Φάρμακα που προλαμβάνουν τη θρόμβωση και βελτιώνουν τη ρεολογία του αίματος

Για την πρόληψη του σχηματισμού πολλαπλών μικροθρόμβων κατά τη διάρκεια του σοκ και την καταστροφή τους, μπορούν να χρησιμοποιηθούν διάφορες φαρμακολογικές προσεγγίσεις που χρησιμοποιούν φάρμακα που αποτρέπουν τον σχηματισμό θρόμβων και βελτιώνουν τη ρεολογία του αίματος:

• εξάλειψη συστηματικών αιμοδυναμικών και μικροκυκλοφορικών διαταραχών χρησιμοποιώντας αγγειοδραστικούς και ινότροπους παράγοντες.
• μέτρα για τη βελτίωση της ρεολογίας του αίματος χρησιμοποιώντας ορθολογική θεραπεία έγχυσης και φάρμακα που αποκαθιστούν την ελαστικότητα των μεμβρανών των ερυθροκυττάρων (τρεντάλη ή πεντοξυφυλλίνη).
• πρόληψη της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων και του σχηματισμού αρχικών «λευκών» θρόμβων σε μικρά αρτηριακά αγγεία με επακόλουθη έναρξη του καταρράκτη πήξης.
• αναστολή του σχηματισμού θρόμβων μετά την ενεργοποίηση του συστηματικού καταρράκτη πήξης·
• ενεργοποίηση της ινωδόλυσης με στόχο τη διάλυση νεοσχηματισμένων θρόμβων αίματος (ινωδολυσίνη, στρεπτοκινάση, στρεπτοδεκάση, ουροκινάση, κ.λπ.) ή, αντίθετα, αναστολή της ινωδόλυσης όταν αυτή γενικεύεται σε ορισμένους ασθενείς με τραυματικό σοκ και σήψη (αμινοκαπροϊκό οξύ, αμβένιο, κοντρικάλ, κ.λπ.).

Οι περισσότερες από τις αναφερόμενες προσεγγίσεις είναι παραδοσιακές, καλά ανεπτυγμένες στην πρακτική της θεραπείας του σοκ, έχουν τις δικές τους αιμορεολογικές ενδείξεις και καθορίζονται στα σχετικά κεφάλαια. Επομένως, σε αυτήν την ενότητα συνιστάται να εξεταστεί η γενική προσέγγιση για την πρόληψη του σχηματισμού θρόμβων σε σοκ χρησιμοποιώντας φαρμακολογικούς παράγοντες που επηρεάζουν την πρόφαση της πήξης του αίματος. Αυτό το επίπεδο πρόληψης των επιπλοκών της πήξης - η εμφάνιση, ο σχηματισμός και η ανάπτυξη «λευκών αρτηριακών θρόμβων» - προσελκύει τη μεγαλύτερη προσοχή των ερευνητών.

Διάφορες και συχνά πολυκατευθυντικές διαταραχές της πήξης του αίματος με επιδείνωση της ρεολογίας του είναι χαρακτηριστικές για διαφορετικούς τύπους σοκ. Το πιο χαρακτηριστικό των σηπτικών, ενδοτοξινικών, εγκαυματικών, τραυματικών και αιμορραγικών τύπων σοκ είναι ο σχηματισμός πολλαπλών μικροθρόμβων στα μικρότερα αγγεία, που προκαλείται από διαταραχές της συστηματικής αιμοδυναμικής, αγγειόσπασμο και διαταραχές της μικροκυκλοφορίας, πάχυνση του αίματος, λάσπη, μειωμένη ελαστικότητα των μεμβρανών των ερυθροκυττάρων, καθώς και από πολυάριθμους γενικούς και τοπικούς παράγοντες (αυτοκοειδή) που προκαλούν τοπικές αλλαγές στην αιμόσταση της πήξης και την ένταξη της πρόφασης της πήξης του αίματος.

Σε σχηματική (συντομευμένη) μορφή, το αρχικό στάδιο της αιμοπηξίας και ο μηχανισμός της τοπικής ομοιόστασης της αιμοπηξίας παρουσιάζονται ως εξής.

Ξεκινά με την ενεργοποίηση της μεμβρανικής φωσφολιπάσης Α2 ως αποτέλεσμα της επίδρασης ενός συνδυασμού βλαβερών παραγόντων (άμεση βλάβη της μεμβράνης, υποξία, υπεροξείδωση λιπιδίων, επίδραση ενδογενών χημικών παραγόντων, κ.λπ.). Ως αποτέλεσμα της διάσπασης των μεμβρανικών φωσφολιπιδίων, απελευθερώνονται μη εστεροποιημένα λιπαρά οξέα μακράς αλυσίδας, εκ των οποίων το αραχιδονικό οξύ είναι το πιο σημαντικό ως αρχικό υπόστρωμα. Ο μετασχηματισμός του (καταρράκτης αραχιδονικού οξέος) συμβαίνει μέσω των οδών λιποξυγενάσης (σύνθεση λευκοτριενίων) και κυκλοοξυγενάσης (σύνθεση προσταγλανδινών, θρομβοξανών, προστακυκλίνης).

