Δρεπανοκυτταρική αναιμία: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η δρεπανοκυτταρική αναιμία (αιμοσφαιρινοπάθειες) είναι μια χρόνια αιμολυτική αναιμία που εμφανίζεται κυρίως στους μαύρους της Αμερικής και της Αφρικής και προκαλείται από ομόζυγη κληρονομικότητα της HbS. Τα δρεπανοειδή ερυθρά αιμοσφαίρια φράζουν τα τριχοειδή αγγεία, προκαλώντας ισχαιμία οργάνων. Περιοδικά, εμφανίζονται κρίσεις, συνοδευόμενες από πόνο. Οι λοιμώδεις επιπλοκές, η απλασία του μυελού των οστών, οι πνευμονικές επιπλοκές (οξύ αναπνευστικό σύνδρομο) μπορούν να χαρακτηριστούν από οξεία εξέλιξη και θανατηφόρο έκβαση. Η νορμοκυτταρική αιμολυτική αναιμία είναι η πιο συνηθισμένη. Η διάγνωση απαιτεί ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης και επίδειξη του δρεπανοειδούς σχήματος των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε μια μη χρωματισμένη σταγόνα αίματος. Η θεραπεία κρίσεων συνίσταται στη συνταγογράφηση αναλγητικών και υποστηρικτικής θεραπείας. Μερικές φορές απαιτείται θεραπεία με μεταγγίσεις. Ο εμβολιασμός κατά των βακτηριακών λοιμώξεων, η προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών και η εντατική θεραπεία των λοιμωδών επιπλοκών παρατείνει την επιβίωση των ασθενών. Η υδροξυουρία μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης κρίσεων.

Σε ομόζυγα άτομα (περίπου 0,3% των ανθρώπων της νεγροειδούς φυλής), η ασθένεια εμφανίζεται με τη μορφή σοβαρής αιμολυτικής αναιμίας · στην ετερόζυγη μορφή (από 8 έως 13% των ανθρώπων της νεγροειδούς φυλής), η αναιμία δεν εκδηλώνεται.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Παθογένεση

Στην αιμοσφαιρίνη S, το γλουταμινικό οξύ στην 6η θέση της βήτα αλυσίδας αντικαθίσταται από βαλίνη. Η διαλυτότητα της αποξυγονωμένης αιμοσφαιρίνης S είναι σημαντικά χαμηλότερη από αυτή της αποξυγονωμένης αιμοσφαιρίνης Α, γεγονός που οδηγεί στον σχηματισμό ημιστερεάς γέλης και σε δρεπανοειδή παραμόρφωση των ερυθροκυττάρων υπό συνθήκες χαμηλού pO2 _. Τα παραμορφωμένα, ανελαστικά ερυθροκύτταρα προσκολλώνται στο αγγειακό ενδοθήλιο και φράζουν τα μικρά αρτηρίδια και τα τριχοειδή αγγεία, γεγονός που οδηγεί σε ισχαιμία. Τα φλεβικά συσσωματώματα ερυθροκυττάρων προδιαθέτουν στην ανάπτυξη θρόμβωσης. Δεδομένου ότι τα δρεπανοειδή ερυθροκύτταρα έχουν αυξημένη ευθραυστότητα, το μηχανικό τραύμα στα αγγεία οδηγεί σε αιμόλυση. Η χρόνια αντισταθμιστική υπερπλασία του μυελού των οστών προκαλεί παραμόρφωση των οστών.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Συμπτώματα δρεπανοκυτταρική αναιμία

Οι οξείες εξάρσεις (κρίσεις) εμφανίζονται περιοδικά, συχνά χωρίς εμφανή αιτία. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η αυξημένη θερμοκρασία σώματος, η ιογενής λοίμωξη, το τοπικό τραύμα συμβάλλουν στην έξαρση της νόσου. Ο πιο συνηθισμένος τύπος έξαρσης της νόσου είναι μια κρίση πόνου που προκαλείται από ισχαιμία και έμφραγμα των οστών, αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστεί στον σπλήνα, τους πνεύμονες και τα νεφρά. Η απλαστική κρίση εμφανίζεται σε περιπτώσεις αργής ερυθροποίησης του μυελού των οστών κατά τη διάρκεια οξείας λοίμωξης (ιδιαίτερα ιογενούς), όταν μπορεί να εμφανιστεί οξεία ερυθροβλαστοπενία.

