Γενετικές και μεταβολικές πτυχές της παθογένειας της οστεοαρθρίτιδας

Ο ρόλος των μηχανικών παραγόντων στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας είναι αναμφισβήτητος, αλλά υπάρχουν πειστικά στοιχεία ότι ορισμένες μορφές οστεοαρθρίτιδας κληρονομούνται σύμφωνα με τους νόμους του Μέντελ. Οι κληρονομικές οστεοαρθροπάθειες μπορούν να χωριστούν σε:

• πρωτοπαθής γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα (PGAO),
• αρθροπάθειες που σχετίζονται με κρυστάλλους,
• πρόωρη οστεοαρθρίτιδα λόγω κληρονομικής οστεοχονδροδυσπλασίας.

Το 1803, ο W. Heberden περιέγραψε «ελαφρώς πυκνούς λεμφαδένες, στο μέγεθος ενός μικρού μπιζελιού» στην ραχιαία επιφάνεια των άπω μεσοφαλαγγικών αρθρώσεων των χεριών. Αυτό το σύμπτωμα, σύμφωνα με τον συγγραφέα, διακρίνει την οστεοαρθρίτιδα από άλλες παθήσεις των αρθρώσεων, συμπεριλαμβανομένης της ουρικής αρθρίτιδας. Ο J. Hayagarth (1805) επέκτεινε την κλινική περιγραφή των λεμφαδένων Heberden, σημειώνοντας τη συχνή τους συσχέτιση με αρθροπάθειες άλλων εντοπίσεων. Αργότερα, ο Bouchard περιέγραψε παρόμοιους λεμφαδένες στην ραχιαία επιφάνεια των εγγύς μεσοφαλαγγικών αρθρώσεων των χεριών. Χρησιμοποιώντας τον όρο «λεμφαδένες Heberden και Bouchard», ο W. Osier διέκρινε την «υπερτροφική αρθρίτιδα» και την «παραμορφωτική αρθρίτιδα» (1909). Το 1953, οι RM Stecher και H. Hersh ανακάλυψαν την επικράτηση των λεμφαδένων Heberden μεταξύ των μελών της οικογένειας και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι κληρονομούνται με αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο. Μεταγενέστερες μελέτες μετά την ανακάλυψη από τους RM Stecher και H. Hersh αποκάλυψαν μια συσχέτιση των λεμφαδένων Heberden και Bouchard με εκφυλιστικές αλλοιώσεις άλλων αρθρώσεων. Με βάση τα δεδομένα κλινικής εξέτασης και την τυποποίηση HLA, οι JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al. (1983) υπέδειξαν την παρουσία πολυγονιδιακής κληρονομικότητας και όχι ενός μόνο γονιδιακού ελαττώματος.

Το φαινοτυπικό φάσμα της κληρονομικής οστεοαρθρίτιδας ποικίλλει σημαντικά, από ήπιες μορφές που γίνονται κλινικά εμφανείς μόνο στα τέλη της ενήλικης ζωής έως πολύ σοβαρές μορφές που εκδηλώνονται στην παιδική ηλικία. Παραδοσιακά, όλες αυτές οι μορφές έχουν ταξινομηθεί ως δευτεροπαθής οστεοαρθρίτιδα. Είναι πλέον γνωστό ότι ορισμένοι από αυτούς τους φαινοτύπους προκαλούνται από μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν μακρομόρια της εξωκυττάριας ουσίας του αρθρικού χόνδρου, οι οποίες διαταράσσουν την ακεραιότητα της μήτρας του χόνδρου και τη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των χονδροκυττάρων και της γονιδιακής έκφρασης. Αυτές οι κληρονομικές ασθένειες αντιπροσωπεύουν μια ξεχωριστή υποομάδα οστεοαρθρίτιδας που διαφέρει από τη δευτεροπαθή οστεοαρθρίτιδα.

Διαφορές μεταξύ κληρονομικής και δευτεροπαθούς οστεοαρθρίτιδας (σύμφωνα με τους Williams CJ και Jimenez SA, 1999)

	Κληρονομική οστεοαρθρίτιδα	Δευτεροπαθής οστεοαρθρίτιδα
Αιτιολογία	Μετάλλαξη γονιδίων που εκφράζονται στον αρθρικό χόνδρο	Διάφορες κληρονομικές και επίκτητες ασθένειες
Παθογένεση	Βλάβη στα δομικά ή λειτουργικά συστατικά του αρθρικού χόνδρου	Δευτερογενείς εκδηλώσεις της νόσου, οι οποίες δεν επηρεάζουν πάντα μόνο τον αρθρικό χόνδρο
Θεραπεία	Η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να διορθώσει το γονιδιακό ελάττωμα	Θεραπεία της υποκείμενης νόσου

Η χονδροδυσπλασία/οστεοχονδροδυσπλασία είναι μια ομάδα κλινικά ετερογενών ασθενειών που χαρακτηρίζονται από ανωμαλίες στην ανάπτυξη του αρθρικού χόνδρου και της πλάκας ανάπτυξης. Ορισμένες νόσοι Crohn/ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής οδηγούν σε πρώιμη ανάπτυξη οστεοαρθρίτιδας, η οποία κλινικά χαρακτηρίζεται από σοβαρή πορεία. Μεταξύ αυτών, διακρίνονται οι ακόλουθες ασθένειες:

• σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία (SED),
• Σύνδρομο Stickler,
• δυσπλασία Κνίστα,
• πολλαπλή επιφυσιακή δυσπλασία (MED),
• μεταφυσιακή χονδροδυσπλασία (MCD),
• ορισμένες ωτο-σπονδυλο-μετα-επιφυσιακές δυσπλασίες (OSMED).

