Γενετικές και μεταβολικές πτυχές της παθογένειας της οστεοαρθρίτιδας

Ο ρόλος των μηχανικών παραγόντων στην παθογένεια της οστεοαρθρίτιδας είναι αναμφισβήτητη, όμως, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι ορισμένες μορφές της οστεοαρθρίτιδας κληρονόμησε στην νόμοι του Mendel. Οι κληρονομικές οστεοαρθροπάθειες μπορούν να χωριστούν σε:

• πρωτογενής γενικευμένη οστεοαρθρόρηση (PGOA),
• κρυσταλλικές αρθροπάθειες,
• πρόωρη οστεοαρθρίτιδα λόγω κληρονομικής οστεοχονδρονύστρωσης.

Το 1803 ο W. Heberden περιέγραψε "ελαφρώς πυκνούς κόμβους, το μέγεθος ενός μικρού μπιζελιού" στην πίσω επιφάνεια των απομακρυσμένων διαφραγμαιαίων αρθρώσεων των χεριών. Αυτό το χαρακτηριστικό, σύμφωνα με τον συγγραφέα, διακρίνει την οστεοαρθρίτιδα από άλλες ασθένειες των αρθρώσεων, συμπεριλαμβανομένης της ουρικής αρθρίτιδας. Ο J. Hayagarth (1805) επέκτεινε την κλινική περιγραφή των κόμβων του Geberden, σημειώνοντας τη συχνή τους συσχέτιση με την αρθροπάθεια άλλων εντοπισμάτων. Ο Bouchard περιγράφει περαιτέρω παρόμοιους κόμβους στην ραχιαία επιφάνεια των εγγύς ενδοφαλιακών αρθρώσεων των χεριών. Χρησιμοποιώντας τον όρο "κόμβοι Heberden και Bushard", ο W. Osier μοιράστηκε την «υπερτροφική αρθρίτιδα» και την «παραμορφωτική αρθρίτιδα» (1909). Το 1953, οι RM Stecher και H. Hersh ανακάλυψαν την κατανομή των κόμβων Heberden μεταξύ των μελών της οικογένειας και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι κληρονομούνται με αυτοσωματικό κυρίαρχο τρόπο. Μετά την ανακάλυψη των RM Stecher και H. Hersh, οι μελέτες αποκάλυψαν τη σύνδεση των κόμβων Geberden και Bushard με εκφυλιστικές αλλοιώσεις άλλων αρθρώσεων. Βάσει Nada κλινική εξέταση και HLA-δακτυλογράφηση, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983) πρότειναν την παρουσία πολυγονιδιακή κληρονομικότητα, αντί για ένα μόνο γονίδιο ελάττωμα.

Η φαινοτυπική φάσμα των κληρονομικών οστεοαρθρίτιδα ποικίλλει ευρέως από ήπιες μορφές, οι οποίες εκδηλώνονται κλινικά μόνο μετά την επίτευξη αργά ενηλικίωση, με πολύ σοβαρές, εκδηλώνεται στην παιδική ηλικία. Παραδοσιακά, όλες αυτές οι μορφές έχουν ταξινομηθεί ως δευτερογενής οστεοαρθρίτιδα. Είναι τώρα γνωστό ότι, για ορισμένα από αυτά τα φαινοτύπους είναι η μετάλλαξη των γονιδίων που κωδικοποιούν μακρομορίων ECM αρθρικό χόνδρο που διαταράσσουν την ακεραιότητα της μήτρας χόνδρου και χονδροκύτταρα πολλαπλασιασμό και ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Αυτές οι κληρονομικές ασθένειες αντιπροσωπεύουν μια ορισμένη υποομάδα οστεοαρθρίτιδας, η οποία διαφέρει από τη δευτερογενή οστεοαρθρίτιδα.

Διαφορές μεταξύ κληρονομικής και δευτερογενούς οστεοαρθρίτιδας (σύμφωνα με τους Williams CJ και Jimenez SA, 1999)

	Κληρονομική οστεοαρθρίτιδα	Δευτερογενής οστεοαρθρίτιδα
Αιτιολογία	Μεταλλαγή γονιδίων που εκφράζονται στον αρθρικό χόνδρο	Διάφορες κληρονομικές και επίκτητες ασθένειες
Παθογένεια	Βλάβη στα δομικά ή λειτουργικά συστατικά του αρθρικού χόνδρου	Δευτερεύουσες εκδηλώσεις της νόσου, που δεν επηρεάζουν πάντα μόνο τον αρθρικό χόνδρο
Θεραπεία	Πιθανή γονιδιακή θεραπεία για τη διόρθωση του γονιδιακού ελαττώματος	Θεραπεία υποκείμενης νόσου

Χονδροδυσπλασία / οστεοχονδρονδροσπλασία - ομάδα κλινικά ετερογενών ασθενειών που χαρακτηρίζονται από ανωμαλίες ανάπτυξης και ανάπτυξης αρθρικού χόνδρου και πλάκας ανάπτυξης. Κάποια HD / OXD οδηγούν στην πρώιμη ανάπτυξη της οστεοαρθρίτιδας, που κλινικά χαρακτηρίζεται από σοβαρή πορεία. Μεταξύ αυτών, μπορούν να διακριθούν οι ακόλουθες ασθένειες:

• η σπονδυλοεφυσική δυσπλασία (SED),
• σύνδρομο Stickler,
• δυσπλασία,
• πολλαπλές επιφυσικές δυσπλασίες (MED),
• μεταφυσική χονδροδισπλασία (MHD),
• ορισμένες οπτ-σπονδυλο-μεταεπηφυσικές δυσπλασίες (OSMED).