Τα περισσότερα συμπτώματα εμφανίζονται σε ομόζυγα άτομα και οφείλονται σε αναιμία και αγγειακή απόφραξη, που οδηγεί σε ιστική ισχαιμία και έμφραγμα. Η αναιμία είναι συνήθως σοβαρή, αλλά ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ασθενών. Ο ήπιος ίκτερος και η ωχρότητα είναι τυπικά.

Οι ασθενείς μπορεί να είναι ανεπαρκώς ανεπτυγμένοι και συχνά να έχουν σχετικά κοντό κορμό με μακριά άκρα και κρανίο σε σχήμα «πύργου». Η ηπατοσπληνομεγαλία είναι τυπική στα παιδιά, αλλά λόγω των συχνών εμφράκτων και των επακόλουθων ινωτικών αλλοιώσεων (αυτοσπληνεκτομή), ο σπλήνας στους ενήλικες είναι συνήθως πολύ μικρός. Η καρδιομεγαλία και τα συστολικά φυσήματα εξώθησης είναι συχνά, όπως και η χολολιθίαση και τα χρόνια έλκη των ποδιών.

Οι κρίσεις πόνου προκαλούν έντονο πόνο στα σωληνωτά οστά (π.χ. κνήμη), στα χέρια, στα πόδια (σύνδρομο χεριού-ποδιού) και στις αρθρώσεις. Συνήθως, εμφανίζεται αιμάρθρωση και νέκρωση της μηριαίας κεφαλής. Μπορεί να εμφανιστεί σοβαρός κοιλιακός πόνος με ή χωρίς ναυτία και, εάν προκαλείται από δρεπανοκυτταρική αναιμία, συνήθως συνοδεύεται από πόνο στην πλάτη ή στις αρθρώσεις. Στα παιδιά, η αναιμία μπορεί να επιδεινωθεί ως αποτέλεσμα της οξείας καταστροφής των δρεπανοκυτταρικών κυττάρων στον σπλήνα.

Το οξύ «θωρακικό» σύνδρομο που προκαλείται από μικροαγγειακή απόφραξη είναι η κύρια αιτία θανάτου και εμφανίζεται στο 10% των ασθενών. Το σύνδρομο εμφανίζεται σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά είναι πιο χαρακτηριστικό για τα παιδιά. Χαρακτηρίζεται από ξαφνικό πυρετό, πόνο στο στήθος και εμφάνιση πνευμονικών διηθήσεων. Οι διηθήσεις εμφανίζονται στους κάτω λοβούς, στο 1/3 των περιπτώσεων και στις δύο πλευρές, και μπορεί να συνοδεύονται από πλευριτική συλλογή. Στη συνέχεια, μπορεί να αναπτυχθεί βακτηριακή πνευμονία και ταχέως αναπτυσσόμενη υποξαιμία. Τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια προδιαθέτουν για την ανάπτυξη χρόνιας πνευμονικής υπέρτασης.

Ο πριαπισμός είναι μια σοβαρή επιπλοκή που μπορεί να προκαλέσει στυτική δυσλειτουργία και είναι πιο συχνή σε νεαρούς άνδρες. Μπορεί να οδηγήσει σε ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια και βλάβη στα αγγεία του ΚΝΣ.

Στην ετερόζυγη μορφή (HbAS), δεν αναπτύσσονται αιμόλυση, κρίσεις πόνου ή θρομβωτικές επιπλοκές, εκτός από πιθανές υποξικές καταστάσεις (για παράδειγμα, κατά την ανάβαση σε βουνά). Η ραβδομυόλυση και ο αιφνίδιος θάνατος μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια περιόδων έντονης σωματικής άσκησης. Η μειωμένη ικανότητα συμπύκνωσης ούρων (υποσθενουρία) είναι μια τυπική επιπλοκή. Μονομερής αιματουρία (άγνωστης προέλευσης και συνήθως από τον αριστερό νεφρό) μπορεί να εμφανιστεί στους μισούς ασθενείς. Η θηλώδης νέκρωση των νεφρών διαγιγνώσκεται μερικές φορές, αλλά είναι πιο τυπική για τους ομόζυγους.

