Κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια: συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια (CVID) είναι μια ετερογενής ομάδα ασθενειών που χαρακτηρίζονται από ένα ελάττωμα στη σύνθεση αντισωμάτων. Η συχνότητα εμφάνισης της CVID κυμαίνεται από 1:25.000 έως 1:200.000, με ίση αναλογία φύλων.

Παθογένεια της κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας

Το μοριακό ελάττωμα των περισσότερων ασθενών είναι άγνωστο και αυτή η ομάδα πιθανώς συνδυάζει αρκετές οντότητες. Οι περισσότερες περιπτώσεις CVID είναι σποραδικές, αλλά έχουν παρατηρηθεί οικογενείς παραλλαγές, καθώς και περιπτώσεις κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας και επιλεκτικής ανεπάρκειας IgA στην ίδια οικογένεια, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτές οι δύο ασθένειες μπορεί να είναι αλληλόμορφες παραλλαγές μιας μόνο γονιδιακής μετάλλαξης.

Πολυάριθμες προσπάθειες για την εύρεση της γενετικής βάσης της κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας οδήγησαν στην αναγνώριση του πρώτου ελαττώματος σε αυτήν την ομάδα, μιας μετάλλαξης στο γονίδιο του επαγώγιμου συνδιεγερτικού μορίου (ICOS) που βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 2. Το ICOS εκφράζεται από ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα και η αλληλεπίδρασή του με τον συνδέτη του στα Β λεμφοκύτταρα είναι απαραίτητη για την όψιμη διαφοροποίηση των Β κυττάρων και τον σχηματισμό Β κυττάρων μνήμης. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί εννέα ασθενείς με αυτή τη μετάλλαξη.

Πιο πρόσφατα, μια μετάλλαξη στο γονίδιο TNFRSF13B που κωδικοποιεί τον διαμεμβρανικό ενεργοποιητή και ρυθμιστή του ασβεστίου (TACI) βρέθηκε σε 17 ασθενείς με CVID (από τους 181 που εξετάστηκαν). Το TACI εκφράζεται από τα Β λεμφοκύτταρα και είναι σημαντικό για την αλληλεπίδρασή τους με τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα.

Προς το παρόν, η κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια ταξινομείται από τους ειδικούς του ΠΟΥ ως μια ομάδα ανοσοανεπάρκειων με κυρίαρχη διαταραχή της παραγωγής αντισωμάτων, ωστόσο, έχουν αποκαλυφθεί πολλά δεδομένα που υποδεικνύουν βλάβη στα Τ-λεμφοκύτταρα. Έτσι, η μείωση της παραγωγής ανοσοσφαιρινών πιθανώς σχετίζεται με μια διαταραχή της ρύθμισης της σύνθεσής τους από τα Τ-λεμφοκύτταρα, δηλαδή, η CVID είναι σε μεγαλύτερο βαθμό μια συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια,

Αλλαγές στο εργαστήριο

Κατά κανόνα, στην κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια, οι συγκεντρώσεις τριών κύριων κατηγοριών ανοσοσφαιρινών μειώνονται. Είναι δυνατόν να μειωθούν μόνο δύο, για παράδειγμα, η IgA και η IgG ή ακόμα και μία IgG. Όλοι οι ασθενείς έχουν διαταραχή του σχηματισμού ειδικών αντισωμάτων,

Ο αριθμός των Β-λεμφοκυττάρων στους περισσότερους ασθενείς δεν αλλάζει, αλλά συχνά έχουν έναν ανώριμο φαινότυπο με περιορισμένες υπερμεταλλάξεις, καθώς και μείωση στον αριθμό των Β κυττάρων μνήμης.

Πολλοί ασθενείς έχουν Τ-λεμφοπενία, μη φυσιολογική αναλογία CD4/CD8 (λόγω μείωσης των CD4+ και αύξησης των CD8+) και περιορισμένο ρεπερτόριο Τ-λεμφοκυττάρων. Ο πολλαπλασιασμός των λεμφοκυττάρων και η παραγωγή IL-2 υπό την επίδραση μη ειδικών και, ιδιαίτερα, ειδικών μιτογόνων επηρεάζονται σημαντικά σε ασθενείς με CVID. Υπάρχουν ενδείξεις μείωσης της έκφρασης του συνδέτη CD40 από τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα και ελαττωμάτων στη μετάδοση σήματος μέσω των συνδιεγερτικών μορίων CD40-CD40L και CD28-B7, γεγονός που προκαλεί μειωμένη διαφοροποίηση των Β-κυττάρων σε ορισμένους ασθενείς με κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια.

Σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη μιας αλληλουχίας κυτταρικών διαταραχών στην κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια παίζει ένα ελάττωμα στη σύνδεση των μακροφάγων, με τη μορφή αύξησης του αριθμού των μονοκυττάρων που περιέχουν ενδοκυτταρική IL-12, η οποία σχετίζεται με αύξηση του αριθμού των IFN-y-θετικών Τ κυττάρων. Αυτή η ανισορροπία μετατοπίζει την ανοσολογική απόκριση στον τύπο Th1 και εξηγεί επίσης την αδυναμία των Τ κυττάρων στην κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια να σχηματίσουν αντιγονοειδικά κύτταρα μνήμης και την τάση των ασθενών να αναπτύσσουν χρόνια φλεγμονή και κοκκιωματώδεις επιπλοκές.

Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις διαταραχής της ωρίμανσης και διαφοροποίησης των δενδριτικών κυττάρων, με αποτέλεσμα τη διαταραχή της παρουσίασης αντιγόνου που είναι απαραίτητη για την αποτελεσματική λειτουργία των Τ λεμφοκυττάρων.

Συμπτώματα κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας

Τα πρώτα συμπτώματα της κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας μπορούν να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία, συνήθως η κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια διαγιγνώσκεται στην ηλικία των 20-40 ετών. Στα παιδιά, η κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια συχνά κάνει το ντεμπούτο της στην εφηβεία, αλλά δεν αποκλείεται η εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων σε νεαρή ηλικία, όπως συμβαίνει με την αγαμμασφαιριναιμία.

Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων βάσει των οποίων μπορεί κανείς να υποψιαστεί την κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια είναι πολύ ευρύ: σε ορισμένους ασθενείς οι πρώτες κλινικές εκδηλώσεις είναι επαναλαμβανόμενες πνευμονίες, σε άλλους - θρομβοπενική πορφύρα, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία ή κολίτιδα.

Οι λοιμώδεις επιπλοκές της κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας αντιπροσωπεύονται κυρίως από βακτηριακές αλλοιώσεις του αναπνευστικού και του γαστρεντερικού σωλήνα, πυώδη μηνιγγίτιδα και γιάρδιαση. Η πνευμονία είναι μια από τις πιο συχνές εκδηλώσεις της κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας. Συχνά συνοδεύονται από τον σχηματισμό βρογχεκτασιών ή από τάση για χρονιότητα. Εκτός από τις συνηθισμένες βακτηριακές λοιμώξεις, μπορούν επίσης να αναπτυχθούν ευκαιριακές λοιμώξεις όπως η πνευμονοκυστική πνευμονία.

Οι ασθενείς με CVID είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη πυώδους αρθρίτιδας που προκαλείται από μυκόπλασμα και ουρεοπλάσματα. Η σηπτική αρθρίτιδα συχνά αναπτύσσεται σε ασθενείς με CVID που πάσχουν ήδη από ρευματοειδή αρθρίτιδα. Περιγράφεται μια περίπτωση σηπτικής αρθρίτιδας με φόντο γενικευμένη λοίμωξη από Penirittium marneffe, η θεραπεία της οποίας με συνδυασμό αντιμυκητιασικής και θεραπείας υποκατάστασης αποδείχθηκε αποτελεσματική.

Η ιογενής ηπατίτιδα (ιδιαίτερα η ηπατίτιδα C) είναι σοβαρή (μερικές φορές θανατηφόρα) σε γενικές γραμμές ποικίλη ανοσοανεπάρκεια, με έντονες κλινικές και εργαστηριακές ανωμαλίες, και οδηγεί γρήγορα σε επιπλοκές με τη μορφή χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας και μπορεί να υποτροπιάσει ακόμη και μετά από μεταμόσχευση ήπατος. Στη CVID, η λοίμωξη από απλό έρπητα είναι συχνή και μπορεί να είναι σοβαρή.

Οι ασθενείς με CVID, καθώς και με άλλες μορφές χυμικών ελαττωμάτων, είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στους εντεροϊούς. Η εντεροϊική εγκεφαλομυελίτιδα είναι εξαιρετικά σοβαρή και αποτελεί σοβαρή απειλή για τη ζωή. Είναι πιθανές η πολιομυελίτιδα από εντεροϊό και ασθένειες παρόμοιες με δερματομυοσίτιδα, καθώς και αλλοιώσεις του δέρματος και των βλεννογόνων.

Άλλοι ιοί μπορούν επίσης να προκαλέσουν σοβαρές ασθένειες. Για παράδειγμα, ο παρβοϊός Β19 μπορεί να προκαλέσει απλασία της ερυθροειδούς μοίρας.

Εκτός από τις λοιμώδεις πνευμονικές αλλοιώσεις, έχουν περιγραφεί μη τυροειδοποιητικά κοκκιώματα σε ασθενείς με CVID, τα οποία έχουν πολλά κοινά με τη σαρκοείδωση. Τα άσηπτα μη τυροειδοποιητικά και τυροειδοποιητικά κοκκιώματα μπορούν να εμφανιστούν στους πνεύμονες, το δέρμα, το ήπαρ και τον σπλήνα. Η αιτία της κοκκιωματώδους φλεγμονής που εμφανίζεται σε διάφορα όργανα ασθενών με κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια είναι πιθανώς μια παραβίαση της ρύθμισης της ενεργοποίησης των μακροφάγων από τα Τ-κύτταρα.