Κληρονομική δυσπλασία που χαρακτηρίζεται από πρώιμη εμφάνιση οστεοαρθρίτιδας (σύμφωνα με τους Williams CJ και Jimenez SA, 1999)

Ασθένεια	Locus	Τύπος κληρονομίας	Το μεταλλαγμένο γονίδιο	Τύπος μετάλλαξης
Πρώιμη ΟΑ με καθυστερημένη έναρξη SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	ΑΠΟ	COL 2 Α,	Υποκατάσταση βάσης, εισαγωγή, διαγραφή
Σύνδρομο Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	ΑΠΟ	COL2A1	Αντικατάσταση της βάσης, εισαγωγή
Σύνδρομο Stickler (STL2)	6r21.3	ΑΠΟ	COLA	Προσθήκη, διαγραφή
Stickler σύνδρομο	1ρ21	ΑΠΟ	COLA	Αντικαταστήστε τη βάση
Σύνδρομο Wagner	12q13.1-q13.2	ΑΠΟ	COUA,	Αντικαταστήστε τη βάση
OSMTD	6r21.3	AR	COLA	Αντικαταστήστε τη βάση
Σύνδρομο Marshall	1ρ21	ΑΠΟ	COLA	Εισάγετε
Δυσπλασία Διάρροια	12q13.1-q13.2	ΑΠΟ	COLA	Προσθήκη, διαγραφή
M3fl (EDM1)	1913.1	ΑΠΟ	COMP	Αντικαταστήστε τη βάση
BIP (EDM 2)	1ρ32.2-ρ33	ΑΠΟ	COLA	Εισάγετε
MHD Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	ΑΠΟ	COLA	Υποκατάσταση βάσης, διαγραφή
MXD Yansena (MCDJ)	Χ21.221.3	ΑΠΟ	PTHR,	Αντικαταστήστε τη βάση

* Σε παρένθεση υπάρχουν τα σύμβολα του τόπου. AD - αυτοσωματική κυριαρχία. Το AR είναι αυτοσωματικό υπολειπόμενο.

Σπονδυλοεφυσική δυσπλασία

Spondiloepifizialnye δυσπλασία (DMS) περιλαμβάνουν μια ετερογενής ομάδα ασθενειών με αυτοσωματική κυρίαρχη κληρονομικότητα χαρακτηρίζονται από ανώμαλη ανάπτυξη του αξονικού σκελετού και βαριά αλλαγές των επιφύσεων των μακρών οστών, προκαλώντας συχνά νανισμό. Συχνά, το SED είναι κλινικά δύσκολο να προχωρήσει, συνοδευόμενο από τη μείωση του σώματος και των κάτω άκρων.

Σε μορφές SED που εκδηλώνονται σε μεταγενέστερη ηλικία, ο φαινότυπος είναι συχνά λίγο αλλάξει και μπορεί να μην εμφανιστεί κλινικά μέχρι την εφηβεία, όταν αναπτύσσεται σοβαρή οστεοαρθρίτιδα. Η παραμόρφωση της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης μπορεί να εκδηλωθεί με στένωση των μεσοσπονδύλιων δίσκων, πλατιπονδύλια και ασήμαντη κυφοσκολίωση. Επίσης, υπάρχουν ανωμαλίες των επιφύσεων στις περιφερειακές αρθρώσεις και πρώιμες εκφυλιστικές αλλαγές σε αυτές. Το πιο σταθερό χαρακτηριστικό των περιφερικών αρθρώσεων είναι η ισοπέδωση των αρθρικών επιφανειών των αρθρώσεων των αστραγάλων και γόνατος, καθώς και η μείωση της κλίσης της intercondylar αύλακα του μηριαίου οστού. Συχνά υπάρχουν ανωμαλίες της κεφαλής και του λαιμού του μηριαίου οστού με την ανάπτυξη της οστεοαρθρίτιδας της άρθρωσης του ισχίου, η οποία εκδηλώνεται στην εφηβεία.