Επιπλοκές και συνέπειες

Οι όψιμες επιπλοκές περιλαμβάνουν καθυστερήσεις στην ανάπτυξη και την ανάπτυξη. Υπάρχει επίσης αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις, ιδιαίτερα σε πνευμονιοκοκκικές και σαλμονελικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης της οστεομυελίτιδας από σαλμονέλα). Αυτές οι λοιμώξεις είναι ιδιαίτερα συχνές στην πρώιμη παιδική ηλικία και μπορεί να αποβούν θανατηφόρες. Άλλες επιπλοκές περιλαμβάνουν άσηπτη νέκρωση της μηριαίας κεφαλής, μειωμένη νεφρική λειτουργία συγκέντρωσης, νεφρική ανεπάρκεια και πνευμονική ίνωση.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Διαγνωστικά δρεπανοκυτταρική αναιμία

Οι ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό αλλά χωρίς ενδείξεις νόσου ελέγχονται με ταχεία δοκιμασία σε σωλήνα, η οποία εξαρτάται από τη διαφορετική διαλυτότητα της HbS.

Ασθενείς με συμπτώματα ή σημεία της νόσου ή των επιπλοκών της (π.χ., καθυστέρηση ανάπτυξης, οξύ ανεξήγητο οστικό πόνο, άσηπτη νέκρωση της μηριαίας κεφαλής) και μαύροι ασθενείς με νορμοκυτταρική αναιμία (ειδικά εάν υπάρχει αιμόλυση) απαιτούν εργαστηριακές εξετάσεις για αιμολυτική αναιμία, ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης και εξέταση ερυθρών αιμοσφαιρίων για δρεπανοκυττάρωση. Ο αριθμός των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι συνήθως περίπου 2-3 εκατομμύρια/μl με αναλογική μείωση της αιμοσφαιρίνης, συνήθως ανιχνεύονται νορμοκύτταρα (ενώ τα μικροκύτταρα υποδηλώνουν την παρουσία α-θαλασσαιμίας). Συχνά ανιχνεύονται πυρήνες ερυθρών αιμοσφαιρίων στο αίμα, δικτυοερυθροκυττάρωση > 10%. Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων είναι αυξημένος, συχνά με μετατόπιση προς τα αριστερά κατά τη διάρκεια κρίσης ή βακτηριακής λοίμωξης. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι συνήθως αυξημένος. Η χολερυθρίνη ορού είναι επίσης συχνά υψηλότερη από το φυσιολογικό (π.χ., 34-68 μmol/l) και τα ούρα περιέχουν ουροχολινογόνο. Τα αποξηραμένα χρωματισμένα επιχρίσματα μπορεί να περιέχουν μόνο έναν μικρό αριθμό δρεπανοειδών ερυθρών αιμοσφαιρίων (σε σχήμα ημισελήνου με επιμήκη ή μυτερά άκρα). Το παθογνωμονικό κριτήριο για όλες τις S-αιμοσφαιρινοπάθειες είναι η δρεπανοπάθεια σε μια μη χρωματισμένη σταγόνα αίματος, η οποία προστατεύεται από την ξήρανση ή υποβάλλεται σε επεξεργασία με ένα συντηρητικό αντιδραστήριο (π.χ. μεταδιθειώδες νάτριο). Ο σχηματισμός δρεπανοπάθειας μπορεί επίσης να προκληθεί από μείωση της τάσης O2 _. Τέτοιες συνθήκες διασφαλίζουν ότι η σταγόνα αίματος σφραγίζεται κάτω από ένα κάλυμμα με γέλη λαδιού.

Η εξέταση του μυελού των οστών, όταν είναι απαραίτητη για διαφορική διάγνωση με άλλες αναιμίες, καταδεικνύει υπερπλασία με κυριαρχία νορμοβλαστών σε κρίσεις ή σοβαρή λοίμωξη. Μπορεί να προσδιοριστεί απλασία. Η ΤΚΕ, όταν μετράται για τον αποκλεισμό άλλων ασθενειών (για παράδειγμα, νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα που προκαλεί πόνο στα χέρια και τα πόδια), είναι χαμηλή. Ένα τυχαίο εύρημα στην ακτινογραφία οστών μπορεί να είναι η ανίχνευση διευρυμένων διπλωπικών χώρων στα οστά του κρανίου με δομή «ηλιακής ακτίνας». Στα σωληνοειδή οστά, συχνά ανιχνεύονται λέπτυνση του φλοιού, ανομοιόμορφη πυκνότητα και νέοι οστικοί σχηματισμοί εντός του μυελικού πόρου.