Κληρονομικές δυσπλασίες που χαρακτηρίζονται από πρώιμη έναρξη οστεοαρθρίτιδας (σύμφωνα με τους Williams CJ και Jimenez SA, 1999)

Ασθένεια	Τόπος	Τύπος κληρονομιάς	Μεταλλαγμένο γονίδιο	Τύπος μετάλλαξης
Πρώιμη οστεοαρθρίτιδα με όψιμη έναρξη SED (OAR)*	12q13.1-q13.2	ΚΟΛΑΣΗ	Στήλη 2 Α,	Αντικατάσταση, εισαγωγή, διαγραφή βάσης
Σύνδρομο Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	ΚΟΛΑΣΗ	COL2A1	Αντικατάσταση βάσης, τοποθέτηση
Σύνδρομο Stickler (STL2)	6ρ21.3	ΚΟΛΑΣΗ	ΔΕΝΔΡΟ ΤΩΝ ΤΡΟΠΙΚΩΝ	Εισαγωγή, διαγραφή
Σύνδρομο Στίκλερ	1p21	ΚΟΛΑΣΗ	ΔΕΝΔΡΟ ΤΩΝ ΤΡΟΠΙΚΩΝ	Αντικατάσταση της βάσης
Σύνδρομο Βάγκνερ	12q13.1-q13.2	ΚΟΛΑΣΗ	ΚΟΥΑ,	Αντικατάσταση της βάσης
OSMED	6ρ21.3	AR	ΔΕΝΔΡΟ ΤΩΝ ΤΡΟΠΙΚΩΝ	Αντικατάσταση της βάσης
Σύνδρομο Μάρσαλ	1p21	ΚΟΛΑΣΗ	ΔΕΝΔΡΟ ΤΩΝ ΤΡΟΠΙΚΩΝ	Εισάγω
Δυσπλασία Κνίστας	12q13.1-q13.2	ΚΟΛΑΣΗ	ΔΕΝΔΡΟ ΤΩΝ ΤΡΟΠΙΚΩΝ	Εισαγωγή, διαγραφή
M3fl(EDM1)	19ρ13.1	ΚΟΛΑΣΗ	ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΥΣΗ	Αντικατάσταση της βάσης
ΜΕΣΑΙΟ (EDM 2)	1ρ32.2-ρΖΖ	ΚΟΛΑΣΗ	ΔΕΝΔΡΟ ΤΩΝ ΤΡΟΠΙΚΩΝ	Εισάγω
MCDS	6q21-q22.3	ΚΟΛΑΣΗ	ΔΕΝΔΡΟ ΤΩΝ ΤΡΟΠΙΚΩΝ	Αντικατάσταση βάσης, διαγραφή
MCDJ Γιάνσεν	Ζρ21.2-ρ21.3	ΚΟΛΑΣΗ	ΠΘΡ,	Αντικατάσταση της βάσης

*Τα σύμβολα του τόπου δίνονται σε παρενθέσεις· AD - αυτοσωμικό επικρατές· AR - αυτοσωμικό υπολειπόμενο.

Σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία

Οι σπονδυλοεπιφυσιακές δυσπλασίες (ΣΔΔ) περιλαμβάνουν μια ετερογενή ομάδα ασθενειών με αυτοσωμικό επικρατή τύπο κληρονομικότητας, που χαρακτηρίζεται από ανώμαλη ανάπτυξη του αξονικού σκελετού και σοβαρές αλλαγές στις επιφύσεις των μακρών σωληνοειδών οστών, που συχνά προκαλούν νανισμό. Η ΣΔΔ έχει συχνά σοβαρή κλινική πορεία, συνοδευόμενη από βράχυνση του σώματος και, σε μικρότερο βαθμό, των άκρων.

Σε μορφές EDS που εκδηλώνονται σε μεταγενέστερη ηλικία, ο φαινότυπος συχνά αλλάζει ελάχιστα και μπορεί να μην εκδηλωθεί κλινικά μέχρι την εφηβεία, όταν αναπτύσσεται σοβαρή οστεοαρθρίτιδα. Η παραμόρφωση της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης μπορεί να εκδηλωθεί ως στένωση των μεσοσπονδύλιων δίσκων, πλατυσπονδυλία και μικρή κυφοσκολίωση. Ανιχνεύονται επίσης ανωμαλίες των επιφύσεων στις περιφερικές αρθρώσεις και πρώιμες εκφυλιστικές αλλοιώσεις σε αυτές. Το πιο σταθερό σημάδι περιφερικής αρθρικής βλάβης είναι η επιπέδωση των αρθρικών επιφανειών των αρθρώσεων του αστραγάλου και του γονάτου, καθώς και η επιπέδωση της μεσοκονδυλικής αύλακας του μηριαίου οστού. Ανωμαλίες της κεφαλής και του αυχένα του μηριαίου οστού ανιχνεύονται συχνά με την ανάπτυξη οστεοαρθρίτιδας της άρθρωσης του ισχίου, η οποία εκδηλώνεται στην εφηβεία.

