Κυκλοφωσφάνη

Η κυκλοφωσφαμίδη είναι ένα κυτταροστατικό που ανήκει στην χημική κατηγορία των οξαζαφωσφορινών. Η διαδικασία ενεργοποίησης της κυκλοφωσφαμίδης πραγματοποιείται από μικροσωμικά ένζυμα μέσα στα ηπατικά κύτταρα, όπου μετατρέπεται στο μεταβολικό στοιχείο 4-υδροξυ-κυκλοφωσφαμίδη.

Η κυτταροτοξική δράση του φαρμάκου βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στην αλληλεπίδραση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος με τα αλκυλιωτικά μεταβολικά συστατικά του. Ως αποτέλεσμα, οι χημικές διασυνδέσεις μεταξύ των αλυσίδων του DNA διαταράσσονται. Αυτό οδηγεί σε επιβράδυνση στο στάδιο G2 του κυτταρικού κύκλου. [ 1 ]

Ενδείξεις Κυκλοφωσφάνη

Χρησιμοποιείται σε περίπτωση ακόλουθων διαταραχών και παθολογιών:

• καρκίνωμα πνεύμονα, ωοθηκών ή μαστού, λεμφοσάρκωμα, NHL και λέμφωμα Hodgkin, οστεογενές σάρκωμα, δικτυοσάρκωμα, πολλαπλό μυέλωμα, ΟΛΛ, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, ενδοθηλιακό μυέλωμα, νεφροβλάστωμα και σεμίνωμα όρχεων.
• πρόληψη της ανάπτυξης απόρριψης σε σχέση με τη μεταμόσχευση.
• ΣΕΛ, ρευματοειδής αρθρίτιδα, σκλήρυνση κατά πλάκας και νεφρωσικό σύνδρομο (ως ανοσοκατασταλτικό).

Τύπος απελευθέρωσης

Η φαρμακευτική ουσία απελευθερώνεται με τη μορφή λυοφιλοποιημένου προϊόντος για ενέσεις - μέσα σε φιαλίδια των 0,2 g. Το κουτί περιέχει 1 τέτοιο φιαλίδιο.

Φαρμακοκινητική

Η κυκλοφωσφαμίδη απορροφάται σχεδόν πλήρως στο έντερο. Με μία μόνο χρήση του φαρμάκου, κατά τη διάρκεια 24 ωρών, παρατηρείται σημαντική μείωση των δεικτών της και των τιμών των παραγώγων της στο αίμα. [ 2 ]

Ο μέσος χρόνος ημιζωής είναι 7 ώρες (σε ενήλικες) και 4 ώρες (σε παιδιά). Η απέκκριση της κυκλοφωσφαμίδης με τα μεταβολικά της στοιχεία πραγματοποιείται κυρίως μέσω των νεφρών.

Δοσολογία και χορήγηση

Η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο υπό την επίβλεψη ενός έμπειρου ογκολόγου. Το μέγεθος της δόσης επιλέγεται ξεχωριστά, το φάρμακο χορηγείται με χαμηλό ρυθμό από τον θεράποντα ιατρό - ενδοφλεβίως μέσω σταγονόμετρου.

Τα δοσολογικά σχήματα που αναφέρονται παρακάτω χρησιμοποιούνται για μονοθεραπεία. Σε περίπτωση συνδυασμού με άλλα κυτταροστατικά, απαιτείται μείωση της δοσολογίας ή παράταση του διαστήματος μεταξύ των θεραπευτικών διαδικασιών.

Δοσολογικά μεγέθη για μονοθεραπεία:

• κατά την εκτέλεση διαλείπουσας θεραπείας, είναι απαραίτητο να χορηγούνται 10-15 mg/kg του φαρμάκου σε διαστήματα 2-5 ημερών.
• σε περίπτωση συνεχούς θεραπείας, το φάρμακο χρησιμοποιείται καθημερινά σε δόση 3-6 mg/kg.
• Σε μια πορεία θεραπείας με διαλείμματα, όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις, χρησιμοποιούνται δόσεις 20-40 mg/kg σε διαστήματα 3-4 εβδομάδων.

