Μνήμη: νευροχημικοί μηχανισμοί της μνήμης

Παρόλο που οι μοριακοί μηχανισμοί της λειτουργίας ενός μόνο νευρικού κυττάρου έχουν μελετηθεί σε πολλές από τις εκδηλώσεις του και έχουν διατυπωθεί οι αρχές οργάνωσης των ενδονευρωνικών συνδέσεων, εξακολουθεί να μην είναι σαφές πώς οι μοριακές ιδιότητες των νευρώνων διασφαλίζουν την αποθήκευση, την αναπαραγωγή και την ανάλυση των πληροφοριών - μνήμης.

Το γεγονός ότι η αποκτηθείσα γνώση (όπως οι ηθικές αρχές) δεν μεταδίδεται κληρονομικά και οι νέες γενιές πρέπει να τις μάθουν εκ νέου, μας επιτρέπει να θεωρήσουμε ότι η μάθηση είναι μια διαδικασία δημιουργίας νέων διανευρωνικών συνδέσεων και η απομνημόνευση πληροφοριών εξασφαλίζεται από την ικανότητα του εγκεφάλου να αναπαράγει αυτές τις συνδέσεις (να τις ενεργοποιεί) όταν είναι απαραίτητο. Ωστόσο, η σύγχρονη νευροχημεία δεν είναι ακόμη σε θέση να παρουσιάσει μια συνεπή θεωρία που να περιγράφει πώς πραγματοποιείται η ανάλυση παραγόντων του εξωτερικού κόσμου στον ζωντανό εγκέφαλο. Μπορούμε μόνο να σκιαγραφήσουμε τα προβλήματα στα οποία εργάζονται εντατικά επιστήμονες σε διάφορους τομείς της νευροβιολογίας.

Σχεδόν όλα τα ζωικά είδη είναι ικανά να αναλύουν σε κάποιο βαθμό τις αλλαγές στο εξωτερικό περιβάλλον και να αντιδρούν επαρκώς σε αυτές. Ταυτόχρονα, η επαναλαμβανόμενη αντίδραση του οργανισμού σε εξωτερικές επιδράσεις είναι συχνά διαφορετική από την πρώτη συνάντηση. Αυτή η παρατήρηση δείχνει ότι τα ζωντανά συστήματα έχουν την ικανότητα να μαθαίνουν. Έχουν μια μνήμη που διατηρεί την προσωπική εμπειρία του ζώου, η οποία διαμορφώνει συμπεριφορικές αντιδράσεις και μπορεί να διαφέρει από την εμπειρία άλλων ατόμων.

Η βιολογική μνήμη είναι ποικίλη. Δεν είναι εγγενής μόνο στα εγκεφαλικά κύτταρα. Η μνήμη του ανοσοποιητικού συστήματος, για παράδειγμα, αποθηκεύει πληροφορίες σχετικά με ένα ξένο αντιγόνο που κάποτε εισήλθε στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα (συχνά για μια ζωή). Όταν συναντηθεί ξανά, το ανοσοποιητικό σύστημα πυροδοτεί μια αντίδραση για τον σχηματισμό αντισωμάτων, επιτρέποντας την ταχεία και αποτελεσματική αντιμετώπιση της λοίμωξης. Ωστόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα «γνωρίζει» πώς να αντιδράσει σε έναν γνωστό παράγοντα και όταν συναντά έναν άγνωστο παράγοντα, πρέπει να αναπτύξει μια εκ νέου στρατηγική συμπεριφοράς. Το νευρικό σύστημα, σε αντίθεση με το ανοσοποιητικό σύστημα, μπορεί να μάθει να δημιουργεί μια στρατηγική συμπεριφοράς σε νέες συνθήκες, βασισμένη στην «εμπειρία ζωής», η οποία του επιτρέπει να αναπτύξει μια αποτελεσματική αντίδραση σε ένα άγνωστο ερεθιστικό.

Τα κύρια ερωτήματα που πρέπει να απαντηθούν κατά τη μελέτη των μοριακών μηχανισμών της μνήμης είναι τα ακόλουθα: ποιες μεταβολικές αλλαγές συμβαίνουν στους νευρώνες όταν αντιμετωπίζουν ένα εξωτερικό ερέθισμα, επιτρέποντας την αποθήκευση των πληροφοριών που λαμβάνονται για ένα ορισμένο (μερικές φορές μεγάλο) χρονικό διάστημα· με ποια μορφή αποθηκεύονται οι πληροφορίες που λαμβάνονται· πώς αναλύονται;

Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας της ενεργητικής μάθησης που συμβαίνει σε νεαρή ηλικία, παρατηρούνται αλλαγές στη δομή των νευρώνων, αυξάνεται η πυκνότητα των συναπτικών επαφών και αυξάνεται η αναλογία των νευρογλοιακών και νευρικών κυττάρων. Είναι δύσκολο να γίνει διάκριση μεταξύ της διαδικασίας ωρίμανσης του εγκεφάλου και των δομικών αλλαγών που είναι μοριακοί φορείς μνήμης. Ωστόσο, είναι σαφές ότι για την πλήρη ανάπτυξη της νοημοσύνης είναι απαραίτητο να επιλυθούν προβλήματα που παρουσιάζει το εξωτερικό περιβάλλον (θυμηθείτε το φαινόμενο Mowgli ή τα προβλήματα προσαρμογής στη ζωή στη φύση των ζώων που εκτρέφονται σε αιχμαλωσία).