Δεδομένου ότι το κολλαγόνο τύπου II είναι το κύριο συστατικό της εξωκυττάριας μεμβράνης του υαλώδους χόνδρου, έχει προταθεί ότι το γονίδιο που το κωδικοποιεί, COL1A, είναι η αιτία της EDS. Η πρώτη περιγραφή μιας γενετικής σύνδεσης μεταξύ του φαινοτύπου της πρώιμης οστεοαρθρίτιδας που σχετίζεται με την EDS όψιμης έναρξης και του γονιδίου του προκολλαγόνου τύπου II, COL2A _, χρονολογείται από το 1989 και το 1990. Η πρώτη αναφορά μετάλλαξης COL2A _σε συγγενείς με πρώιμη οστεοαρθρίτιδα που σχετίζεται με EDS όψιμης έναρξης αφορούσε την υποκατάσταση βάσης Arg519>Cys. Μέχρι σήμερα, έχουν εντοπιστεί τέσσερις ακόμη οικογένειες με παρόμοιες μεταλλάξεις. Σε μέλη μιας άλλης οικογένειας με πρώιμη οστεοαρθρίτιδα και ήπιο EDS, βρέθηκε η υποκατάσταση βάσης Arg75>Cys, αν και ο φαινότυπος EDS σε μέλη αυτής της οικογένειας δεν είναι παρόμοιος με τον φαινότυπο της οικογένειας με υποκατάσταση αργινίνης σε κυστεΐνη στη θέση 519. Άλλες μεταλλάξεις COL2A Gly976>Ser, Gly493>Ser βρέθηκαν επίσης σε μέλη οικογενειών με EDS. Οι J. Spranger et al. (1994) χρησιμοποίησαν τον όρο «κολλαγονοπάθεια τύπου 11» για να περιγράψουν κληρονομικές ασθένειες του χόνδρινου ιστού με πρωτοπαθή μετάλλαξη στο γονίδιο COL1A του προκολλαγόνου τύπου II.

Κλασική μορφή του συνδρόμου Stickler

Περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1965 από τον GB Stickler και τους συνεργάτες του, οι οποίοι το ονόμασαν κληρονομική αρθροοφθαλμοπάθεια. Το σύνδρομο που περιέγραψε ο GB Stickler χαρακτηριζόταν από οπτική βλάβη και σοβαρή εκφυλιστική νόσο των αρθρώσεων, η οποία συνήθως αναπτύσσεται στην τρίτη ή τέταρτη δεκαετία της ζωής. Είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή με συχνότητα εμφάνισης περίπου 1 στις 10.000 ζώντες γεννήσεις. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει μυωπία, προοδευτική κώφωση, λαγωσχιδία, υποπλασία της κάτω γνάθου (ανωμαλία Pierre-Robin) και υποπλασία των επιφύσεων. Στη νεογνική περίοδο, οι ακτινογραφίες ασθενών με σύνδρομο Stickler αποκαλύπτουν διευρυμένες επιφύσεις, κυρίως το εγγύς μηριαίο οστό και την περιφερική κνήμη. Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, αναπτύσσεται δυσπλασία των επιφύσεων, η οποία εκδηλώνεται με ακανόνιστη οστεοποίηση των επιφύσεων και επακόλουθες εκφυλιστικές αλλαγές.

Δεδομένου ότι το COL ₂ A εκφράζεται στον αρθρικό χόνδρο και στο υαλοειδές σώμα του βολβού του ματιού, η εμφάνιση του συνδρόμου Stickler συσχετίστηκε με την παθολογία αυτού του γονιδίου. Ωστόσο, μια εξέταση αρκετών οικογενειών με σύνδρομο Stickler έδειξε ότι δεν έχουν όλες οι οικογένειες μια ασθένεια που σχετίζεται με το COL ₂ A. Αυτή η μορφή της νόσου ονομάζεται σύνδρομο Stickler τύπου Ι (σύμβολο τόπου STL1).

Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων του συνδρόμου Stickler ποικίλλει σημαντικά και μέχρι σήμερα έχουν εντοπιστεί αρκετοί φαινότυποι. Μεταξύ αυτών είναι το σύνδρομο Wagner, το οποίο χαρακτηρίζεται από την επικράτηση βλάβης στον οφθαλμικό βολβό. Η οστεοαρθρίτιδα στο σύνδρομο Wagner ουσιαστικά δεν αναπτύσσεται ποτέ, αν και έχει εντοπιστεί σε ασθενείς μια μετάλλαξη του γονιδίου COL2A ₍ υποκατάσταση βάσης Gly67>Asp). Παραμένει ασαφές γιατί μια τέτοια μετάλλαξη COL θέτει σε κίνδυνο μόνο τη λειτουργία του υαλοειδούς σώματος και δεν επηρεάζει τον υαλώδη χόνδρο.

