρίσκεται στο αρθρικό υγρό και στον ορό ασθενών με οστεοαρθρίτιδα - το αποτέλεσμα αυξημένης έκφρασης και σύνθεσης της επαγόμενης συνθάσης ΝΟ (hNOC), ενός ενζύμου υπεύθυνου για την παραγωγή ΝΟ. Πρόσφατα, το ϋΝΑ του ειδικού για χονδροκύτταρα hNOC κλωνοποιήθηκε, προσδιορίστηκε η αλληλουχία αμινοξέων του ενζύμου. Η αλληλουχία αμινοξέων υποδεικνύει ταυτότητα 50% και ομοιότητα 70% με το hNOC που είναι ειδικό για το ενδοθήλιο και τον νευρικό ιστό.

Το NO αναστέλλει τη σύνθεση μακρομορίων ECM του αρθρικού χόνδρου και διεγείρει τη σύνθεση της ΜΜΡ. Επιπλέον, η αύξηση της παραγωγής ΝΟ συνοδεύεται από μείωση της σύνθεσης του ανταγωνιστή IL-IP (IL-1RA) από χονδροκύτταρα. Έτσι, η αύξηση του επιπέδου της IL-1 και η μείωση της IL-1 RA οδηγεί σε υπερδιέγερση του ΝΟ των χονδροκυττάρων, πράγμα που με τη σειρά του οδηγεί σε αυξημένη αποικοδόμηση της μήτρας χόνδρου. Έχουν αναφερθεί αναφορές θεραπευτικού αποτελέσματος in vivo ενός εκλεκτικού αναστολέα hNOC στην εξέλιξη της πειραματικής οστεοαρθρίτιδας.

Οι φυσικοί αναστολείς κυτοκίνης μπορούν άμεσα να αναστέλλουν τη δέσμευση των κυτοκινών στους υποδοχείς των κυτταρικών μεμβρανών, μειώνοντας την προ-φλεγμονώδη δράση τους. Οι φυσικοί αναστολείς των κυτοκινών μπορούν να χωριστούν σε τρεις κατηγορίες ανάλογα με τον τρόπο δράσης τους.

Η πρώτη κατηγορία αναστολέων περιλαμβάνει ανταγωνιστές υποδοχέα, οι οποίοι παρεμποδίζουν τη σύνδεση του συνδέτη με τον υποδοχέα του δια ανταγωνισμού για τη θέση πρόσδεσης. Μέχρι σήμερα, αυτός ο αναστολέας βρίσκεται μόνο για την IL-1 - είναι πάνω από ένα ανταγωνιστικός αναστολέας του συστήματος IL-1 / IL-1 ILIP ΡΑ. IL-1 RA μπλοκάρει πολλά από τα αποτελέσματα που παρατηρούνται στους ιστούς των αρθρώσεων στην οστεοαρθρίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης των προσταγλανδινών από αρθρικά κύτταρα, η παραγωγή κολλαγενάσης από χονδροκύτταρα και η υποβάθμιση του αρθρικού χόνδρου στην Cabinet.

Η IL-1RA ανιχνεύεται σε διάφορες μορφές - ένα διαλυτό (rIL-1PA) και δύο διακυτταρικά (μΙL-ΙΡΑΙ και μΙΙ_-ΙΑΡΑΡ). Η συγγένεια της διαλυτής μορφής της IL-1RA είναι 5 φορές μεγαλύτερη από αυτή των διακυτταρικών μορφών. Παρά την εντατική επιστημονική έρευνα, η λειτουργία του τελευταίου παραμένει άγνωστη. Eksperimety in vitro έχουν δείξει ότι η αναστολή της δραστικότητας IL-1 βήτα απαιτούμενη συγκέντρωση της IL-1ΡΑ 10-100 φορές υπερβαίνουν το όριο στους όρους ίη νίνο απαιτεί μια χιλιαπλάσιο αύξηση στη συγκέντρωση της IL-1ΡΑ. Το γεγονός αυτό μπορεί εν μέρει να εξηγήσει τη σχετική ανεπάρκεια της IL-1 RA και την περίσσεια της IL-1 στο αρθρικό σύστημα ασθενών με οστεοαρθρίτιδα.

Η δεύτερη κατηγορία φυσικών αναστολέων των κυτοκινών αντιπροσωπεύεται από διαλυτούς υποδοχείς κυτοκινών. Ένα παράδειγμα τέτοιων αναστολέων σε ανθρώπους που σχετίζονται με την παθογένεση της οστεοαρθρώσεως είναι το ρΙΙ_-1Ρ και το ρρ55. Οι διαλυτοί υποδοχείς κυτοκίνης ακρωτηριασμένες μορφές των κανονικών υποδοχέων με σύνδεση προς την κυτοκίνη, που αποτρέπουν τη σύνδεση τους με υποδοχείς συνδεόμενες με μεμβράνη των κυττάρων-στόχων, αποφασίζοντας με μηχανισμό ανταγωνιστικός ανταγωνισμός.

Ο κύριος πρόδρομος των διαλυτών υποδοχέων είναι η συνδεδεμένη με μεμβράνη IL-1PP. Η συγγένεια του rIL-IP σε σχέση με την IL-1 και την IL-1 ΡΑ είναι διαφορετική. Έτσι, το pIL-1PH έχει μεγαλύτερη συγγένεια για την IL-1p από ότι για την IL-1 ΡΑ και το pIL-1ΡΙ δείχνει μεγαλύτερη συγγένεια για την IL-1RA από ότι για την IL-ip.

Για τον TNF υπάρχουν επίσης δύο τύποι διαλυτών υποδοχέων - pp55 και pp75, όπως και οι διαλυτοί υποδοχείς IL-1, σχηματίζονται με «αποστράγγιση». In vivo, και οι δύο υποδοχείς βρίσκονται στους ιστούς των προσβεβλημένων αρθρώσεων. Ο ρόλος των διαλυτών υποδοχέων TNF στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας συζητείται. Προτείνεται ότι σε χαμηλές συγκεντρώσεις σταθεροποιούν την τρισδιάστατη δομή του TNF και αυξάνουν τον χρόνο ημίσειας ζωής της βιοδραστικής κυτοκίνης, ενώ υψηλές συγκεντρώσεις των ρρ55 και ρρ75 μπορεί να μειώνουν τη δραστικότητα του ΤΝΡ μέσω ανταγωνιστικού ανταγωνισμού. Προφανώς, το ρρ75 μπορεί να δράσει ως φορέας του TNF, διευκολύνοντας τη σύνδεσή του με τον συνδεόμενο με μεμβράνη υποδοχέα.

Η τρίτη κατηγορία φυσικών αναστολέων κυτοκινών αντιπροσωπεύεται από μια ομάδα αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, οι οποίες περιλαμβάνουν ΤΟΡ-βήτα, IL-4, IL-10 και IL-13. Οι αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες μειώνουν την παραγωγή προ-φλεγμονωδών, καθώς και μερικών πρωτεασών, διεγείρουν την παραγωγή IL-1RA και TIMP.