Χρήση Κυκλοφωσφάνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Η κυκλοφωσφαμίδη απαγορεύεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Υπό αυστηρές ενδείξεις, μπορεί να συνταγογραφηθεί έκτρωση κατά το πρώτο τρίμηνο.

Το φάρμακο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, γι' αυτό και ο θηλασμός πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αντενδείξεις

Μεταξύ των αντενδείξεων:

• σοβαρή δυσανεξία που σχετίζεται με την κυκλοφωσφαμίδη.
• σοβαρή δυσλειτουργία του μυελού των οστών (ειδικά σε άτομα που έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία ή έχουν χρησιμοποιήσει κυτταροτοξικά φάρμακα).
• κυστίτιδα;
• καθυστέρηση στην ούρηση.
• λοίμωξη σε ενεργή μορφή.

Παρενέργειες Κυκλοφωσφάνη

Κύριες παρενέργειες:

• Λοιμώδεις λοιμώξεις: συχνά με σοβαρή καταστολή της δραστηριότητας του μυελού των οστών, αναπτύσσεται ακοκκιοκυτταρικός πυρετός και εμφανίζονται δευτερογενείς λοιμώξεις παρόμοιες με την πνευμονία, οι οποίες στη συνέχεια εξελίσσονται σε σήψη. Σπάνια, τέτοιες αλλοιώσεις οδηγούν σε θάνατο.
• ανοσολογικές διαταραχές: περιστασιακά, εμφανίζονται συμπτώματα δυσανεξίας, τα οποία περιλαμβάνουν εξάνθημα, βρογχικό σπασμό, ρίγη, ταχυκαρδία, πυρετό, εξάψεις, δύσπνοια, πρήξιμο και απότομη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Μεμονωμένες αναφυλακτοειδείς εκδηλώσεις μπορούν να εξελιχθούν στην ανάπτυξη αναφυλαξίας.
• Προβλήματα με τη λέμφο και την αιμοποίηση: Ανάλογα με το μέγεθος της μερίδας, μπορεί να εμφανιστούν διαφορετικοί τύποι καταστολής του μυελού των οστών: λευκοπενία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία με αυξημένη πιθανότητα αναιμίας και αιμορραγίας. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι με σοβαρή καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών, εμφανίζονται δευτερογενείς λοιμώξεις και ακοκκιοκυτταρικός πυρετός. Κατά τη διάρκεια της 1ης και 2ης εβδομάδας θεραπείας, παρατηρείται ένας ελάχιστος αριθμός αιμοπεταλίων με λευκοκύτταρα. Η αναγέννηση του μυελού των οστών συμβαίνει αρκετά γρήγορα και η σύνθεση του αίματος συνήθως σταθεροποιείται εντός 20 ημερών. Η ανάπτυξη αναιμίας παρατηρείται μόνο μετά από αρκετές διαδοχικές θεραπευτικές αγωγές. Η πιο σοβαρή καταστολή της δραστηριότητας του μυελού των οστών αναμένεται σε άτομα που έχουν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία αμέσως πριν από τη χρήση της κυκλοφωσφαμίδης, καθώς και σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια.
• διαταραχές στη λειτουργία του νευρικού συστήματος: νευροτοξικά συμπτώματα, παραισθησία, πολυνευροπάθεια, διαταραχές γεύσης, νευροπαθητικός πόνος και σπασμοί εμφανίζονται σποραδικά.
• Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: συχνότερα εμφανίζονται ναυτία και έμετος (αυτά είναι συμπτώματα που εξαρτώνται από τη δόση). Μερικές φορές μπορεί να εμφανιστεί διάρροια, ανορεξία, δυσκοιλιότητα και φλεγμονή στους βλεννογόνους (από στοματίτιδα έως έλκος). Μπορεί να εμφανιστεί ενεργός παγκρεατίτιδα, αιμορραγική κολίτιδα και γαστρεντερική αιμορραγία. Περιστασιακά μπορεί να εμφανιστούν ηπατικές δυσλειτουργίες (αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης, τρανσαμινασών, GGT και χολερυθρίνης). Παρατηρήθηκε αποφρακτική ενδοφλεβίτιδα των ηπατικών αγγείων σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν μεγάλες δόσεις κυκλοφωσφαμίδης σε συνδυασμό με βουσουλφάνη ή ακτινοβολία σώματος κατά τη διάρκεια αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών. Παράγοντες που συμβάλλουν περιλαμβάνουν ηπατικές δυσλειτουργίες και χρήση ηπατοτοξικών ουσιών σε συνδυασμό με χημειοθεραπείες σε μεγάλες δόσεις. Ηπατική εγκεφαλοπάθεια παρατηρείται σε μεμονωμένες περιπτώσεις.