Μια άλλη μορφή του συνδρόμου Stickler είναι η λεγόμενη ολλανδική παραλλαγή. Χαρακτηρίζεται από όλες τις κλασικές εκδηλώσεις του συνδρόμου εκτός από την οπτική βλάβη. Οι HG Brunner et al. (1994) έδειξαν ότι ο ολλανδικός φαινότυπος του συνδρόμου Stickler σχετίζεται με μια μετάλλαξη στο γονίδιο COL,,A2 _: η κυρίαρχη μετάλλαξη είναι μια διαγραφή 54 ζευγών βάσεων ακολουθούμενη από μια διαγραφή εξονίου. Οι M. Sirko-Osadsa et al. (1998) ανέφεραν μια άλλη οικογένεια, μη σχετιζόμενη με αυτήν που περιέγραψαν οι προηγούμενοι συγγραφείς, με παρόμοιο φαινότυπο και μια μετάλλαξη στο γονίδιο COL,,A2 ₍ διαγραφή 27 ζευγών βάσεων), η οποία επιβεβαιώνει τα δεδομένα των HG Brunner et al. (1994). Αυτή η παραλλαγή ονομάζεται σύνδρομο Stickler τύπου II (σύμβολο τόπου STL1).

Πρόσφατα, εντοπίστηκε μια τρίτη εστία του συνδρόμου Stickler σε μέλη μιας οικογένειας με παθολογία του υαλοειδούς και του αμφιβληστροειδούς που φαινοτυπικά διαφέρουν σημαντικά από τις αλλαγές που παρατηρούνται στην «κλασική» παραλλαγή του συνδρόμου. Μια μετάλλαξη στο γονίδιο COL2A| (υποκατάσταση βάσης Gly97>Val) βρέθηκε σε μέλη αυτής της οικογένειας. Φυσικά, απαιτούνται νέες περιγραφές περιπτώσεων αυτού του φαινοτύπου και του γονότυπου του συνδρόμου Stickler για να επιβεβαιωθούν τα ευρήματα των AJ Richards et al.

Η νοσολογική σύνδεση μεταξύ του συνδρόμου Marshall και της κλασικής εκδοχής του συνδρόμου Stickler έχει συζητηθεί εδώ και πολύ καιρό. Τώρα το σύνδρομο Marshall ταξινομείται ως ξεχωριστός φαινότυπος κυρίως λόγω της πιο έντονης παραμόρφωσης του σκελετού του προσώπου, αν και η βλάβη στις περιφερειακές αρθρώσεις είναι παρόμοια με αυτή του συνδρόμου Stickler τύπου Ι. Στο σύνδρομο Marshall, η οστεοαρθρίτιδα των αρθρώσεων του γονάτου και της οσφυοϊεράς μοίρας της σπονδυλικής στήλης ξεκινά μετά τα 30 χρόνια. Η αιτία του συνδρόμου είναι μια μετάλλαξη στο γονίδιο κολλαγόνου τύπου IX COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Αυτός ο φαινότυπος περιγράφηκε σε μια ολλανδική οικογένεια στην οποία εκφυλιστικές αλλαγές στις αρθρώσεις που μοιάζουν με οστεοαρθρίτιδα εμφανίστηκαν στην εφηβεία και επηρέασαν κυρίως τις αρθρώσεις του ισχίου, του γόνατος, του αγκώνα και του ώμου. Διαπιστώθηκαν επίσης ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του προσώπου, αυξημένη οσφυϊκή λόρδωση, διευρυμένες μεσοφαλαγγικές αρθρώσεις και απώλεια ακοής, αλλά δεν ανιχνεύθηκαν οπτικές ανωμαλίες (Vikkula M. et al., 1995). Οι ερευνητές βρήκαν μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την _α2 -αλυσίδα του κολλαγόνου τύπου II COL,, _A2.

Δυσπλασία Κνίστας

Χαρακτηρίζεται από βράχυνση του κορμού και των άκρων, επιπέδωση του προσώπου και της γέφυρας της μύτης, εξόφθαλμο και σοβαρές ανωμαλίες στις αρθρώσεις. Σε ασθενείς με σύνδρομο Kniest, οι αρθρώσεις, συνήθως μεγάλες από τη γέννηση, συνεχίζουν να διευρύνονται στην παιδική ηλικία και την πρώιμη εφηβεία. Συχνά έχουν επίσης μυωπία, απώλεια ακοής, λαγωκοπία και ραιβοϊπποποδία. Οι περισσότεροι ασθενείς αναπτύσσουν νωρίς σοβαρές εκφυλιστικές αλλοιώσεις, ιδιαίτερα έντονες στις αρθρώσεις του γόνατος και του ισχίου. Οι ακτινογραφίες της σπονδυλικής στήλης αποκαλύπτουν επιπέδωση και σημαντική επιμήκυνση των σπονδυλικών σωμάτων και πλατυσπονδυλία. Τα μακρά σωληνοειδή οστά παραμορφώνονται σαν αλτήρες και η οστεοποίηση των επιφύσεων είναι αργή. Στις αρθρώσεις των χεριών, οι επιφύσεις είναι επιπεδωμένες και τα αρθρικά διαστήματα στενεύονται. Ο αρθρικός χόνδρος είναι μαλακός, η ελαστικότητά του μειωμένη. ιστολογικά, εντοπίζονται σε αυτόν μεγάλες κύστεις (το σύμπτωμα του "ελβετικού τυριού"). Το σύνδρομο Kniest προκαλείται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο COb2A1 του προκολλαγόνου τύπου II.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Πολλαπλή επιφυσιακή δυσπλασία (MED)