Λόγω του γεγονότος ότι το κολλαγόνο τύπου II - το κύριο συστατικό της ECM υαλώδους χόνδρου έχει προταθεί ότι η αιτία της EDS είναι γονίδιο που κωδικοποιεί COL1A,. Η πρώτη περιγραφή ενός γενετικού σχέση μεταξύ του φαινοτύπου πρώιμης οστεοαρθρίτιδας που συνδέεται με τα τέλη δηλωτικά SED, και το είδος προκολλαγόνου γονιδίου II COL ₂ Α, ισχύει και για το 1989 και το 1990 για πρώτη φορά μετάλλαξη COL ₂ A, με τους συγγενείς με πρώιμη οστεοαρθρίτιδα που σχετίζονται με τα τέλη δηλωτικά SED σχετικά με την αντικατάσταση της βάσης Arg519> Cys. Μέχρι στιγμής εντοπίστηκαν τέσσερις οικογένειες με την ίδια μετάλλαξη. Τα μέλη των άλλων οικογενειών με πρώιμη ΟΑ και εύκολη ροή EDS ανιχνεύεται η υποκατάσταση βάσης Arg75> Cys, αν και SED-φαινότυπο στα μέλη αυτής της οικογένειας δεν είναι παρόμοια με το φαινότυπο της οικογένειας με την αντικατάσταση της αργινίνης σε κυστεΐνη στη θέση 519. Οι εκπρόσωποι των οικογενειών με EDS διαπίστωσε επίσης άλλες μεταλλάξεις COL ₂ Α-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) χρησιμοποίησε τον όρο «τύπος 11 kollagenopatii» για να περιγράψει κληρονομικών νοσημάτων χόνδρου πρωτογενούς μετάλλαξη τύπου II γονίδιο προκολλαγόνου COL1A.

Κλασική μορφή του συνδρόμου του Stickler

Περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1965 από τον GB Stickler και συν-συγγραφείς, που το ονόμασαν κληρονομική αρθρο-οφθαλμοπάθεια. Ο συνθετικός GB που περιγράφηκε από το σύνδρομο χαρακτηρίστηκε από βλάβη στο όργανο της όρασης και μια σοβαρή εκφυλιστική ασθένεια των αρθρώσεων, η οποία συνήθως αναπτύσσεται στην τρίτη ή τέταρτη δεκαετία της ζωής. Πρόκειται για μια αυτοσωματική κυρίαρχη ασθένεια, η επικράτηση της οποίας είναι περίπου 1 ανά 10.000 νεογνά. Η κλινική εικόνα της νόσου περιλαμβάνει μυωπία, προοδευτική κώφωση, λυκόστομα, της κάτω γνάθου υποπλασία (ανωμαλία Pierre-Robin) και επιφύσεων υποπλασία. Στη νεογνική περίοδο στις ακτινογραφίες των ασθενών με το σύνδρομο του Stickler, υπάρχουν διευρυμένες επιφάνειες, κυρίως η εγγύς μηριαία και απομακρυσμένη κνήμη. Στη διαδικασία της ανάπτυξης αναπτύσσεται η δυσπλασία των επιφύσεων, η οποία εκδηλώνεται στην παρατυπία της οστεοποίησης των επιφύσεων και των επακόλουθων εκφυλιστικών αλλαγών.

Εφόσον το COL ₂ Α εκφράζεται στον αρθρικό χόνδρο και στο υαλώδες σώμα του βολβού, η εμφάνιση του συνδρόμου του Stickler συσχετίστηκε με την παθολογία αυτού του γονιδίου. Ωστόσο, μια έρευνα αρκετών οικογενειών με σύνδρομο Stickler έχει δείξει ότι δεν είναι όλες οι οικογένειες η νόσος σχετίζεται με COL ₂ Α Αυτή η μορφή της νόσου που ονομάζεται τύπου σύνδρομο Ι Stickler (σύμβολο locus STL1).

Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων του συνδρόμου του Stickler ποικίλλει ευρέως, επί του παρόντος έχουν εντοπιστεί αρκετοί φαινότυποι. Μεταξύ αυτών - το σύνδρομο Wagner, το οποίο χαρακτηρίζεται από την επικράτηση της ήττας του βολβού. Η ΟΑ στο σύνδρομο Wagner δεν αναπτύσσεται στην πραγματικότητα, αν και αποκαλύπτεται στους ασθενείς η μετάλλαξη του γονιδίου COL ₂ Α (υποκατάσταση της βάσης Gly67> Asp). Παραμένει ασαφές γιατί μια τέτοια μετάλλαξη COL υπονομεύει μόνο τη λειτουργία του υαλοειδούς σώματος και δεν επηρεάζει τον υαλώδη χόνδρο.

Μια άλλη μορφή του συνδρόμου Stickler είναι ένα λεγόμενο ολλανδική παραλλαγή? χαρακτηρίζεται από όλες τις κλασικές εκδηλώσεις του συνδρόμου με εξαίρεση την ήττα του οργάνου της όρασης. HG Brunner et al (1994) έδειξαν ότι η ολλανδική Stickler φαινότυπος σύνδρομο που σχετίζεται με τη μετάλλαξη γονιδίων COL, Α ₂ : κυρίαρχη μετάλλαξη είναι μια απαλοιφή 54 ζευγών βάσεων που ακολουθείται από μια απαλοιφή του εξωνίου M.Sirko-Osadsa et al (1998) ανέφεραν μια άλλη οικογένεια περιγράφεται άσχετη με προηγούμενες συγγραφείς, με παρόμοιο φαινότυπο και COL γονιδιακή μετάλλαξη, και ₂ (διαγραφή των 27 ζευγών βάσεων), η οποία υποστηρίζει δεδομένα HG Brunner et al (1994). Αυτή η επιλογή ονομάζεται τύπου ΙΙ σύνδρομο Stickler (σύμβολο τόπος STL1).