Στο τελευταίο τέταρτο του 20ού αιώνα, έγιναν προσπάθειες να μελετηθούν λεπτομερώς τα μορφολογικά χαρακτηριστικά του εγκεφάλου του Α. Αϊνστάιν. Ωστόσο, το αποτέλεσμα ήταν μάλλον απογοητευτικό - δεν αποκαλύφθηκαν χαρακτηριστικά που να τον διακρίνουν από τον μέσο εγκέφαλο ενός σύγχρονου ανθρώπου. Η μόνη εξαίρεση ήταν μια μικρή (ασήμαντη) υπέρβαση της αναλογίας των νευρογλοιακών και των νευρικών κυττάρων. Αυτό σημαίνει ότι οι διεργασίες μοριακής μνήμης δεν αφήνουν ορατά ίχνη στα νευρικά κύτταρα;

Από την άλλη πλευρά, έχει διαπιστωθεί εδώ και καιρό ότι οι αναστολείς της σύνθεσης του DNA δεν επηρεάζουν τη μνήμη, ενώ οι αναστολείς της μεταγραφής και της μετάφρασης επιδεινώνουν τις διαδικασίες απομνημόνευσης. Αυτό σημαίνει ότι ορισμένες πρωτεΐνες στους νευρώνες του εγκεφάλου είναι φορείς μνήμης;

Η οργάνωση του εγκεφάλου είναι τέτοια ώστε οι κύριες λειτουργίες που σχετίζονται με την αντίληψη εξωτερικών σημάτων και τις αντιδράσεις σε αυτά (για παράδειγμα, με μια κινητική αντίδραση) εντοπίζονται σε ορισμένα μέρη του εγκεφαλικού φλοιού. Στη συνέχεια, η ανάπτυξη επίκτητων αντιδράσεων (συντηρημένα αντανακλαστικά) θα πρέπει να αντιπροσωπεύει ένα "κλείσιμο συνδέσεων" μεταξύ των αντίστοιχων κέντρων του φλοιού. Η πειραματική βλάβη σε αυτό το κέντρο θα πρέπει να καταστρέψει τη μνήμη αυτού του αντανακλαστικού.

Ωστόσο, η πειραματική νευροφυσιολογία έχει συσσωρεύσει πολλά στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η μνήμη των αποκτημένων δεξιοτήτων κατανέμεται σε διαφορετικά μέρη του εγκεφάλου και δεν συγκεντρώνεται μόνο στην περιοχή που είναι υπεύθυνη για την εν λόγω λειτουργία. Πειράματα με μερική βλάβη στον φλοιό σε αρουραίους που έχουν εκπαιδευτεί να πλοηγούνται σε έναν λαβύρινθο έχουν δείξει ότι ο χρόνος που απαιτείται για την αποκατάσταση της κατεστραμμένης δεξιότητας είναι ανάλογος με την έκταση της βλάβης και δεν εξαρτάται από τον εντοπισμό της.

Πιθανώς, η ανάπτυξη της συμπεριφοράς στον λαβύρινθο περιλαμβάνει την ανάλυση ενός ολόκληρου συνόλου παραγόντων (οσφρητικών, γευστικών, οπτικών), και οι περιοχές του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνες για αυτήν την ανάλυση μπορούν να βρίσκονται σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου. Έτσι, αν και μια συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου είναι υπεύθυνη για κάθε συστατικό της συμπεριφορικής αντίδρασης, η συνολική αντίδραση πραγματοποιείται μέσω της αλληλεπίδρασής τους. Παρ 'όλα αυτά, έχουν ανακαλυφθεί περιοχές στον εγκέφαλο των οποίων η λειτουργία σχετίζεται άμεσα με τις διαδικασίες μνήμης. Αυτές είναι ο ιππόκαμπος και η αμυγδαλή, καθώς και οι πυρήνες της μέσης γραμμής του θαλάμου.

Οι νευροβιολόγοι ονομάζουν έγγραμμα το σύνολο των αλλαγών στο κεντρικό νευρικό σύστημα που σχετίζονται με την καταγραφή πληροφοριών (εικόνα, τύπος συμπεριφοράς κ.λπ.). Οι σύγχρονες ιδέες για τους μοριακούς μηχανισμούς της μνήμης υποδεικνύουν ότι η συμμετοχή μεμονωμένων εγκεφαλικών δομών στη διαδικασία απομνημόνευσης και αποθήκευσης πληροφοριών δεν συνίσταται στην αποθήκευση συγκεκριμένων εγγραμμάτων, αλλά στη ρύθμιση της δημιουργίας και της λειτουργίας νευρωνικών δικτύων που αποτυπώνουν, καταγράφουν και αναπαράγουν πληροφορίες.

Γενικά, τα δεδομένα που έχουν συσσωρευτεί στη μελέτη των αντανακλαστικών συμπεριφοράς και της ηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου δείχνουν ότι τόσο οι συμπεριφορικές όσο και οι συναισθηματικές εκδηλώσεις της ζωής δεν εντοπίζονται σε μια συγκεκριμένη ομάδα νευρώνων στον εγκέφαλο, αλλά εκφράζονται σε αλλαγές στις αλληλεπιδράσεις ενός μεγάλου αριθμού νευρικών κυττάρων, αντανακλώντας τη λειτουργία ολόκληρου του εγκεφάλου ως ενιαίου συστήματος.

Οι όροι βραχυπρόθεσμη μνήμη και μακροπρόθεσμη μνήμη χρησιμοποιούνται συχνά για να περιγράψουν τη διαδικασία απομνημόνευσης νέων πληροφοριών με την πάροδο του χρόνου. Στη βραχυπρόθεσμη μνήμη, οι πληροφορίες μπορούν να αποθηκευτούν για κλάσματα του δευτερολέπτου έως δεκάδες λεπτά, ενώ στη μακροπρόθεσμη μνήμη, οι πληροφορίες μπορούν μερικές φορές να αποθηκευτούν για μια ζωή. Για να μετατραπεί ο πρώτος τύπος μνήμης στον δεύτερο, είναι απαραίτητη η λεγόμενη διαδικασία ενοποίησης. Μερικές φορές ξεχωρίζει ως ξεχωριστό στάδιο της ενδιάμεσης μνήμης. Ωστόσο, όλοι αυτοί οι όροι, που πιθανώς αντανακλούν προφανείς διαδικασίες, δεν έχουν ακόμη συμπληρωθεί με πραγματικά βιοχημικά δεδομένα.