Μια ετερογενής ομάδα ασθενειών που χαρακτηρίζεται από ανώμαλη ανάπτυξη των πλακών ανάπτυξης των μακρών σωληνοειδών οστών, καθώς και από πρώιμη (που εκδηλώνεται στην παιδική ηλικία) σοβαρή οστεοαρθρίτιδα που επηρεάζει τόσο τις αξονικές όσο και τις περιφερειακές αρθρώσεις (συχνότερα αρθρώσεις γόνατος, ισχίου, ώμου και άκρας χειρός). Κλινικά, η MED εκδηλώνεται ως πόνος και δυσκαμψία στις αρθρώσεις, αλλαγές στο βάδισμα. Οι ασθενείς με MED έχουν επίσης ελάχιστες αλλαγές στη σπονδυλική στήλη (διάφοροι βαθμοί επιπέδωσης των σπονδυλικών σωμάτων), μερικές φορές η σπονδυλική στήλη είναι άθικτη. Το κοντό ανάστημα των ασθενών είναι επίσης χαρακτηριστικό, αν και σπάνια αναπτύσσεται νανισμός. Το οπτικό όργανο δεν επηρεάζεται. Η MED περιλαμβάνει διάφορες παραλλαγές, για παράδειγμα, τον φαινότυπο Fairbanks και Ribbing.

Οι MED κληρονομούνται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο με ποικίλους βαθμούς διεισδυτικότητας. Δεδομένου ότι το χαρακτηριστικό γνώρισμα των MED είναι μια ανωμαλία της επιφυσιακής πλάκας ανάπτυξης, έχει προταθεί ότι αυτές οι δυσπλασίες προκαλούνται από ένα ελάττωμα στα γονίδια που κωδικοποιούν μακρομόρια του χόνδρου της πλάκας ανάπτυξης. Αποδείχθηκε ότι τουλάχιστον τρεις τόποι σχετίζονται με τον φαινότυπο MED. Μελέτες των EJ Weaver et al. (1993), JT Hecht et al. (1992) απέκλεισαν τα γονίδια του κολλαγόνου τύπου II και VI, την πρωτεΐνη πυρήνα των πρωτεογλυκανών και την συνδετική πρωτεΐνη του χόνδρου από τη λίστα των "ενόχων" των MED. Οι JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) βρήκαν μια σύνδεση μεταξύ της MED, καθώς και του κλινικά σχετικού συνδρόμου ψευδοαχονδροπλασίας, και της περικεντρομερικής περιοχής του χρωμοσώματος 19. Μεταγενέστερες μελέτες εντόπισαν μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ολιγομερούς μήτρας χόνδρου (OMMP) σε τρεις ασθενείς με MED (σύμβολο τόπου EDM1). Δεδομένου ότι και οι τρεις μεταλλάξεις εμφανίστηκαν στην περιοχή του γονιδίου που κωδικοποιεί την περιοχή δέσμευσης ασβεστίου της OMMP, είναι πιθανό η λειτουργία δέσμευσης ασβεστίου αυτής της πρωτεΐνης να είναι απαραίτητη για την φυσιολογική ανάπτυξη του χόνδρου της πλάκας ανάπτυξης.

Οι MD Briggs et al. (1994) ανέφεραν μια ολλανδική οικογένεια με φαινότυπο MED που σχετίζεται με μια περιοχή του χρωμοσώματος 1 που περιέχει ένα από τα γονίδια κολλαγόνου τύπου IX, το COL1A1 (σύμβολο της _{θέσης EDM 2). Αξίζει να σημειωθεί ότι η μετάλλαξη που βρέθηκε ήταν η πρώτη απόδειξη του ρόλου του κολλαγόνου τύπου IX, που εντοπίζεται στην επιφάνεια των ινιδίων κολλαγόνου II, στη διατήρηση της ακεραιότητας του υαλώδους χόνδρου. Οι M. Deere et al. (1995) έδειξαν ότι ο φαινότυπος Fairbanks δεν συσχετιζόταν γενετικά ούτε με τη θέση EDM ούτε με τη θέση EDM2}, επιβεβαιώνοντας την ετερογένεια της MED.

Μεταφυσιακή χονδροδυσπλασία (MCD)

Μια ετερογενής (έχουν περιγραφεί περισσότεροι από 150 τύποι) ομάδα κληρονομικών παθήσεων του υαλώδους χόνδρου, οι οποίες κλινικά εκδηλώνονται ως πρώιμη οστεοαρθρίτιδα. Οι MHD χαρακτηρίζονται από αλλαγές στις οστικές μεταφύσεις. Κλινικά, εκδηλώνονται ως βραχύ ανάστημα, βραχύτερα άκρα, κεκλιμένες κνήμες και βάδισμα τύπου "πάπιας". Οι ασθενείς με MHD εμφανίζουν επίσης σημάδια βλάβης σε άλλα συστήματα (για παράδειγμα, το ανοσοποιητικό και το πεπτικό σύστημα). Παρατηρείται αποδιοργάνωση του χόνδρου της πλάκας ανάπτυξης, η οποία ιστολογικά εκδηλώνεται ως συστάδες πολλαπλασιασμένων και υπερτροφικών χονδροκυττάρων που περιβάλλονται από παχιά διαφράγματα και αποδιοργανωμένη μήτρα, καθώς και διείσδυση μη ασβεστοποιημένου χόνδρου στο υποχόνδριο οστό.