Πρόσφατα, μία τρίτη θέση σύνδρομο Stickler σε μέλη της οικογένειας προσδιορίστηκε παθολογία του υαλώδους και αμφιβληστροειδούς που φαινοτυπικά διαφέρουν σημαντικά από τις μεταβολές που παρατηρήθηκαν εις το σύνδρομο «κλασική» παραλλαγή. Εκπρόσωποι αυτής της οικογένειας βρήκαν μια μετάλλαξη του γονιδίου COL2A | (υποκατάσταση βάσεων Gly97> Val). Φυσικά, για να επιβεβαιώσουμε τα συμπεράσματα του AJ Richards και των συν-συγγραφέων, απαιτούνται νέες περιγραφές για περιπτώσεις τέτοιου φαινοτύπου και γονότυπου του συνδρόμου του Stickler.

Για μεγάλο χρονικό διάστημα συζητήθηκε το ζήτημα της νοσολογικής σύνδεσης του συνδρόμου Marshall και της κλασσικής έκδοσης του συνδρόμου του Stickler. Τώρα το σύνδρομο Marshall ταξινομείται ως ξεχωριστός φαινότυπος κυρίως λόγω μιας πιο έντονης παραμόρφωσης του σκελετού του προσώπου, αν και η περιφερική βλάβη των αρθρώσεων είναι παρόμοια με αυτή του συνδρόμου τύπου Ι. Στο σύνδρομο Marshall, η οστεοαρθρίτιδα των αρθρώσεων του γονάτου και η οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης αρχίζει μετά από 30 χρόνια. Η αιτία του συνδρόμου είναι μια μετάλλαξη του γονιδίου IX κολλαγόνου τύπου COL _n Α1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMTD

Αυτός ο φαινότυπος περιγράφηκε σε μια ολλανδική οικογένεια, τα μέλη της οποίας εκφυλιστικές αλλαγές στις αρθρώσεις, που μοιάζει με οστεοαρθρίτιδα εμφανίζεται στην εφηβεία και κυρίως επηρεάζει, ισχίου, γόνατος, αγκώνα και ώμου αρθρώσεις? διαπίστωσε επίσης διακριτικά χαρακτηριστικά του προσώπου, αυξημένη οσφυϊκή λόρδωση, αυξημένη μεσοφαλαγγικές αρθρώσεις, απώλεια ακοής, ωστόσο, δεν αποκάλυψε καμία ανωμαλίες όργανο της όρασης (Vikkula Μ et al., 1995). Οι ερευνητές έχουν βρει μια μετάλλαξη ενός γονιδίου που κωδικοποιεί μια ₂ COL κολλαγόνου-αλυσίδα τύπου II ,, A ₂.

Δυσπλασία Διάρροια

Χαρακτηρίζεται από τη μείωση του κορμού και των άκρων, την ισοπέδωση του προσώπου και της πλάτης της μύτης, τον εξόφθαλμο και τη σοβαρή ανωμαλία των αρθρώσεων. Σε ασθενείς με σύνδρομο Knin, οι αρθρώσεις, συνήθως μεγάλες από τη γέννηση, συνεχίζουν να αυξάνονται κατά την παιδική ηλικία και την πρώιμη εφηβεία. Μπορούν επίσης συχνά να ανιχνεύουν μυωπία, απώλεια ακοής, σχισμή ουρανίσκων, η πλειοψηφία των ασθενών αναπτύσσει πρώιμες σοβαρές εκφυλιστικές μεταβολές, ιδιαίτερα εκφραζόμενες στις αρθρώσεις γόνατος και ισχίου. Στα ροδοντογράμματα της σπονδυλικής στήλης, ανιχνεύεται μια επιπέδωση και σημαντική επιμήκυνση των σπονδυλικών σωμάτων, της πλατιπονδύλιας. Τα μακρά σωληνοειδή οστά παραμορφώνονται ως αλτήρα, η οστεοποίηση των επιφυσίων επιβραδύνεται. Στις αρθρώσεις των χεριών, οι επιφάνειες είναι πεπλατυσμένες και οι αρθρώσεις αρθρώνονται. Ο αρθρικός χόνδρος είναι μαλακός, η ελαστικότητά του μειώνεται. ιστολογικά, μεγάλες κύστεις (ένα σύμπτωμα του "ελβετικού τυριού") βρίσκονται σε αυτό. Η αιτία του συνδρόμου Knyst είναι μια μετάλλαξη του γονιδίου procollagen II του τύπου COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Πολλαπλές επιφυσικές δυσπλασίες (MED)

Μια ετερογενής ομάδα παθήσεων που χαρακτηρίζονται από ανώμαλη ανάπτυξη των πλακών ανάπτυξη των μακρών οστών, καθώς και στις αρχές (δηλωτικά στην παιδική ηλικία) σοβαρή οστεοαρθρίτιδα που επηρεάζει τόσο την αξονική και περιφερικών αρθρώσεων (συνήθως τα γόνατα, γοφούς, τους ώμους και στις αρθρώσεις των χεριών). Κλινικά DER εκδηλώνεται με πόνο και δυσκαμψία στις αρθρώσεις, αλλαγή στο βάδισμα. Ασθενείς με DER εμφανίζουν επίσης ελάχιστες αλλαγές στη σπονδυλική στήλη (με διάφορους βαθμούς ισοπέδωση των σπονδυλικών σωμάτων), μερικές φορές ραχοκοκαλιά ανέπαφη. Είναι, επίσης, χαρακτηρίζεται από τους ασθενείς κοντό ανάστημα, αν και νανισμό είναι σπάνια. Όργανο της όρασης δεν επηρεάζεται. DER περιλαμβάνουν διάφορες επιλογές, όπως Fairbanks και ράβδωση φαινότυπο.