Είδη μνήμης και η διαμόρφωσή τους (με βάση: Ashmarin, 1999)

Τύποι μνήμης	Αναστολείς, επιδράσεις
Βραχυπρόθεσμη μνήμη	Ηλεκτροσόκ, αντιχολινεργικά (ατροπίνη, σκοπολαμίνη), γαλανίνη, US1 (ένεση σε συγκεκριμένα μέρη του εγκεφάλου)
Ενδιάμεση μνήμη (ενοποίηση)	Αναστολείς ενεργειακού μεταβολισμού, ουαμπαϊνη, υποξία, αναστολείς RNA και πρωτεϊνικής σύνθεσης (ανισομυκίνη, κυκλοεξιμίδη, πουρομυκίνη, ακτινομυκίνη Ο, RNάση), αντισώματα σε νευροειδικές πρωτεΐνες (βαζοπρεσσίνη, πρωτεΐνη Β-100), 2-αμινο-5-φωσφορνοβαλερικό οξύ (6-ARU)
Μακροπρόθεσμη (δια βίου) μνήμη	Οι αναστολείς που το διαταράσσουν μη αναστρέψιμα είναι άγνωστοι. Καταστέλλεται μερικώς από ατροπίνη, διισοπροπυλ φθοροφωσφορικό, σκοπολαμίνη.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Βραχυπρόθεσμη μνήμη

Η βραχυπρόθεσμη μνήμη, η οποία αναλύει πληροφορίες που προέρχονται από διάφορα αισθητήρια όργανα και τις επεξεργάζεται, πραγματοποιείται με τη συμμετοχή συναπτικών επαφών. Αυτό φαίνεται προφανές, καθώς ο χρόνος κατά τον οποίο πραγματοποιούνται αυτές οι διεργασίες είναι ασύμμετρος με τον χρόνο σύνθεσης νέων μακρομορίων. Αυτό επιβεβαιώνεται από την πιθανότητα αναστολής της βραχυπρόθεσμης μνήμης από συναπτικούς αναστολείς και την ανευαισθησία της στους αναστολείς της σύνθεσης πρωτεϊνών και RNA.

Η διαδικασία ενοποίησης διαρκεί περισσότερο και δεν εντάσσεται σε ένα αυστηρά καθορισμένο διάστημα (που διαρκεί από μερικά λεπτά έως αρκετές ημέρες). Πιθανώς, η διάρκεια αυτής της περιόδου επηρεάζεται τόσο από την ποιότητα των πληροφοριών όσο και από την κατάσταση του εγκεφάλου. Οι πληροφορίες που ο εγκέφαλος θεωρεί ασήμαντες δεν υπόκεινται σε ενοποίηση και εξαφανίζονται από τη μνήμη. Παραμένει μυστήριο πώς αποφασίζεται το ζήτημα της αξίας των πληροφοριών και ποιοι είναι οι πραγματικοί νευροχημικοί μηχανισμοί της διαδικασίας ενοποίησης. Η ίδια η διάρκεια της διαδικασίας ενοποίησης μας επιτρέπει να θεωρήσουμε ότι πρόκειται για μια σταθερή κατάσταση του εγκεφάλου, που εφαρμόζει συνεχώς τη «διαδικασία σκέψης». Η ποικιλόμορφη φύση των πληροφοριών που εισέρχονται στον εγκέφαλο για ανάλυση και το ευρύ φάσμα αναστολέων της διαδικασίας ενοποίησης, διαφορετικών στον μηχανισμό δράσης τους, μας επιτρέπουν να υποθέσουμε ότι σε αυτό το στάδιο εμπλέκονται διάφοροι νευροχημικοί μηχανισμοί στην αλληλεπίδραση.

Η χρήση ενώσεων που αναφέρονται στον πίνακα ως αναστολείς της διαδικασίας ενοποίησης προκαλεί αμνησία (απώλεια μνήμης) σε πειραματόζωα - την αδυναμία αναπαραγωγής της αποκτηθείσας δεξιότητας συμπεριφοράς ή παρουσίασης των ληφθέντων πληροφοριών για χρήση.

Είναι ενδιαφέρον ότι ορισμένοι αναστολείς εμφανίζουν την επίδρασή τους μετά την παρουσίαση των πληροφοριών που πρέπει να θυμούνται (οπισθοδρομική αμνησία), ενώ άλλοι - όταν χρησιμοποιούνται στην προηγούμενη περίοδο (προοδευτική αμνησία). Πειράματα σχετικά με την εκμάθηση σε κοτόπουλα να διακρίνουν τα σιτηρά από τα μη βρώσιμα αλλά παρόμοιου μεγέθους αντικείμενα είναι ευρέως γνωστά. Η εισαγωγή του αναστολέα πρωτεϊνικής σύνθεσης κυκλοεξιμίδης στον εγκέφαλο των κοτόπουλων δεν παρενέβη στη μαθησιακή διαδικασία, αλλά εμπόδισε εντελώς την εμπέδωση της δεξιότητας. Αντίθετα, η εισαγωγή του αναστολέα αντλίας Na (Na/K-ATPάση) ουαμπαϊνης ανέστειλε πλήρως τη μαθησιακή διαδικασία, χωρίς να επηρεάσει τις δεξιότητες που είχαν ήδη σχηματιστεί. Αυτό σημαίνει ότι η αντλία Na εμπλέκεται στο σχηματισμό της βραχυπρόθεσμης μνήμης, αλλά δεν συμμετέχει στις διαδικασίες εμπέδωσης. Επιπλέον, τα αποτελέσματα πειραμάτων με κυκλοεξιμίδη δείχνουν ότι η σύνθεση νέων πρωτεϊνικών μορίων είναι απαραίτητη για τις διαδικασίες εμπέδωσης, αλλά δεν είναι απαραίτητη για το σχηματισμό της βραχυπρόθεσμης μνήμης.

Επομένως, η μάθηση κατά τη διάρκεια του σχηματισμού της βραχυπρόθεσμης μνήμης περιλαμβάνει την ενεργοποίηση ορισμένων νευρώνων, και η ενοποίηση περιλαμβάνει τη δημιουργία μακροπρόθεσμων διανευρωνικών δικτύων, στα οποία η σύνθεση ειδικών πρωτεϊνών είναι απαραίτητη για την ενοποίηση των αλληλεπιδράσεων. Δεν θα πρέπει να αναμένεται ότι αυτές οι πρωτεΐνες θα είναι φορείς συγκεκριμένων πληροφοριών. Ο σχηματισμός τους μπορεί να είναι «απλώς» ένας διεγερτικός παράγοντας για την ενεργοποίηση των διανευρωνικών συνδέσεων. Το πώς η ενοποίηση οδηγεί στο σχηματισμό μακροπρόθεσμης μνήμης, η οποία δεν μπορεί να διαταραχθεί αλλά μπορεί να αναπαραχθεί κατ' απαίτηση, παραμένει ασαφές.