• Διαταραχές του ουρογεννητικού συστήματος: μεταβολικά στοιχεία του φαρμάκου που εισέρχονται στα ούρα οδηγούν σε αλλαγές που σχετίζονται με την ουροδόχο κύστη. Η αιμορραγική κυστίτιδα και η μικροαιματουρία εξαρτώνται από τη δοσολογία και αναπτύσσονται συχνότερα κατά τη χρήση αυτού του φαρμάκου (σε αυτές τις περιπτώσεις, η χρήση του πρέπει να διακόπτεται). Η κυστίτιδα εμφανίζεται συχνά. Μερικές φορές παρατηρείται αιμορραγία, σκλήρυνση ή πρήξιμο των τοιχωμάτων της ουροδόχου κύστης και διάμεση φλεγμονή. Η εισαγωγή μεγάλων ποσοτήτων προκαλεί μερικές φορές νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση ουρομιταξίνης ή η κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων υγρών μπορεί να μειώσει σημαντικά τη συχνότητα και την ένταση των ουροτοξικών αρνητικών συμπτωμάτων. Υπάρχουν πληροφορίες για την εμφάνιση αιμορραγικής κυστίτιδας που οδηγεί σε θάνατο. Μπορεί να εμφανιστούν τοξική νεφροπάθεια και νεφρική ανεπάρκεια σε ενεργό ή χρόνια μορφή. Σπάνια παρατηρούνται διαταραχές σπερματογένεσης (ολιγο- και αζωοσπερμία) ή ωορρηξίας, μειωμένα επίπεδα οιστρογόνων και ανάπτυξη αμηνόρροιας.
• Βλάβες που σχετίζονται με τη ροή του αίματος: η καρδιοτοξικότητα αναπτύσσεται με τα ακόλουθα συμπτώματα: εμφάνιση ασθενών διακυμάνσεων στην αρτηριακή πίεση, αλλαγές στις μετρήσεις του ΗΚΓ, αρρυθμία και δευτεροπαθής μυοκαρδιοπάθεια με επιδείνωση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας και ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας. Οι κλινικές εκδηλώσεις καρδιοτοξικότητας περιλαμβάνουν κρίσεις στηθάγχης ή θωρακαλγία. Μία εφάπαξ ένεση του φαρμάκου προκαλεί κολπική μαρμαρυγή ή κοιλιακή μαρμαρυγή, περικαρδίτιδα, μυοκαρδίτιδα, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ακόμη και καρδιακή ανακοπή.
• αναπνευστικές διαταραχές: συχνότερα εμφανίζονται βήχας, βρογχικός σπασμός και δύσπνοια. Περιστασιακά, εμφανίζεται πνευμονική ενδοφλεβίτιδα αποφρακτικού τύπου, πνευμονική εμβολή, οίδημα ή υπέρταση, πνευμονίτιδα ή διάμεση πνευμονία. Υπάρχουν ενδείξεις ανάπτυξης συνδρόμου RDS και σοβαρής αναπνευστικής ανεπάρκειας που οδηγεί σε θάνατο.
• καλοήθεις και κακοήθεις όγκοι: υπάρχει αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενών νεοπλασμάτων και των προδρόμων τους. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκινώματος του ουρογεννητικού συστήματος και μυελοδυσπλαστικών διαταραχών, που μερικές φορές εξελίσσονται σε ενεργό λευχαιμία, αυξάνεται. Πειράματα σε ζώα έχουν δείξει ότι η χρήση ουρομιταξάνης μειώνει σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης καρκινώματος της ουροδόχου κύστης.
• αλλοιώσεις στην επιδερμίδα και σημάδια αλλεργίας: η εστιακή αλωπεκία (μπορεί να εμφανιστεί πλήρης φαλάκρα) είναι αναστρέψιμη και εμφανίζεται αρκετά συχνά. Υπάρχουν αναφορές δερματίτιδας, διαταραχών της μελάγχρωσης της επιδερμίδας στα πόδια και τα χέρια και ερυθροδυσεστίας. Σπάνια, εμφανίζονται SJS, TEN, σοκ και πυρετός.
• προβλήματα που επηρεάζουν τις μεταβολικές διεργασίες και το ορμονικό σύστημα: παρατηρούνται περιστασιακά αφυδάτωση, σύνδρομο Parhon, υπονατριαιμία και νορμοτασικός υπεραλδοστερονισμός.
• οπτικές διαταραχές: μπορεί να εμφανιστούν επιπεφυκίτιδα, μειωμένη όραση και πρήξιμο των βλεφάρων.
• βλάβες που επηρεάζουν τα αιμοφόρα αγγεία: θρομβοεμβολή, περιφερική ισχαιμία, αιμολυτικό σύνδρομο και σύνδρομο DIC (η χημειοθεραπεία με χρήση φαρμάκων αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης αυτών των διαταραχών)
• Συστηματικές εκδηλώσεις: ο πυρετός, η αδιαθεσία και η εξασθένιση είναι εξαιρετικά συχνές σε άτομα με ογκολογία. Σπάνια, εμφανίζεται ερύθημα, φλεγμονή ή φλεβίτιδα στην περιοχή της ένεσης.