Τα MEDs κληρονομούνται σε αυτοσωματικό κυρίαρχο τύπο με ποικίλους βαθμούς διείσδυσης. Δεδομένου ότι ένα σήμα κατατεθέν της DER ανωμαλία επίφυσης πλάκα ανάπτυξης, έχει προταθεί ότι η αιτία αυτών των γονιδίων είναι ελαττωματικό δυσπλασία κωδικοποιεί μακρομορίων χόνδρου πλάκα ανάπτυξης. Αποδείχθηκε ότι τουλάχιστον τρεις τόποι συνδέονται με τον φαινότυπο DER. Έρευνα E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht και συνεργάτες (1992), εξαιρούνται από τις «ενόχους» γονίδια DER κολλαγόνα τύπων II και VI, τον πυρήνα πρωτεΐνη των πρωτεογλυκανών και σύζευξης πρωτεϊνών χόνδρου. JT Hecht και συνεργάτες (1993), R. Oehelmann et al (1994) βρήκαν σύνδεσης μεταξύ της DER και κλινικά κοντά σ 'αυτό το σύνδρομο psevdoahondroplazii και pericentromeric περιοχή του χρωμοσώματος 19. Μεταγενέστερες μελέτες έχουν εντοπίσει μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη του χόνδρου ολιγομερούς μήτρας (OMPH) σε τρεις ασθενείς με EDR (σύμβολο EDM1 locus). Δεδομένου ότι και οι τρεις μεταλλάξεις έχουν συμβεί στην περιοχή του γονιδίου που κωδικοποιεί την δέσμευσης ασβεστίου OMPH περιοχή πιθανώς είναι μία συνάρτηση δέσμευσης ασβεστίου αυτής της πρωτεΐνης είναι απαραίτητη για την φυσιολογική ανάπτυξη των αυξητικής πλάκας χόνδρου.

MD Briggs et al (1994) ανέφεραν μια οικογένεια της Ολλανδίας, DER-φαινότυπο που σχετίζεται με το τμήμα του χρωμοσώματος 1, η οποία περιλαμβάνει ένα από τα γονίδια του τύπου COL1A1 κολλαγόνου IX (EDM locus σύμβολο ₂ ). Αξίζει να σημειωθεί ότι η παρατηρούμενη μετάλλαξη ήταν η πρώτη απόδειξη του ρόλου του κολλαγόνου τύπου IX είναι εντοπισμένη επί της επιφανείας των ινιδίων κολλαγόνου II, στη διατήρηση της ακεραιότητας του χόνδρου υαλίνης. Deere Μ et al (1995) έδειξαν ότι ο φαινότυπος των Fairbanks γενετικώς δεν συνδέεται με καμία τόπο EDM ,, χωρίς locus EDM ₂, η οποία επιβεβαίωσε την ετερογένεια της DER.

Μεταφυσική χονδροδισπλασία (MHD)

Ετερογενής (περιγράφεται περισσότερα από 150 είδη) μία ομάδα κληρονομικών διαταραχών του υαλώδους χόνδρου, η οποία είναι κλινικώς εκδηλώνεται πρώιμη οστεοαρθρίτιδα. MHD χαρακτηρίζεται από αλλαγές στην μεταφύσεων οστών. Κλινικά εκδηλώνονται κοντό ανάστημα, κοντά πόδια, καμπυλότητα της κνήμης, «πάπια» βάδισμα. Επίσης, σε ασθενείς με MHD δείχνουν σημάδια συμμετοχή άλλων συστημάτων (π.χ., του ανοσοποιητικού και του πεπτικού). Παρατηρούμενη αποδιοργάνωση της πλάκας ανάπτυξης χόνδρου που πολλαπλασιάστηκαν ιστολογικά εμφανή συσπειρώσεων και υπερτροφικά χονδροκύτταρα, που περιβάλλεται από παχυμένο διαφράγματα και αποδιοργανωμένη μήτρας, και nekaltsifitsirovannogo διείσδυση χόνδρου σε υποχονδρικό οστό.