Ταυτόχρονα, είναι σαφές ότι πίσω από τη δημιουργία μιας σταθερής δεξιότητας κρύβεται η ικανότητα ενός πληθυσμού νευρώνων να σχηματίζει ένα δίκτυο στο οποίο η μετάδοση σήματος γίνεται πιο πιθανή, και αυτή η ικανότητα του εγκεφάλου μπορεί να διατηρηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η παρουσία ενός τέτοιου διανευρωνικού δικτύου δεν εμποδίζει τους νευρώνες να συμμετέχουν σε παρόμοια άλλα δίκτυα. Επομένως, είναι σαφές ότι οι αναλυτικές ικανότητες του εγκεφάλου είναι πολύ μεγάλες, αν όχι απεριόριστες. Είναι επίσης σαφές ότι η εφαρμογή αυτών των ικανοτήτων εξαρτάται από την ένταση της μάθησης, ειδικά κατά την περίοδο ωρίμανσης του εγκεφάλου στην οντογένεση. Με την ηλικία, η ικανότητα μάθησης μειώνεται.

Η ικανότητα μάθησης σχετίζεται στενά με την ικανότητα πλαστικότητας - την ικανότητα των συναπτικών επαφών να υφίστανται λειτουργικές αναδιοργανώσεις που συμβαίνουν κατά τη λειτουργία, με στόχο τον συγχρονισμό της νευρωνικής δραστηριότητας και τη δημιουργία ενδονευρωνικών δικτύων. Η εκδήλωση της πλαστικότητας συνοδεύεται από τη σύνθεση συγκεκριμένων πρωτεϊνών που εκτελούν γνωστές (για παράδειγμα, υποδοχείς) ή άγνωστες λειτουργίες. Ένας από τους συμμετέχοντες στην εφαρμογή αυτού του προγράμματος είναι η πρωτεΐνη S-100, η οποία ανήκει στις αννεξίνες και βρίσκεται στον εγκέφαλο σε ιδιαίτερα μεγάλες ποσότητες (πήρε το όνομά της από την ικανότητα να παραμένει διαλυτή σε 100% κορεσμό με θειικό αμμώνιο σε ουδέτερες τιμές pH). Η περιεκτικότητά της στον εγκέφαλο είναι αρκετές τάξεις μεγέθους μεγαλύτερη από ό,τι σε άλλους ιστούς. Συσσωρεύεται κυρίως σε νευρογλοιακά κύτταρα και βρίσκεται κοντά σε συναπτικές επαφές. Η περιεκτικότητα της πρωτεΐνης S-100 στον εγκέφαλο αρχίζει να αυξάνεται 1 ώρα μετά τη μάθηση και φτάνει στο μέγιστο σε 3-6 ώρες, παραμένοντας σε υψηλό επίπεδο για αρκετές ημέρες. Η έγχυση αντισωμάτων σε αυτήν την πρωτεΐνη στις κοιλίες του εγκεφάλου των αρουραίων διαταράσσει την ικανότητα μάθησης των ζώων. Όλα αυτά μας επιτρέπουν να θεωρήσουμε την πρωτεΐνη S-100 ως συμμετέχοντα στη δημιουργία διανευρωνικών δικτύων.

Μοριακοί μηχανισμοί πλαστικότητας του νευρικού συστήματος

Η πλαστικότητα του νευρικού συστήματος ορίζεται ως η ικανότητα των νευρώνων να αντιλαμβάνονται σήματα από το εξωτερικό περιβάλλον που αλλάζουν τον άκαμπτο ντετερμινισμό του γονιδιώματος. Η πλαστικότητα υποδηλώνει την ικανότητα αλλαγής του λειτουργικού προγράμματος της νευρωνικής αλληλεπίδρασης ως απόκριση σε αλλαγές στο εξωτερικό περιβάλλον.

Οι μοριακοί μηχανισμοί πλαστικότητας είναι ποικίλοι. Ας εξετάσουμε τους κύριους χρησιμοποιώντας το γλουταμινεργικό σύστημα ως παράδειγμα. Στη γλουταμινεργική σύναψη, εντοπίζονται ταυτόχρονα υποδοχείς με διαφορετικές ιδιότητες - τόσο ιονοτροπικοί όσο και μεταβοτροπικοί. Η απελευθέρωση γλουταμινικού στη συναπτική σχισμή κατά τη διέγερση οδηγεί στην ενεργοποίηση του καϊνικού και των ιονοτροπικών υποδοχέων που ενεργοποιούνται από AMPA, προκαλώντας αποπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης. Όταν η τιμή του διαμεμβρανικού δυναμικού αντιστοιχεί στην τιμή του δυναμικού ηρεμίας, οι υποδοχείς NMDA δεν ενεργοποιούνται από το γλουταμινικό επειδή τα ιοντικά τους κανάλια είναι αποκλεισμένα. Για αυτόν τον λόγο, οι υποδοχείς NMDA δεν έχουν πιθανότητα πρωτογενούς ενεργοποίησης. Ωστόσο, όταν ξεκινά η αποπόλωση της συναπτικής μεμβράνης, τα ιόντα μαγνησίου απομακρύνονται από τη θέση σύνδεσης, γεγονός που αυξάνει απότομα τη συγγένεια του υποδοχέα με το γλουταμινικό.

Η ενεργοποίηση των υποδοχέων NMDA προκαλεί είσοδο ασβεστίου στη μετασυναπτική ζώνη μέσω του ιοντικού καναλιού που ανήκει στο μόριο του υποδοχέα NMDA. Η είσοδος ασβεστίου παρατηρείται επίσης μέσω διαύλων Ca που εξαρτώνται από το δυναμικό και ενεργοποιούνται από το έργο των υποδοχέων καϊνικού και γλουταμινικού AMPA. Ως αποτέλεσμα αυτών των διεργασιών, η περιεκτικότητα σε ιόντα ασβεστίου στις περιμεμβρανικές περιοχές της μετασυναπτικής ζώνης αυξάνεται. Αυτό το σήμα είναι πολύ ασθενές για να αλλάξει τη δραστικότητα πολυάριθμων ενζύμων ευαίσθητων στα ιόντα ασβεστίου, αλλά είναι αρκετά σημαντικό για να ενεργοποιήσει την περιμεμβρανική φωσφολιπάση C, της οποίας το υπόστρωμα είναι η φωσφοϊνοσιτόλη, και να προκαλέσει συσσώρευση φωσφορικών ινοσιτόλης και ενεργοποίηση της απελευθέρωσης ασβεστίου που εξαρτάται από την ινοσιτόλη-3-φωσφορική από το ενδοπλασματικό δίκτυο.