Οι αυτοάνοσες εκδηλώσεις είναι σοβαρές και μπορούν να καθορίσουν την πρόγνωση. Μερικές φορές οι αυτοάνοσες διαταραχές είναι οι πρώτες κλινικές εκδηλώσεις της CVID: αρθρίτιδα, μη ειδική ελκώδης κολίτιδα και νόσος του Crohn, σκληρυντική χολαγγειίτιδα, δυσαπορρόφηση και εντεροπάθεια, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, νεφρίτιδα, μυοσίτιδα, αυτοάνοση πνευμονοπάθεια με τη μορφή λεμφοειδούς διάμεσης πνευμονίτιδας, ουδετεροπενία, θρομβοπενική πορφύρα, αιμολυτική αναιμία, κακοήθης αναιμία, ολική αλωπεκία, αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς. Ένας ασθενής μπορεί να αναπτύξει πολλά αυτοάνοσα σύνδρομα ταυτόχρονα, για παράδειγμα: αρθρίτιδα, αλωπεκία και κυτταροπενία ή συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και αργότερα - εντεροπάθεια και νεφρίτιδα.

Η γαστρεντερολογική παθολογία κατέχει σημαντική θέση μεταξύ των συμπτωμάτων της κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας. Στο 25% των περιπτώσεων της κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας, οι γαστρεντερολογικές διαταραχές ανιχνεύονται με τη μορφή ελκώδους κολίτιδας, πρωκτίτιδας και νόσου του Crohn, οζώδους λεμφοειδούς υπερπλασίας του εντέρου, δυσαπορρόφησης, γιάρδιασης, εντεροπάθειας με απώλεια πρωτεΐνης, συνδρόμου τύπου σπερματοζωαρίων, καμπυλοβακτηρίωσης και άλλων σπανιότερων συνδρόμων. Μαζί με τις λοιμώδεις, οι αυτοάνοσοι μηχανισμοί ανάπτυξης γαστρεντερολογικών αλλοιώσεων σίγουρα παίζουν σημαντικό ρόλο.

Οι ασθενείς με CVID έχουν σημαντικά αυξημένη συχνότητα εμφάνισης κακοήθων νεοπλασμάτων, σαρκοειδοειδών κοκκιωμάτων και μη κακοήθους λεμφοϋπερπλασίας. Γενικά, στην ποικίλη ανοσοανεπάρκεια, συχνά ανιχνεύεται όχι μόνο περιφερική αλλά και διόγκωση των ενδοθωρακικών λεμφαδένων. Κατά την ανάλυση της συχνότητας εμφάνισης κακοήθων νεοπλασμάτων, ανιχνεύθηκαν διάφοροι όγκοι στο 15% των περιπτώσεων. Έχει αποδειχθεί αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μη-Hodgkin λεμφωμάτων και γαστρικών αδενοκαρκινωμάτων. Παρατηρούνται επίσης λεμφώματα Hodgkin, καρκίνος του εντέρου, καρκίνος του μαστού, καρκίνος του προστάτη και καρκίνος των ωοθηκών.

Διάγνωση κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας

Δεδομένου ότι δεν υπάρχουν διαθέσιμες επιβεβαιωτικές μοριακές γενετικές μελέτες στις περισσότερες περιπτώσεις κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να αποκλειστούν άλλες αιτίες υπογαμμασφαιριναιμίας.

Με βάση τα κριτήρια της Ευρωπαϊκής Εταιρείας για τη Μελέτη των Ανοσοανεπάρκειων (ESID), η διάγνωση της κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας είναι πολύ πιθανή με σημαντική μείωση (περισσότερο από 2 τυπικές αποκλίσεις από τη διάμεση τιμή) σε δύο ή τρεις κύριους ισότυπους ανοσοσφαιρίνης (IgA, IgG, IgM) σε άτομα και των δύο φύλων σε συνδυασμό με ένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά:

• έναρξη ανοσοανεπάρκειας σε ηλικία άνω των 2 ετών.
• απουσία ισοαιμοσυγκολλητινών ή/και κακή απόκριση στα εμβόλια·
• πρέπει να αποκλειστούν άλλες γνωστές αιτίες αγαμμασφαιριναιμίας.

Θεραπεία της κοινής μεταβλητής ανοσοανεπάρκειας

Όπως και με άλλα χυμικά ελαττώματα, η βάση της θεραπείας για την κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια είναι η θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης. Ωστόσο, στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν αποτρέπει όλα τα λοιμώδη προβλήματα και επομένως πολλοί ασθενείς χρειάζονται προφυλακτική αντιβακτηριακή θεραπεία. Τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της κοκκιωματώδους νόσου. Στη θεραπεία της αυτοάνοσης και της καρκινικής παθολογίας, χρησιμοποιούνται πρωτόκολλα κατάλληλα για τη νόσο. Δεν πραγματοποιείται μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων στην κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια.

Πρόβλεψη

Κατά την εκτέλεση θεραπείας υποκατάστασης και αντιβακτηριακής θεραπείας, η μέση ηλικία θανάτου σε ασθενείς με κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια, σύμφωνα με μια μελέτη, είναι τα 42 έτη. Οι κύριες αιτίες θανάτου είναι οι όγκοι και οι χρόνιες πνευμονοπάθειες.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]