Τα σύνδρομα των Jansen, Schmid και McCusick είναι τα πιο καλά μελετημένα MHD. Είναι παρόμοια σε χαρακτηριστικά σκελετικών ανωμαλιών, αλλά διαφέρουν στη σοβαρότητα (σύνδρομο Jansen-σύνδρομο McKusick-Schmid). Το πιο συνηθισμένο είναι το σύνδρομο Schmid (το σύμβολο του τόπου MCDS), το οποίο κληρονομείται από τον αυτοσωματικό κυρίαρχο τύπο. σύνδρομο ακτινογραφικά εκδηλώνεται ισχίου Vara, συντομεύοντας και καμπυλότητα των σωληνοειδών οστών, η παραμόρφωση των μεταφύσεων κυπέλλου (που εκφράζεται περισσότερο εγγύτατα από το απώτατο μηριαίο οστό). Οι πιο έντονες αλλαγές παρατηρούνται σε πλάκες ανάπτυξης μακρών σωληνοειδών οστών.

Τουλάχιστον 17 διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου κολλαγόνου τύπου Χ περιγράφονται σε ασθενείς με σύνδρομο Schmid. Ο τύπος κολλαγόνου Χ εκφράζεται σε υπερτροφικά χονδροκύτταρα πλακών ανάπτυξης και, ενδεχομένως, συμμετέχει σε διαδικασίες οστεοποίησης. Έτσι, η μετάλλαξη του τύπου X που κωδικοποιεί κολλαγόνο του γονιδίου COb2A1 είναι η πιο πιθανή αιτία του συνδρόμου Schmid.

Σε παιδιά με σύνδρομο έκθεμα Jansen υπερασβεστιαιμία και αυξημένα επίπεδα φωσφορικών στα ούρα, μειωμένα επίπεδα της παραθυρεοειδούς ορμόνης (PG) και PG-δεσμευμένο πεπτίδιο. Με την ανωμαλία του τελευταίου, πιθανώς, την εμφάνιση του συνδρόμου του Jansen. Το 1994, ο AS Karaplis και οι συν-συγγραφείς δημοσίευσαν τα αποτελέσματα της αρχικής μελέτης. Αφού καταστρέφεται το γονίδιο που κωδικοποιεί το συνδεδεμένο με PG πεπτίδιο στα βλαστοκύτταρα των εμβρύων του ποντικού, τα ποντίκια που είναι ανεπαρκή για αυτό το αλλήλιο πεθαίνουν αμέσως μετά τη γέννηση. Είχαν ανωμαλία στην ανάπτυξη του υποχονδρικού οστού, παραβίαση της ανάπτυξης του χόνδρου και μείωση του πολλαπλασιασμού των χονδροκυττάρων. Το 1995, ο Ε. Schipani και οι συν-συγγραφείς ανέφεραν μια ετερόζυγη μετάλλαξη του γονιδίου του πεπτιδικού υποδοχέα που συνδέεται με PG σε έναν ασθενή με σύνδρομο Jansen. Η μετάλλαξη συνίστατο στην αντικατάσταση της βάσης της Gys223> Arg, η οποία οδήγησε στη συσσώρευση της cAMP. αυτό σημαίνει ότι το αμινοξύ ιστιδίνη στη θέση 223 διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη μετάδοση σήματος. Αργότερα, ο E. Schipani και οι συν-συγγραφείς (1996) ανέφεραν τρεις άλλους ασθενείς με σύνδρομο Jansen, δύο από τους οποίους είχαν παρόμοια μετάλλαξη και ο τρίτος είχε υποκατάσταση TruA10> Pro .

Πρωτοπαθής γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα 

Η πιο συχνή μορφή κληρονομικής πρωτογενούς γενικευμένης οστεοαρθρίτιδας είναι οστεοαρθρίτιδα (Αφρική Mining Σύμπραξης), η οποία για πρώτη φορά περιγράφηκε ως ένα ξεχωριστό νοσολογία JH Kellgren R. Moore και το 1952 η κλινική πρωτοπαθώς γενικευμένων οστεοαρθρίτιδα χαρακτηριστική εμφάνιση Bouchard κόμβους και heberden, πολυαρθρική βλάβη. Πρωτοβάθμια γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα χαρακτηρίζεται από την πρώιμη έναρξη της οστεοαρθρίτιδας και ταχεία εκδήλωση της εξέλιξης του. Ακτινογραφικά πρωτογενή γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα δεν διαφέρει από μη κληρονομικές οστεοαρθρίτιδα. Παρά το γεγονός ότι το ζήτημα της αιτιοπαθογένεση της πρωτογενούς γενικευμένης οστεοαρθρίτιδας είναι ακόμη υπό συζήτηση, μελέτες απέδειξαν έναν σημαντικό ρόλο της γενετικής προδιάθεσης στην εμφάνιση και την εξέλιξη του πρωτογενούς γενικευμένης οστεοαρθρίτιδας.