Έτσι, η ενεργοποίηση των ιοντοτροπικών υποδοχέων όχι μόνο προκαλεί αποπόλωση της μεμβράνης στην μετασυναπτική ζώνη, αλλά δημιουργεί επίσης συνθήκες για σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης ιονισμένου ασβεστίου. Εν τω μεταξύ, το γλουταμινικό ενεργοποιεί τους μεταβοτροπικούς υποδοχείς στην συναπτική περιοχή. Ως αποτέλεσμα, καθίσταται δυνατή η ενεργοποίηση των αντίστοιχων πρωτεϊνών G που είναι «δεμένες» με διάφορα συστήματα τελεστών. Μπορούν να ενεργοποιηθούν κινάσες που φωσφορυλιώνουν διάφορους στόχους, συμπεριλαμβανομένων των ιοντοτροπικών υποδοχέων, γεγονός που τροποποιεί τη δραστηριότητα των δομών καναλιών αυτών των σχηματισμών.

Επιπλέον, οι υποδοχείς γλουταμινικού βρίσκονται επίσης στην προσυναπτική μεμβράνη, οι οποίοι έχουν επίσης την πιθανότητα να αλληλεπιδράσουν με το γλουταμινικό. Οι μεταβοτροπικοί υποδοχείς αυτής της περιοχής της σύναψης σχετίζονται με την ενεργοποίηση του συστήματος απομάκρυνσης του γλουταμινικού από τη συναπτική σχισμή, το οποίο λειτουργεί με βάση την αρχή της επαναπρόσληψης του γλουταμινικού. Αυτή η διαδικασία εξαρτάται από τη δραστηριότητα της αντλίας Na, καθώς αποτελεί δευτερογενή ενεργό μεταφορά.

Η ενεργοποίηση των υποδοχέων NMDA που υπάρχουν στην προσυναπτική μεμβράνη προκαλεί επίσης αύξηση του επιπέδου ιονισμένου ασβεστίου στην προσυναπτική περιοχή του συναπτικού άκρου. Η συσσώρευση ιόντων ασβεστίου συγχρονίζει τη σύντηξη των συναπτικών κυστιδίων με τη μεμβράνη, επιταχύνοντας την απελευθέρωση του μεσολαβητή στη συναπτική σχισμή.

Όταν μια σειρά από διεγερτικά ερεθίσματα φτάνει στη σύναψη και η συνολική συγκέντρωση των ελεύθερων ιόντων ασβεστίου είναι επίμονα αυξημένη, μπορεί να παρατηρηθεί ενεργοποίηση της Ca-εξαρτώμενης πρωτεϊνάσης καλπαΐνης, η οποία διασπά μία από τις δομικές πρωτεΐνες φοδρίνη, η οποία καλύπτει τους υποδοχείς γλουταμινικού και εμποδίζει την αλληλεπίδρασή τους με το γλουταμινικό. Έτσι, η απελευθέρωση ενός μεσολαβητή στη συναπτική σχισμή κατά τη διάρκεια της διέγερσης παρέχει μια ποικιλία δυνατοτήτων, η εφαρμογή των οποίων μπορεί να οδηγήσει σε ενίσχυση ή αναστολή του σήματος ή στην απόρριψή του: η σύναψη λειτουργεί με βάση μια πολυπαραμετρική αρχή και η διαδρομή που πραγματοποιείται ανά πάσα στιγμή εξαρτάται από μια ποικιλία παραγόντων.

Μεταξύ αυτών των δυνατοτήτων είναι η αυτορύθμιση της σύναψης για την καλύτερη μετάδοση του σήματος που ενισχύθηκε. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται μακροπρόθεσμη ενδυνάμωση (LTP). Συνίσταται στο γεγονός ότι με παρατεταμένη διέγερση υψηλής συχνότητας, οι αποκρίσεις του νευρικού κυττάρου στις εισερχόμενες ωθήσεις ενισχύονται. Αυτό το φαινόμενο είναι μια από τις πτυχές της πλαστικότητας, η οποία βασίζεται στη μοριακή μνήμη του νευρωνικού κυττάρου. Η περίοδος μακροπρόθεσμης ενδυνάμωσης συνοδεύεται από αυξημένη φωσφορυλίωση ορισμένων νευρωνικών πρωτεϊνών από συγκεκριμένες πρωτεϊνικές κινάσες. Ένα από τα αποτελέσματα της αύξησης του επιπέδου των ιόντων ασβεστίου στο κύτταρο είναι η ενεργοποίηση ενζύμων που εξαρτώνται από Ca (καλπαΐνη, φωσφολιπάσες, πρωτεϊνικές κινάσες που εξαρτώνται από Ca-καλμοδουλίνη). Μερικά από αυτά τα ένζυμα σχετίζονται με τον σχηματισμό ενεργών μορφών οξυγόνου και αζώτου (NADPH οξειδάση, NO συνθάση, κ.λπ.). Ως αποτέλεσμα, η συσσώρευση ελεύθερων ριζών, οι οποίες θεωρούνται δευτερογενείς μεσολαβητές ρύθμισης του μεταβολισμού, μπορεί να καταγραφεί στον ενεργοποιημένο νευρώνα.

Ένα σημαντικό, αλλά όχι το μόνο αποτέλεσμα της συσσώρευσης ελεύθερων ριζών σε ένα νευρωνικό κύτταρο είναι η ενεργοποίηση των λεγόμενων γονιδίων πρώιμης απόκρισης. Αυτή η διαδικασία είναι η πρώιμη και πιο παροδική απόκριση του κυτταρικού πυρήνα σε ένα σήμα ελεύθερης ρίζας. Η ενεργοποίηση αυτών των γονιδίων συμβαίνει εντός 5-10 λεπτών και συνεχίζεται για αρκετές ώρες. Αυτά τα γονίδια περιλαμβάνουν τις ομάδες c-fos, c-jun, c-junB, zif/268, κ.λπ. Κωδικοποιούν αρκετές μεγάλες οικογένειες συγκεκριμένων πρωτεϊνών ρυθμιστών μεταγραφής.