Τα σύνδρομα Jansen, Schmid και McKusick είναι τα πιο καλά μελετημένα MHD. Είναι παρόμοια στα χαρακτηριστικά των σκελετικών ανωμαλιών, αλλά διαφέρουν ως προς τη σοβαρότητα (σύνδρομο Jansen-σύνδρομο McKusick-σύνδρομο Schmid). Το πιο συνηθισμένο είναι το σύνδρομο Schmid (σύμβολο του τόπου MCDS), το οποίο κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο. Ακτινολογικά, το σύνδρομο εκδηλώνεται με ωοειδές ισχίο, βράχυνση και καμπυλότητα των σωληνοειδών οστών, κυπελλοειδή παραμόρφωση των μεταφύσεων (πιο έντονη στο εγγύς παρά στο άπω τμήμα του μηριαίου οστού). Οι πιο έντονες αλλαγές παρατηρούνται στις πλάκες ανάπτυξης των μακριών σωληνοειδών οστών.

Τουλάχιστον 17 διαφορετικοί τύποι μεταλλάξεων του γονιδίου του κολλαγόνου Χ έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με σύνδρομο Schmid. Το κολλαγόνο Χ εκφράζεται σε υπερτροφικά χονδροκύτταρα των πλακών ανάπτυξης και μπορεί να εμπλέκεται σε διαδικασίες οστεοποίησης. Έτσι, μια μετάλλαξη στο γονίδιο του κολλαγόνου Χ COb2A1 είναι η πιο πιθανή αιτία του συνδρόμου Schmid.

Τα παιδιά με σύνδρομο Jansen έχουν υπερασβεστιαιμία, αυξημένα επίπεδα φωσφορικών στα ούρα και μειωμένα επίπεδα παραθορμόνης (PTH) και πεπτιδίων που σχετίζονται με την PT. Η ανωμαλία της τελευταίας είναι πιθανώς υπεύθυνη για την ανάπτυξη του συνδρόμου Jansen. Το 1994, ο AS Karaplis και οι συν-συγγραφείς δημοσίευσαν τα αποτελέσματα μιας πρωτότυπης μελέτης. Μετά από διαταραχή του γονιδίου που κωδικοποιεί το πεπτίδιο που σχετίζεται με την PT σε εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα ποντικού, ποντίκια με ανεπάρκεια σε αυτό το αλληλόμορφο πέθαναν αμέσως μετά τη γέννηση. Διαπιστώθηκε ότι είχαν ανωμαλία στην ανάπτυξη του υποχόνδριου οστού, μειωμένη ανάπτυξη χόνδρου και μειωμένο πολλαπλασιασμό των χονδροκυττάρων. Το 1995, ο E. Schipani και οι συν-συγγραφείς ανέφεραν μια ετερόζυγη μετάλλαξη στο γονίδιο του υποδοχέα PTH σε έναν ασθενή με σύνδρομο Jansen. Η μετάλλαξη συνίστατο σε υποκατάσταση βάσης Gys223>Arg, η οποία οδήγησε σε συσσώρευση cAMP. Αυτό σημαίνει ότι το αμινοξύ ιστιδίνη στη θέση 223 παίζει κρίσιμο ρόλο στη μετάδοση σήματος. Αργότερα, οι E. Schipani et al. (1996) ανέφεραν τρεις άλλους ασθενείς με σύνδρομο Jansen, δύο εκ των οποίων είχαν παρόμοια μετάλλαξη και ο τρίτος είχε υποκατάσταση TrА10>Prо.

Πρωτοπαθής γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα

Η πιο συχνή κληρονομική μορφή οστεοαρθρίτιδας είναι η πρωτοπαθώς γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα (ΠΓΟΑ), η οποία περιγράφηκε για πρώτη φορά ως ξεχωριστή νοσολογία από τους JH Kellgren και R. Moore το 1952. Κλινικά, η πρωτοπαθώς γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση λεμφαδένων Bouchard και Heberden, πολυαρθρικών βλαβών. Η πρωτοπαθώς γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα χαρακτηρίζεται από την πρώιμη έναρξη της εκδήλωσης οστεοαρθρίτιδας και την ταχεία εξέλιξή της. Ακτινολογικά, η πρωτοπαθώς γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα δεν διαφέρει από τη μη κληρονομική οστεοαρθρίτιδα. Παρά το γεγονός ότι το ζήτημα της αιτιοπαθογένεσης της πρωτοπαθώς γενικευμένης οστεοαρθρίτιδας εξακολουθεί να συζητείται, οι μελέτες καταδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο της κληρονομικής προδιάθεσης στην εμφάνιση και εξέλιξη της πρωτοπαθώς γενικευμένης οστεοαρθρίτιδας.