Η ομόζυγη κατάσταση διαφοροποιείται από άλλες δρεπανοκυτταρικές αιμοσφαιρινοπάθειες με την ανίχνευση μόνο HbS με μεταβλητές ποσότητες HbF στην ηλεκτροφόρηση. Η ετερόζυγη μορφή προσδιορίζεται με την ανίχνευση περισσότερης HbA από ό,τι HbS στην ηλεκτροφόρηση. Η HbS πρέπει να διαφοροποιείται από άλλες αιμοσφαιρίνες με παρόμοιο πρότυπο ηλεκτροφόρησης με τον εντοπισμό παθογνωμονικής μορφολογίας ερυθροκυττάρων. Η διάγνωση είναι σημαντική για επακόλουθες γενετικές μελέτες. Η ευαισθησία της προγεννητικής διάγνωσης μπορεί να βελτιωθεί σημαντικά με την τεχνολογία PCR.

Σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία κατά τη διάρκεια μιας έξαρσης με πόνο, πυρετό και σημεία λοίμωξης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η απλαστική κρίση και να διενεργείται μέτρηση αιμοσφαιρίνης και δικτυοερυθροκυττάρων. Σε ασθενείς με πόνο στο στήθος και δυσκολία στην αναπνοή, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το οξύ θωρακικό σύνδρομο και η πνευμονική εμβολή. θα πρέπει να διενεργείται ακτινογραφία θώρακος και αρτηριακή οξυγόνωση. Η υποξαιμία ή οι διηθήσεις στην ακτινογραφία θώρακος υποδηλώνουν οξύ «θωρακικό» σύνδρομο ή πνευμονία. Η υποξαιμία χωρίς πνευμονικές διηθήσεις θα πρέπει να αποτελεί αιτία εξέτασης πνευμονικής εμβολής. Σε ασθενείς με πυρετό, λοίμωξη ή οξύ θωρακικό σύνδρομο, θα πρέπει να διενεργούνται καλλιέργειες και άλλες κατάλληλες διαγνωστικές εξετάσεις. Η ανεξήγητη αιματουρία, ακόμη και σε ασθενείς για τους οποίους δεν υπάρχει υποψία δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η δρεπανοκυτταρική αναιμία.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Θεραπεία δρεπανοκυτταρική αναιμία

Δεν υπάρχουν αποτελεσματικά φάρμακα για τη θεραπεία της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, και η σπληνεκτομή είναι επίσης αναποτελεσματική. Η συμπτωματική θεραπεία χρησιμοποιείται σε επιπλοκές. Κατά τη διάρκεια κρίσεων, συνταγογραφούνται αναλγητικά, πιθανώς οπιοειδή. Η συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση μορφίνης είναι μια αποτελεσματική και ασφαλής μέθοδος. Ταυτόχρονα, πρέπει να αποφεύγεται η μεπεριδίνη. Αν και η αφυδάτωση συμβάλλει στην ανάπτυξη της νόσου και μπορεί να προκαλέσει κρίση, η αποτελεσματικότητα της υπερενυδάτωσης είναι επίσης ασαφής. Ωστόσο, η διατήρηση του φυσιολογικού ενδοαγγειακού όγκου είναι ο βασικός πυλώνας της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια κρίσεων, ο πόνος και ο πυρετός μπορούν να διαρκέσουν έως και 5 ημέρες.

Ενδείξεις για νοσηλεία είναι η υποψία σοβαρής (συμπεριλαμβανομένης της συστηματικής) λοίμωξης, η απλαστική κρίση, το οξύ «θωρακικό» σύνδρομο, ο επίμονος πόνος ή η ανάγκη για μεταγγίσεις αίματος. Οι ασθενείς με υποψία σοβαρής βακτηριακής λοίμωξης ή οξέος «θωρακικού» συνδρόμου απαιτούν άμεση χορήγηση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος.

Στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, ενδείκνυται η θεραπεία με μεταγγίσεις, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις η αποτελεσματικότητά της είναι χαμηλή. Ωστόσο, η μακροχρόνια θεραπεία με μεταγγίσεις χρησιμοποιείται για την πρόληψη υποτροπιάζουσας εγκεφαλικής θρόμβωσης, ειδικά σε παιδιά κάτω των 18 ετών. Οι μεταγγίσεις ενδείκνυνται επίσης όταν η αιμοσφαιρίνη είναι μικρότερη από 50 g/L. Ειδικές ενδείξεις περιλαμβάνουν την ανάγκη αποκατάστασης του όγκου του αίματος (π.χ. οξεία σπληνική απόφραξη), απλαστικές κρίσεις, καρδιοπνευμονικό σύνδρομο (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια, υποξία με PO2 _< 65 mmHg), πριν από χειρουργική επέμβαση, πριαπισμό, απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις που μπορούν να βελτιωθούν με την αύξηση της οξυγόνωσης των ιστών (π.χ. σήψη, σοβαρές λοιμώξεις, οξύ θωρακικό σύνδρομο, εγκεφαλικό επεισόδιο, οξεία ισχαιμία οργάνων). Η θεραπεία με μεταγγίσεις είναι αναποτελεσματική σε απλές κρίσεις πόνου, αλλά μπορεί να διακόψει τον κύκλο εάν η έναρξη μιας κρίσης πόνου είναι επικείμενη. Οι μεταγγίσεις μπορεί να ενδείκνυνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Οι μεταγγίσεις μερικής αντικατάστασης συνήθως προτιμώνται έναντι των συμβατικών μεταγγίσεων όταν απαιτούνται μακροχρόνιες, πολλαπλές μεταγγίσεις. Οι μεταγγίσεις μερικής αντικατάστασης ελαχιστοποιούν τη συσσώρευση σιδήρου ή την αύξηση του ιξώδους του αίματος. Πραγματοποιούνται σε ενήλικες ως εξής: απολέπιση 500 mL με φλεβοτομή, έγχυση 300 mL φυσιολογικού ορού, απολέπιση άλλων 500 mL με φλεβοτομή και στη συνέχεια έγχυση 4 έως 5 μονάδων συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ο αιματοκρίτης θα πρέπει να διατηρείται κάτω από 46% και η HbS κάτω από 60%.

Η μακροχρόνια θεραπεία απαιτεί εμβολιασμό κατά των πνευμονιοκοκκικών, των Haemophilus influenzae και των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων, έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία σοβαρών βακτηριακών λοιμώξεων και προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών, συμπεριλαμβανομένης μακροχρόνιας προφύλαξης με από του στόματος πενικιλίνη από την ηλικία των 4 μηνών έως των 6 ετών, η οποία μειώνει τη θνησιμότητα, ειδικά στην παιδική ηλικία.

Συχνά συνταγογραφείται φολικό οξύ 1 mg/ημέρα από το στόμα. Η υδροξυουρία αυξάνει τα επίπεδα εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης και έτσι μειώνει τη δρεπανοπάθεια, μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης κρίσεων πόνου (κατά 50%) και μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης οξέος «θωρακικού» συνδρόμου και την ανάγκη για μεταγγίσεις. Η δόση της υδροξυουρίας ποικίλλει και προσαρμόζεται για να αυξήσει τα επίπεδα HbF. Η υδροξυουρία μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική σε συνδυασμό με ερυθροποιητίνη (π.χ., 40.000-60.000 U ανά εβδομάδα).

Η μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων μπορεί να θεραπεύσει έναν μικρό αριθμό ασθενών, αλλά το ποσοστό θνησιμότητας αυτής της θεραπευτικής μεθόδου είναι 5-10%, επομένως η μέθοδος αυτή δεν έχει βρει ευρεία εφαρμογή. Η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να έχει καλές προοπτικές.

Πρόβλεψη

Το μέσο προσδόκιμο ζωής των ομόζυγων ασθενών υπερβαίνει σταθερά τα 50 έτη. Οι πιο συχνές αιτίες θανάτου είναι το οξύ «θωρακικό» σύνδρομο, οι συνοδές λοιμώξεις, η πνευμονική εμβολή, τα εμφράγματα ζωτικών οργάνων και η νεφρική ανεπάρκεια.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]