Η ενεργοποίηση των γονιδίων άμεσης απόκρισης συμβαίνει με τη συμμετοχή του πυρηνικού παράγοντα NF-kB, ο οποίος πρέπει να διεισδύσει στον πυρήνα μέσω της πυρηνικής μεμβράνης για να εφαρμόσει τη δράση του. Η διείσδυσή του εμποδίζεται από το γεγονός ότι αυτός ο παράγοντας, ο οποίος είναι ένα διμερές δύο πρωτεϊνών (p50 και p65), βρίσκεται σε σύμπλοκο με έναν αναστολέα πρωτεΐνης στο κυτταρόπλασμα και δεν είναι σε θέση να διεισδύσει στον πυρήνα. Η ανασταλτική πρωτεΐνη είναι ένα υπόστρωμα για φωσφορυλίωση από μια συγκεκριμένη πρωτεϊνική κινάση, μετά την οποία αποσυνδέεται από το σύμπλοκο, γεγονός που ανοίγει τον δρόμο για τον NF-kB στον πυρήνα. Ο ενεργοποιητικός συμπαράγοντας της πρωτεϊνικής κινάσης είναι το υπεροξείδιο του υδρογόνου, επομένως, ένα κύμα ελεύθερων ριζών, που παγιδεύει το κύτταρο, προκαλεί μια σειρά από τις διεργασίες που περιγράφονται παραπάνω, οδηγώντας στην ενεργοποίηση γονιδίων πρώιμης απόκρισης. Η ενεργοποίηση του c-fos μπορεί επίσης να προκαλέσει τη σύνθεση νευροτροφινών και τον σχηματισμό νευριτών και νέων συνάψεων. Η μακροχρόνια ενδυνάμωση που προκαλείται από διέγερση υψηλής συχνότητας του ιππόκαμπου οδηγεί στην ενεργοποίηση του zif/268, που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη δέσμευσης DNA ευαίσθητη στο Zn. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων NMDA μπλοκάρουν τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση και ενεργοποίηση του zif/268.

Ένας από τους πρώτους που προσπάθησε να κατανοήσει τον μηχανισμό της ανάλυσης πληροφοριών στον εγκέφαλο και να αναπτύξει μια στρατηγική συμπεριφοράς το 1949 ήταν ο SO Hebb. Πρότεινε ότι για να εκτελεστούν αυτές οι εργασίες, θα πρέπει να σχηματιστεί στον εγκέφαλο μια λειτουργική συσχέτιση νευρώνων - ένα τοπικό διανευρωνικό δίκτυο. Ο M. Rosenblatt (1961) βελτίωσε και εμβάθυνε αυτές τις ιδέες διατυπώνοντας την υπόθεση της «Μη επιβλεπόμενης μάθησης βάσης συσχέτισης». Σύμφωνα με τις ιδέες που ανέπτυξε, στην περίπτωση της δημιουργίας μιας σειράς εκκενώσεων, οι νευρώνες μπορούν να συγχρονιστούν λόγω της συσχέτισης ορισμένων (συχνά μορφολογικά απομακρυσμένων μεταξύ τους) κυττάρων μέσω αυτορύθμισης.

Η σύγχρονη νευροχημεία επιβεβαιώνει την πιθανότητα μιας τέτοιας αυτορύθμισης των νευρώνων σε μια κοινή συχνότητα, εξηγώντας τη λειτουργική σημασία μιας σειράς διεγερτικών «εκφορτίσεων» για τη δημιουργία ενδονευρωνικών κυκλωμάτων. Χρησιμοποιώντας ένα γλουταμινικό ανάλογο με φθορίζουσα ετικέτα και οπλισμένο με σύγχρονη τεχνολογία, ήταν δυνατό να αποδειχθεί ότι ακόμη και όταν διεγείρεται μία σύναψη, η διέγερση μπορεί να εξαπλωθεί σε αρκετά απομακρυσμένες συναπτικές δομές λόγω του σχηματισμού του λεγόμενου γλουταμινικού κύματος. Η προϋπόθεση για τον σχηματισμό ενός τέτοιου κύματος είναι η επαναληψιμότητα των σημάτων σε μια συγκεκριμένη λειτουργία συχνότητας. Η αναστολή του μεταφορέα γλουταμινικού αυξάνει τη συμμετοχή των νευρώνων στη διαδικασία συγχρονισμού.

Εκτός από το γλουταμινεργικό σύστημα, το οποίο σχετίζεται άμεσα με τις διαδικασίες μάθησης (απομνημόνευσης), και άλλα εγκεφαλικά συστήματα συμμετέχουν επίσης στον σχηματισμό μνήμης. Είναι γνωστό ότι η ικανότητα μάθησης παρουσιάζει θετική συσχέτιση με τη δραστηριότητα της ακετυλοτρανσφεράσης της χολίνης και αρνητική συσχέτιση με το ένζυμο που υδρολύει αυτόν τον μεσολαβητή - την ακετυλοχολινεστεράση. Οι αναστολείς της ακετυλοτρανσφεράσης της χολίνης διαταράσσουν τη διαδικασία μάθησης και οι αναστολείς της χολινεστεράσης προάγουν την ανάπτυξη αμυντικών αντανακλαστικών.

Οι βιογενείς αμίνες, η νορεπινεφρίνη και η σεροτονίνη, συμμετέχουν επίσης στον σχηματισμό της μνήμης. Κατά την ανάπτυξη εξαρτημένων αντανακλαστικών με αρνητική (ηλεκτρική ενίσχυση πόνου), ενεργοποιείται το νοραδρενεργικό σύστημα και με θετική (τροφική) ενίσχυση, ο ρυθμός μεταβολισμού της νορεπινεφρίνης μειώνεται. Η σεροτονίνη, αντίθετα, διευκολύνει την ανάπτυξη δεξιοτήτων υπό συνθήκες θετικής ενίσχυσης και επηρεάζει αρνητικά τον σχηματισμό μιας αμυντικής αντίδρασης. Έτσι, στη διαδικασία ενοποίησης της μνήμης, τα σεροτονινεργικά και νορεπινεφρινεργικά συστήματα είναι ένα είδος ανταγωνιστών και οι διαταραχές που προκαλούνται από την υπερβολική συσσώρευση σεροτονίνης μπορούν προφανώς να αντισταθμιστούν από την ενεργοποίηση του νοραδρενεργικού συστήματος.