Έτσι, JH Kellgren et al (1963) βρήκαν κόμβοι Busharai heberden σε 36% των άνδρες συγγενείς, και 49% των θηλυκών συγγενών, ενώ οι αριθμοί ήσαν αντιστοίχως 17 και 26% στο γενικό πληθυσμό. Σε ασθενείς με πρωτογενή γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα ολοένα εύρεση HLA απλότυπου A1V8 και ΜΖ-ισομορφή α1-αντιθρυψίνης. Σε μια κλασική μελέτη των διδύμων TD Spector και συνεργάτες (1996) διεξάγεται με ακτίνες Χ του γονάτου και τις αρθρώσεις των χεριών σε 130 ενιαία και 120 διζυγωτικών δίδυμο γυναίκες για την παρουσία των αλλαγών χαρακτηριστικό της οστεοαρθρίτιδας. Διαπιστώθηκε ότι η σύμπτωση ακτινολογικά στοιχεία οστεοαρθρίτιδας όλες οι τοποθεσίες ήταν 2 φορές υψηλότερη σε σύγκριση μονοζυγωτικών διδύμων με διζυγωτικών και γενετικούς παράγοντες συμβάλλουν κυμαίνονταν από 40 έως 70%. Η μελέτη οζώδης οστεοαρθρίτιδα διεξήχθη GD Wright et al (1997) απέδειξαν πρώιμη έναρξη της νόσου, την σοβαρότητα και την υψηλή αρνητική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας εμφάνισης της νόσου σε ηλικία των ασθενών και των γονέων τους της σύλληψης.

Μεταξύ των αρθροπαθειών που συνδέονται με κρυστάλλους, η απόθεση κρυστάλλων ουρικού οξέος και κρυστάλλων που περιέχουν ασβέστιο στην κοιλότητα της άρθρωσης έχει μια οικογενειακή προδιάθεση.

Κληρονομική αρθροπάθεια που σχετίζεται με κρυστάλλους (σύμφωνα με τους Williams, C.J. και Jimenez SA, 1999)

Ασθένεια	Locus	Τύπος κληρονομίας	Το μεταλλαγμένο γονίδιο	Τύπος μετάλλαξης
Οίδημα (HPRT) *	Xq27	Συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ	HPRT1	Υποκατάσταση βάσης, διαγραφή
Οίδημα (PRPS)	Xq22-q24	Συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ	PRPS1	Αντικαταστήστε τη βάση
Πρωτοπαθής πυροφωσφορική αρθροπάθεια (CCAL1)	5r15.1-r15.2	ΑΠΟ	;	;
Η πυροφωσφορική αρθροπάθεια που σχετίζεται με την πρώιμη έναρξη της ΟΑ (CCAL2)	8q	ΑΠΟ	;	;

* Σε παρένθεση υπάρχουν τα σύμβολα του τόπου. Η AD είναι αυτοσωματική κυριαρχία.

Το 1958, ο D. Zintann S. Sitaj παρουσίασε κλινικές περιγραφές της παθολογίας, την οποία ονόμασαν «χονδροκαλικίνωση» σε 27 ασθενείς. Οι περισσότεροι ασθενείς ανήκαν σε πέντε οικογένειες, οι οποίες έδειξαν κληρονομικό συστατικό στην αιτιοπαθογένεια της νόσου. Αργότερα, οι D. McCarty και JL Hollander (1961) ανέφεραν δύο ασθενείς που υποψιάστηκαν ουρική αρθρίτιδα με την εναπόθεση μη μόνιμων κρυστάλλων στην κοινή κοιλότητα. Η ακτινογραφία εξέτασε μια ανώμαλη ασβεστοποίηση του υαλώδους χόνδρου πολλών αρθρώσεων.

Ακτινογραφικά πυροφωσφορικό νόσος εναπόθεσης διένυδρο κρύσταλλος πυροφωσφορικού ασβεστίου αρθροπάθειας ή μοιάζει με σποραδική ΟΑ, ωστόσο, επηρεάζει συχνά τις αρθρώσεις, δεν είναι τυπική για συμβατικές μορφές osteoartrozaa (π.χ., μετακαρπιοφαλαγγικές, σκαφοειδές δέσμης, επιγονατίδα-μηριαίου Division γόνατο). Όταν πυροφωσφορικό αρθροπάθεια συχνά σχηματίζονται υποχόνδριο κύστεων οστό. Αν και στις περισσότερες περιπτώσεις χονδροασβέστωση συμβαίνουν πριν από την εκδήλωση της δευτερογενούς οστεοαρθρίτιδα, μια ασθένεια σε ορισμένα άτομα μπορεί να αρχίσει ως ιδιοπαθής οστεοαρθρίτιδα, η οποία συνοδεύεται από διαταραχές του μεταβολισμού (αιμοχρωμάτωση, υπερπαραθυρεοειδισμό, gipomagnezemiya et al.).