Έτσι, οι JH Kellgren et al. (1963) βρήκαν λεμφαδένες Boucharay-Heberden στο 36% των ανδρών συγγενών και στο 49% των γυναικών συγγενών, ενώ στον γενικό πληθυσμό αυτά τα ποσοστά ήταν 17 και 26% αντίστοιχα. Σε άτομα με πρωτοπαθή γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα, ο απλότυπος HLA A1B8 και η ισομορφή MZ της α1-αντιθρυψίνης ανιχνεύονται συχνότερα. Σε μια κλασική μελέτη που αφορούσε δίδυμα, οι TD Spector et al. (1996) πραγματοποίησαν ακτινογραφία των αρθρώσεων του γονάτου και των αρθρώσεων του χεριού σε 130 μονοζυγωτικές και 120 διζυγωτικές γυναίκες δίδυμες για αλλαγές χαρακτηριστικές της οστεοαρθρίτιδας. Αποδείχθηκε ότι η συμφωνία των ακτινογραφικών σημείων οστεοαρθρίτιδας όλων των εντοπίσεων ήταν 2 φορές υψηλότερη σε μονοζυγωτικά δίδυμα σε σύγκριση με διζυγωτικά δίδυμα, και η συμβολή των γενετικών παραγόντων κυμαινόταν από 40 έως 70%. Μια μελέτη της οζώδους οστεοαρθρίτιδας από τους GD Wright et al. (1997) κατέδειξαν πρώιμη έναρξη της νόσου, υψηλή σοβαρότητα και αρνητική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας έναρξης της νόσου στους ασθενείς και της ηλικίας σύλληψης των γονέων τους.

Μεταξύ των αρθροπαθειών που σχετίζονται με κρυστάλλους, η εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού οξέος και κρυστάλλων που περιέχουν ασβέστιο στην αρθρική κοιλότητα έχει οικογενή προδιάθεση.

Κληρονομικές αρθροπάθειες που σχετίζονται με κρυστάλλους (σύμφωνα με τους Williams CJ και Jimenez SA, 1999)

Ασθένεια	Τόπος	Τύπος κληρονομιάς	Μεταλλαγμένο γονίδιο	Τύπος μετάλλαξης
Ουρική αρθρίτιδα (HPRT)*	Xq27	Χ-συνδεδεμένο	HPRT1	Αντικατάσταση βάσης, διαγραφή
Ουρική αρθρίτιδα (PRPS)	Xq22-q24	Χ-συνδεδεμένο	PRPS1	Αντικατάσταση της βάσης
Πρωτοπαθής πυροφωσφορική αρθροπάθεια (CCAL1)	5ρ15.1-ρ15.2	ΚΟΛΑΣΗ	;	;
Πρωιμαία πυροφωσφορική αρθροπάθεια που σχετίζεται με 0A (CCAL2)	8q	ΚΟΛΑΣΗ	;	;

*Τα σύμβολα του τόπου δίνονται σε παρενθέσεις· AD – αυτοσωμικός επικρατής.

Το 1958, οι D. Zintann και S. Sitaj παρουσίασαν κλινικές περιγραφές μιας παθολογίας που ονόμασαν «χονδροασβέστωση» σε 27 ασθενείς. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς ανήκαν σε πέντε οικογένειες, γεγονός που υποδηλώνει μια κληρονομική συνιστώσα στην αιτιοπαθογένεση της νόσου. Αργότερα, οι D. McCarty και JL Hollander (1961) ανέφεραν δύο ασθενείς που ήταν ύποπτοι για ουρική αρθρίτιδα με εναπόθεση κρυστάλλων μη ουρικού οξέος στην κοιλότητα της άρθρωσης. Η ακτινογραφία αποκάλυψε ανώμαλη ασβεστοποίηση του υαλώδους χόνδρου πολλών αρθρώσεων.

Ακτινογραφικά, η νόσος εναπόθεσης κρυστάλλων διένυδρου πυροφωσφορικού ασβεστίου ή πυροφωσφορική αρθροπάθεια μοιάζει με σποραδική οστεοαρθρίτιδα, αλλά συχνότερα επηρεάζει αρθρώσεις που δεν είναι τυπικές για κοινές μορφές οστεοαρθρίτιδας (π.χ. μετακαρποφαλαγγικές, σκαφοραδικές, επιγονατιδομηριαίες αρθρώσεις γόνατος). Στην πυροφωσφορική αρθροπάθεια, σχηματίζονται συχνότερα υποχόνδριες οστικές κύστεις. Αν και στις περισσότερες περιπτώσεις, η χονδροασβέστωση εμφανίζεται πριν από την εκδήλωση δευτεροπαθούς οστεοαρθρίτιδας, σε ορισμένα άτομα η νόσος μπορεί να ξεκινήσει ως ιδιοπαθής οστεοαρθρίτιδα, η οποία συνοδεύεται από μεταβολικές διαταραχές (αιμοχρωμάτωση, υπερπαραθυρεοειδισμός, υπομαγνησιαιμία κ.λπ.).