Η συμμετοχή της ντοπαμίνης στη ρύθμιση των διεργασιών μνήμης έχει πολυπαραγοντικό χαρακτήρα. Αφενός, έχει διαπιστωθεί ότι μπορεί να διεγείρει την ανάπτυξη εξαρτημένων αντανακλαστικών με αρνητική ενίσχυση. Αφετέρου, μειώνει τη φωσφορυλίωση νευρωνικών πρωτεϊνών (για παράδειγμα, πρωτεΐνης Β-50) και προκαλεί την ανταλλαγή φωσφοϊνοσιτιδίων. Μπορεί να υποτεθεί ότι το ντοπαμινεργικό σύστημα εμπλέκεται στην ενοποίηση της μνήμης.

Τα νευροπεπτίδια που απελευθερώνονται στη σύναψη κατά τη διάρκεια της διέγερσης εμπλέκονται επίσης στις διαδικασίες σχηματισμού μνήμης. Το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο αυξάνει τη συγγένεια των χολινεργικών υποδοχέων προς τον μεσολαβητή αρκετές χιλιάδες φορές, διευκολύνοντας τη λειτουργία του χολινεργικού συστήματος. Η ορμόνη βασοπρεσσίνη, που απελευθερώνεται από την οπίσθια υπόφυση, συντίθεται στους υπεροπτικούς πυρήνες του υποθαλάμου, μεταφέρεται με αξονικό ρεύμα στην οπίσθια υπόφυση, όπου αποθηκεύεται σε συναπτικά κυστίδια και από εκεί απελευθερώνεται στο αίμα. Αυτή η ορμόνη, καθώς και η αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη της υπόφυσης (ACTH), λειτουργούν συνεχώς στον εγκέφαλο ως ρυθμιστές των διαδικασιών μνήμης. Πρέπει να τονιστεί ότι αυτό το αποτέλεσμα διαφέρει από την ορμονική τους δράση - θραύσματα αυτών των ενώσεων, που στερούνται αυτής της δράσης, έχουν την ίδια επίδραση στη διαδικασία μάθησης με ολόκληρα μόρια.

Τα μη πεπτιδικά διεγερτικά μνήμης είναι ουσιαστικά άγνωστα. Εξαιρέσεις αποτελούν το οροτικό οξύ και η πιρακετάμη, η οποία χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πράξη. Η τελευταία είναι ένα χημικό ανάλογο του γ-αμινοβουτυρικού οξέος και ανήκει στην ομάδα των λεγόμενων νοοτροπικών φαρμάκων, μία από τις επιδράσεις των οποίων είναι η αυξημένη εγκεφαλική ροή αίματος.

Η μελέτη του ρόλου του οροτικού στους μηχανισμούς ενοποίησης της μνήμης συνδέεται με μια ίντριγκα που ενθουσίασε τα μυαλά των νευροχημικών στο δεύτερο μισό του 20ού αιώνα. Η ιστορία ξεκίνησε με τα πειράματα του J. McConnell σχετικά με την ανάπτυξη ενός εξαρτημένου αντανακλαστικού στο φως σε πρωτόγονα πλατύφυλλα σκουλήκια, τα πλανάρια. Αφού δημιούργησε ένα σταθερό αντανακλαστικό, έκοψε τα πλανάρια εγκάρσια σε δύο μέρη και εξέτασε την ικανότητα εκμάθησης του ίδιου αντανακλαστικού σε ζώα που αναγεννήθηκαν και από τα δύο μισά. Η έκπληξη ήταν ότι όχι μόνο τα άτομα που ελήφθησαν από το κεφαλικό μέρος είχαν αυξημένη ικανότητα μάθησης, αλλά και αυτά που αναγεννήθηκαν από την ουρά έμαθαν πολύ πιο γρήγορα από τα άτομα ελέγχου. Χρειάστηκε 3 φορές λιγότερος χρόνος για να μάθουν και τα δύο από ό,τι για τα άτομα που αναγεννήθηκαν από τα ζώα ελέγχου. Ο McConnell κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η επίκτητη αντίδραση κωδικοποιείται από μια ουσία που συσσωρεύεται τόσο στο κεφαλικό όσο και στο ουραίο μέρος των πλαναρίων.

Η αναπαραγωγή των αποτελεσμάτων του McConnell σε άλλα αντικείμενα αντιμετώπισε ορισμένες δυσκολίες, με αποτέλεσμα ο επιστήμονας να κηρυχθεί τσαρλατάνος και τα άρθρα του να μην γίνονται πλέον δεκτά για δημοσίευση σε όλα τα επιστημονικά περιοδικά. Ο θυμωμένος συγγραφέας ίδρυσε το δικό του περιοδικό, όπου δημοσίευσε όχι μόνο τα αποτελέσματα των επόμενων πειραμάτων, αλλά και γελοιογραφίες των κριτικών του και μακροσκελείς περιγραφές των πειραμάτων που διεξήγαγε σε απάντηση σε επικριτικά σχόλια. Χάρη στην εμπιστοσύνη του McConnell στην ορθότητά του, η σύγχρονη επιστήμη έχει την ευκαιρία να επιστρέψει στην ανάλυση αυτών των πρωτότυπων επιστημονικών δεδομένων.

Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ιστοί των «εκπαιδευμένων» πλαναρίων περιέχουν αυξημένη περιεκτικότητα σε οροτικό οξύ, το οποίο είναι ένας μεταβολίτης απαραίτητος για τη σύνθεση RNA. Τα αποτελέσματα που έλαβε ο McConnell μπορούν να ερμηνευθούν ως εξής: οι συνθήκες για ταχύτερη μάθηση δημιουργούνται από την αυξημένη περιεκτικότητα σε οροτικό οξύ στους «εκπαιδευμένους» πλαναρίους. Όταν μελετάμε την ικανότητα μάθησης των αναγεννημένων πλαναρίων, δεν συναντάμε τη μεταφορά μνήμης, αλλά τη μεταφορά της δεξιότητας στον σχηματισμό της.