Το πιο πιθανό, οι δομικές αλλαγές του αρθρικού χόνδρου ECM επάγουν εναπόθεση κρυστάλλων διένυδρου πυροφωσφορικό ασβέστιο. AO Bjelle (1972, 1981) βρέθηκαν στη μέση ζώνη της οικογένειας μήτρας αρθρικού χόνδρου από τη Σουηδία με πυροφωσφορικό μείωση αρθροπάθεια σε περιεκτικότητα σε κολλαγόνο και τον κατακερματισμό των ινών κολλαγόνου. Δεδομένου ότι αυτές οι περιοχές δεν περιέχουν κρυστάλλους, οι συγγραφείς πρότειναν ότι η περιγραφόμενη ανωμαλία της μήτρας μπορεί να προδιαθέτουν στην ανάπτυξη της απόθεσής τους και εκφυλιστικές αλλοιώσεις στις αρθρώσεις. Με βάση την μελέτη των σποραδικές περιπτώσεις πυροφωσφορικού αρθροπάθειας Κ Ishikawa et αϊ (1989), Ι Masuda et al (1991) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αιτία χονδροασβέστωση είναι μια μετάλλαξη των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες της ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) βρήκαν ένα ετερόζυγο COL μετάλλαξη ₂ Α, (αντικαθιστώντας βάσεις Argl5> Cys) μέλη μιας μεγάλης οικογένειας με ένα κλινικό φαινότυπο σοβαρής πρώιμη οστεοαρθρίτιδα με ankilozirovaniya, όψιμη έναρξη spondiloepifizialnoy δυσπλασία και χονδροασβέστωση υαλώδη και ινώδη χόνδρου. Ωστόσο, αποδείχθηκε ότι τα μέλη αυτής της οικογένειας χονδροασβέστωση φορούσε ένα δευτερεύοντα χαρακτήρα σε σχέση με την ΟΑ.

Προτάθηκε επίσης ότι ο σχηματισμός κρυστάλλων προωθείται από τα ανόργανα συστατικά της ECM. Για παράδειγμα, χονδροασβέστωση gipomagnezemiya προκαλεί την ανάπτυξη με αναστολή του ενζύμου πυροφωσφατάση, η οποία με τη σειρά του μειώνει την διάλυση των κρυστάλλων. Στο αρθρικό υγρό ασθενών με πυροφωσφορική αρθροπάθεια, ανιχνεύθηκε αυξημένη περιεκτικότητα σε ανόργανα φωσφορικά. Αυτό και άλλες παρατηρήσεις επέτρεψαν να δείχνουν ότι σε ασθενείς με πυροφωσφορικό αρθροπάθεια συμβαίνει τοπικά παραβίαση του μεταβολισμού πυροφωσφορικό. Περιγράφεται ένζυμο τριφωσφορικού νουκλεοζίτη-pirofosfogidrolaza οποίοι μπορούν να συμμετέχουν στο σχηματισμό των κρυστάλλων πυροφωσφορικού στη ζώνη των καταθέσεων τους στο VCR. Σε σποραδικές περιπτώσεις, πυροφωσφορικό αρθροπάθεια παρατηρήθηκε ένα αυξημένο περιεχόμενο του ενζύμου, αλλά οικογενείς μορφές της νόσου όπως ανωμαλία δεν παρατηρήθηκαν (Ryan LM et al., 1986). Ωστόσο, όταν καλλιεργείται ινοβλάστες και λεμφοβλάστες ασθενών με οικογενή πυροφωσφορικό αρθροπάθεια ανίχνευσαν αυξημένα επίπεδα ανόργανου φωσφορικού άλατος, η οποία υποστηρίζει επίσης την υπόθεση σχετικά με τον ρόλο της τοπικής διαταραχών μεταβολισμού πυροφωσφορικών στην παθογένεση της νόσου.

Τα τελευταία χρόνια, έγιναν προσπάθειες για τον προσδιορισμό των γονιδίων, «ένοχος» για την πρόκληση οικογενειακές υποθέσεις πυροφωσφορικό αρθροπάθεια. Έτσι, η ανάλυση του γενετικού υλικού που λαμβάνεται από τα μέλη μιας μεγάλης οικογένειας με πυροφωσφορικό αρθροπάθεια (Maine, USA), στην οποία χονδροασβέστωση αναπτυχθεί δευτερογενής σε σοβαρές ταχέως εξελισσόμενη οστεοαρθρίτιδα nedisplasticheskomu, αποκλείει τη σύνδεση με την ασθένεια τόπο COL ₂. Ωστόσο, οι συγγραφείς της μελέτης αυτής βρέθηκε συνδέσεως μεταξύ της μελετημένο αρθροπάθεια φαινότυπο πυροφωσφορικό και τόπο, που βρίσκεται στο μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 8 (σύμβολο locus Ssal). AG Hughes et al (1995) διαπίστωσε συσχέτιση μεταξύ του φαινοτύπου του πρωτεύοντος χονδροασβέστωση στην οικογένεια από το Ηνωμένο Βασίλειο και τόπο CCAL1 ,, η οποία εντοπίζεται στο μικρό βραχίονα του χρωμοσώματος 5 στην 5r15 περιοχή. Που κατατέθηκε από CJ Williams et al (1996), CCAL1 τόπο σε μέλη της οικογένειας από την Αργεντινή με πυροφωσφορικό αρθροπάθεια αρκετές εντοπισμένη εγγύς ό, τι στην προηγούμενη περίπτωση - στην 5r15.1 περιοχή. Ένας παρόμοιος γονότυπος βρέθηκε στα μέλη της οικογένειας από τη Γαλλία.

Έτσι, τα δεδομένα των περιγραφόμενων μελετών δείχνουν ότι η οικογενειακή μορφή της πυροφωσφορικής αρθροπάθειας είναι μια κλινικά και γενετικά ετερογενής ασθένεια, που προκαλείται από μεταλλάξεις τουλάχιστον τριών διαφορετικών γονιδίων.