Η χορήγηση σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που καταστέλλουν τις αιμοποιητικές διεργασίες συχνά απαιτεί προσαρμογή της δοσολογίας. Είναι απαραίτητο να χρησιμοποιήσετε τους αντίστοιχους πίνακες για την αλλαγή των μερίδων των κυτταροτοξικών φαρμάκων.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχουν αντίδοτα για την κυκλοφωσφαμίδη, επομένως πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή. Το φάρμακο απεκκρίνεται κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Η τοξίκωση οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη καταστολή του μυελού των οστών και λευκοπενία. Είναι απαραίτητο να παρακολουθούνται στενά οι τιμές των εξετάσεων αίματος, καθώς και η γενική κατάσταση του ασθενούς. Εάν αναπτυχθεί θρομβοπενία, είναι απαραίτητο να αναπληρωθεί η απώλεια αιμοπεταλίων.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η χρήση σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά φάρμακα ενισχύει το θεραπευτικό τους αποτέλεσμα.

Ο συνδυασμός με έμμεσα αντιπηκτικά προκαλεί παραβίαση της αντιπηκτικής δράσης του αίματος.

Η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης μαζί με αλλοπουρινόλη ενισχύει τη μυελοτοξικότητα.

Η χρήση σε συνδυασμό με κυταραβίνη, δαουνορουβικίνη και δοξορουβικίνη μπορεί να προκαλέσει καρδιοτοξικές επιδράσεις.

Η συνταγογράφηση του φαρμάκου μαζί με ανοσοκατασταλτικά αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενών όγκων και λοιμώξεων.

Ο συνδυασμός του φαρμάκου με λοβαστατίνη αυξάνει τον κίνδυνο μυϊκής νέκρωσης, καθώς και οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.

Συνθήκες αποθήκευσης

Η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να φυλάσσεται σε μέρος κλειστό για παιδιά. Δείκτες θερμοκρασίας - όχι υψηλότεροι από 10 °C.

Διάρκεια ζωής

Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για περίοδο 36 μηνών από την ημερομηνία παρασκευής της θεραπευτικής ουσίας.

Ανάλογα

Τα ανάλογα του φαρμάκου είναι η Ριβομουστίνη, η Ενδοξάνη και η Λευκεράνη με Αλκεράνη, καθώς και η Χολοξάνη και η Ιφοσφαμίδη.

Κριτικές

Η κυκλοφωσφαμίδη λαμβάνει γενικά θετικές κριτικές ως φάρμακο που είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της συστηματικής αγγειίτιδας.