Από την άλλη πλευρά, αποδείχθηκε ότι όταν η πλανητική αναγέννηση συμβαίνει παρουσία RNάσης, μόνο τα άτομα που ελήφθησαν από το θραύσμα της κεφαλής επιδεικνύουν αυξημένη ικανότητα μάθησης. Ανεξάρτητα πειράματα που διεξήχθησαν στα τέλη του 20ού αιώνα από τον G. Ungar κατέστησαν δυνατή την απομόνωση από τον εγκέφαλο των ζώων με αντανακλαστικό αποφυγής του σκότους, ενός 15μελούς πεπτιδίου που ονομάζεται σκοτοφοβίνη (ένας επαγωγέας φόβου για το σκοτάδι). Προφανώς, τόσο το RNA όσο και ορισμένες συγκεκριμένες πρωτεΐνες είναι ικανές να δημιουργήσουν συνθήκες για την έναρξη λειτουργικών συνδέσεων (διανευρωνικά δίκτυα) παρόμοιων με εκείνες που ενεργοποιήθηκαν στο αρχικό άτομο.

Το 2005, συμπληρώθηκαν 80 χρόνια από τη γέννηση του McConnell, του οποίου τα πειράματα έθεσαν τα θεμέλια για τη μελέτη των φορέων μοριακής μνήμης. Στις αρχές του 20ού και του 21ου αιώνα, εμφανίστηκαν νέες μέθοδοι γονιδιωματικής και πρωτεωμικής, η χρήση των οποίων κατέστησε δυνατή την αναγνώριση της εμπλοκής θραυσμάτων χαμηλού μοριακού βάρους του RNA μεταφοράς στις διαδικασίες ενοποίησης.

Νέα δεδομένα καθιστούν δυνατή την επανεξέταση της έννοιας της μη εμπλοκής του DNA στους μηχανισμούς μακροπρόθεσμης μνήμης. Η ανακάλυψη της RNA-εξαρτώμενης DNA πολυμεράσης στον εγκεφαλικό ιστό και η παρουσία θετικής συσχέτισης μεταξύ της δραστηριότητάς της και της ικανότητας μάθησης υποδεικνύουν την πιθανότητα συμμετοχής του DNA στις διαδικασίες σχηματισμού μνήμης. Διαπιστώθηκε ότι η ανάπτυξη εξαρτημένων από την τροφή αντανακλαστικών ενεργοποιεί απότομα ορισμένες περιοχές (γονίδια υπεύθυνα για τη σύνθεση συγκεκριμένων πρωτεϊνών) του DNA στον νεοφλοιό. Σημειώνεται ότι η ενεργοποίηση του DNA επηρεάζει κυρίως περιοχές που σπάνια επαναλαμβάνονται στο γονιδίωμα και παρατηρείται όχι μόνο στο πυρηνικό αλλά και στο μιτοχονδριακό DNA, και στο τελευταίο σε μεγαλύτερο βαθμό. Παράγοντες που καταστέλλουν τη μνήμη καταστέλλουν ταυτόχρονα αυτές τις συνθετικές διεργασίες.

Μερικά διεγερτικά μνήμης (με βάση: Asshmarin, Stukalov, 1996)

Ειδικότητα της δράσης	Διεγερτικά
	Κλάσεις σύνδεσης	Παραδείγματα ουσιών
Σχετικά συγκεκριμένοι παράγοντες	Ρυθμιστικά πεπτίδια	Βαζοπρεσσίνη και τα ανάλογά της, διπεπτίδιο pEOA, ACTH και τα ανάλογά της
	Μη πεπτιδικές ενώσεις	Πιρακετάμη, γαγγλιοσίδες
	Ρυθμιστές του μεταβολισμού του RNA	Οροτικό, RNA χαμηλού μοριακού βάρους
Παράγοντες ευρέος φάσματος	Νευροδιεγέρτες	Φαινυλαλκυλαμίνες (φαιναμίνη), φαινυλαλκυλοειδονιμίνες (συνδοκαρβ)
	Αντικαταθλιπτικά	Διυδροχλωρική 2-(4-μεθυλ-1-πιπεραζινυλ)-10-μεθυλ-3,4-διαζαφαινοξαζίνη (αζαφένιο)
	Ρυθμιστές του χολινεργικού συστήματος	Χολινομιμητικά, αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης

Ο πίνακας δείχνει παραδείγματα ενώσεων που διεγείρουν τη μνήμη.

Είναι πιθανό η μελέτη της συμμετοχής του DNA στις διαδικασίες σχηματισμού μνήμης να δώσει μια καλά τεκμηριωμένη απάντηση στο ερώτημα εάν υπάρχουν συνθήκες υπό τις οποίες μπορούν να κληρονομηθούν σχηματισμένες δεξιότητες ή εντυπώσεις. Είναι πιθανό η γενετική μνήμη αρχαίων γεγονότων που βιώνουν οι πρόγονοι να αποτελεί τη βάση ορισμένων μέχρι στιγμής ανεξήγητων νοητικών φαινομένων.

Σύμφωνα με μια έξυπνη, αν και αναπόδεικτη, άποψη, οι πτήσεις στα όνειρα που συνοδεύουν τον τελικό σχηματισμό του ώριμου εγκεφάλου, που βιώνει ο καθένας από εμάς στη νεότητά του, αντικατοπτρίζουν την αίσθηση της πτήσης που βίωναν οι μακρινοί πρόγονοί μας τη στιγμή που περνούσαν τη νύχτα στα δέντρα. Δεν είναι τυχαίο ότι οι πτήσεις στα όνειρα δεν καταλήγουν ποτέ σε πτώση - άλλωστε, αυτοί οι μακρινοί πρόγονοι που δεν είχαν χρόνο να πιαστούν από τα κλαδιά όταν έπεφταν, αν και βίωσαν αυτή την αίσθηση πριν από το θάνατο, δεν γέννησαν απογόνους...