Πιθανότατα, οι δομικές αλλαγές στην εξωκυττάρια ουσία (ECM) του αρθρικού χόνδρου προκαλούν την εναπόθεση κρυστάλλων διένυδρου πυροφωσφορικού ασβεστίου. Ο AO Bjelle (1972, 1981) διαπίστωσε μείωση της περιεκτικότητας σε κολλαγόνο και κατακερματισμό των ινών κολλαγόνου στη μεσαία ζώνη της μήτρας του αρθρικού χόνδρου μελών σουηδικής οικογένειας με πυροφωσφορική αρθροπάθεια. Δεδομένου ότι αυτές οι περιοχές δεν περιείχαν κρυστάλλους, οι συγγραφείς πρότειναν ότι η περιγραφόμενη ανωμαλία της μήτρας μπορεί να προδιαθέτει για την εναπόθεσή τους και την ανάπτυξη εκφυλιστικών αλλαγών στις αρθρώσεις. Με βάση μια μελέτη σποραδικών περιπτώσεων πυροφωσφορικής αρθροπάθειας, οι K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χονδροασβέστωση προκαλείται από μια μετάλλαξη στα γονίδια που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες της ECM. CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) βρήκαν μια ετερόζυγη μετάλλαξη COL ₂ A, (υποκατάσταση βάσης Argl5>Cys) σε μέλη μιας μεγάλης οικογένειας με κλινικό φαινότυπο σοβαρής πρώιμης οστεοαρθρίτιδας με αγκύλωση, όψιμη ανάπτυξη δυσπλασίας σπονδυλοεπιφύσεων και χονδροασβέστωση του υαλώδους και του ινοχόνδρινου ιστού. Ωστόσο, αποδείχθηκε ότι σε μέλη αυτής της οικογένειας η χονδροασβέστωση ήταν δευτερογενής της οστεοαρθρίτιδας.

Έχει επίσης προταθεί ότι τα ανόργανα συστατικά της εξωκυττάριας μεμβράνης (ECM) συμβάλλουν στον σχηματισμό κρυστάλλων. Για παράδειγμα, η υπομαγνησιαιμία προκαλεί χονδροασβέστωση αναστέλλοντας το ένζυμο πυροφωσφατάση, το οποίο με τη σειρά του μειώνει τη διάλυση των κρυστάλλων. Αυξημένα επίπεδα ανόργανων φωσφορικών έχουν βρεθεί στο αρθρικό υγρό ασθενών με πυροφωσφορική αρθροπάθεια. Αυτή και άλλες παρατηρήσεις έχουν υποδηλώσει ότι οι ασθενείς με πυροφωσφορική αρθροπάθεια έχουν μια τοπική διαταραχή του μεταβολισμού των πυροφωσφορικών. Έχει περιγραφεί το ένζυμο πυροφωσφορική νουκλεοζιτική τριφωσφορική υδρολάση, το οποίο μπορεί να εμπλέκεται στον σχηματισμό κρυστάλλων πυροφωσφορικών στην περιοχή της εναπόθεσής τους στην εξωκυττάρια μεμβράνη. Αυξημένα επίπεδα αυτού του ενζύμου έχουν βρεθεί σε σποραδικές περιπτώσεις πυροφωσφορικής αρθροπάθειας, αλλά αυτή η ανωμαλία δεν έχει παρατηρηθεί σε οικογενείς μορφές της νόσου (Ryan LM et al., 1986). Ωστόσο, κατά την καλλιέργεια ινοβλαστών και λεμφοβλαστών από ασθενείς με οικογενή πυροφωσφορική αρθροπάθεια, ανιχνεύθηκε αύξηση στην περιεκτικότητα σε ανόργανα φωσφορικά, γεγονός που επιβεβαιώνει επίσης την υπόθεση σχετικά με τον ρόλο των διαταραχών στον τοπικό μεταβολισμό των πυροφωσφορικών στην παθογένεση της νόσου.

Τα τελευταία χρόνια, έχουν γίνει προσπάθειες για τον εντοπισμό γονιδίων που είναι «ένοχα» για την εμφάνιση οικογενών περιπτώσεων πυροφωσφορικής αρθροπάθειας. Έτσι, η ανάλυση γενετικού υλικού που ελήφθη από μέλη μιας μεγάλης οικογένειας με πυροφωσφορική αρθροπάθεια (Μέιν, ΗΠΑ), στην οποία η χονδροασβέστωση αναπτύχθηκε δευτερογενώς σε σοβαρή, ταχέως εξελισσόμενη, μη δυσπλαστική οστεοαρθρίτιδα, απέκλεισε τη σύνδεση μεταξύ της νόσου και της θέσης COL _2. Ωστόσο, οι συγγραφείς αυτής της μελέτης βρήκαν μια σύνδεση μεταξύ του μελετημένου φαινοτύπου της πυροφωσφορικής αρθροπάθειας και μιας θέσης που βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 8 (το σύμβολο της θέσης CCAL). Οι AG Hughes et al. (1995) βρήκαν μια σύνδεση μεταξύ του φαινοτύπου της πρωτοπαθούς χονδροασβέστωσης σε μια οικογένεια από το Ηνωμένο Βασίλειο και της θέσης CCAL1, η οποία εντοπίζεται στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 5 στην περιοχή 5p15. Σύμφωνα με τους CJ Williams et al. (1996), ο τόπος CCAL1 σε μέλη μιας αργεντίνικης οικογένειας με πυροφωσφορική αρθροπάθεια εντοπίστηκε κάπως πιο εγγύς από ό,τι στην προηγούμενη περίπτωση, στην περιοχή 5p15.1. Ένας παρόμοιος γονότυπος βρέθηκε σε μέλη μιας οικογένειας από τη Γαλλία.

Έτσι, τα δεδομένα από τις περιγραφόμενες μελέτες υποδεικνύουν ότι η οικογενής μορφή της πυροφωσφορικής αρθροπάθειας είναι μια κλινικά και γενετικά ετερογενής ασθένεια, η οποία μπορεί να προκληθεί από μεταλλάξεις σε τουλάχιστον τρία διαφορετικά γονίδια.