Τα προκύπτοντα λευκοτριένια (B4, C4, E4, D4, κ.λπ.) - ουσίες με εξαιρετικά υψηλή βιολογική δράση, στις οποίες περιλαμβάνεται η αργά αντιδρώσα ουσία της αναφυλαξίας - έχουν μεγάλη σημασία στην έναρξη τοπικών αγγειακών, φλεγμονωδών και ανοσολογικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων αυτοάνοσων διεργασιών. Τα λευκοτριένια προκαλούν διαταραχές της μικροκυκλοφορίας, αυξημένη πήξη του αίματος, απελευθέρωση αυτολυτικών λυσοσωμικών ενζύμων και απελευθέρωση στο αίμα ενός παράγοντα που αναστέλλει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και τον βρογχικό σπασμό.

Λόγω της ικανότητάς τους να προκαλούν συστολή των λείων μυών, τα λευκοτριένια επηρεάζουν σημαντικά τη συστηματική αιμοδυναμική, τα στεφανιαία αγγεία και το μυοκάρδιο, ασκώντας ισχυρό στεφανιαίο συστολέα και αρνητική ινοτροπική δράση, η οποία συνοδεύεται από μείωση της καρδιακής παροχής και παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη υπότασης.

Η μειωμένη καρδιακή παροχή και η υποτασική απόκριση στα λευκοτριένια σχετίζονται με την αποδυνάμωση του καρδιακού μυός και τον περιορισμό της φλεβικής επιστροφής αίματος στην καρδιά. Σημαντική σημασία στον περιορισμό της φλεβικής επιστροφής έχει η ικανότητα των λευκοτριενίων να αυξάνουν τη διαπερατότητα του αγγειακού τοιχώματος και να προκαλούν εξαγγείωση πλάσματος. Τα λευκοτριένια θεωρούνται σημαντικά στην παθογένεση του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Στο αναφυλακτικό και σηπτικό (ενδοτοξινικό) σοκ, ο ρόλος τους φαίνεται να αυξάνεται ακόμη περισσότερο, όπως αποδεικνύεται από την ικανότητα των λευκοτριενίων να συσσωρεύονται σε σημαντικές ποσότητες στο πλάσμα κατά τη διάρκεια αλλεργικών αντιδράσεων και να προκαλούν αλλαγές στη συστηματική ροή αίματος που χαρακτηρίζουν το αναφυλακτικό σοκ, καθώς και από τις προστατευτικές επιδράσεις των αναστολέων των υποδοχέων λευκοτριενίων και των αναστολέων της λιποξυγενάσης. Η ανάπτυξη επιλεκτικών αναστολέων των υποδοχέων λευκοτριενίων διεξάγεται αρκετά εντατικά και αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη κατεύθυνση της επιστήμης. Σε αυτόν τον τομέα, έχει ήδη επιτευχθεί κάποια επιτυχία και η αποτελεσματικότητα τέτοιων αναστολέων στην ισχαιμία του μυοκαρδίου, την ενδοτοξίνη και το αιμορραγικό σοκ έχει επιβεβαιωθεί πειραματικά. Ωστόσο, πιθανότατα θα χρειαστούν αρκετά ακόμη χρόνια πριν αυτή η κατεύθυνση εφαρμοστεί κλινικά.

Εάν στα φλεβικά αγγεία σχηματίζονται θρόμβοι με ίση συμμετοχή θρομβοκυττάρων και παραγόντων πήξης του πλάσματος, τότε στις αρτηρίες τα θρομβοκύτταρα είναι οι κύριοι εκκινητές της διαδικασίας. Περιέχουν ADP, Ca2+, σεροτονίνη, φωσφολιπίδια, ένζυμα σύνθεσης προσταγλανδίνης και θρομβοξάνης, θρομβωστενίνη (όπως η μυϊκή ακτομυοσίνη παρέχει συσταλτική ικανότητα αυτών των κυττάρων), θρομβογενετικό παράγοντα ανάπτυξης του επιθηλίου και των μυϊκών κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος και μια σειρά από άλλες ουσίες. Η χυμική ρύθμιση των λειτουργιών των θρομβοκυττάρων πραγματοποιείται μέσω εξειδικευμένων υποδοχέων των μεμβρανών τους (άλφα2- και βήτα2-αδρενεργικοί υποδοχείς, υποδοχείς για ισταμίνη και σεροτονίνη, ακετυλοχολίνη, θρομβοξάνη, αδενοσίνη και μια σειρά από άλλα). Μια ειδική ιδιότητα των θρομβοκυττάρων είναι η υψηλή συγγένεια για το κολλαγόνο και άλλα υποενδοθηλιακά στοιχεία του αγγειακού τοιχώματος, για μη διαβρεχόμενες και αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες. Αυτή η ιδιότητα παρέχει στα θρομβοκύτταρα μια εξαιρετική ικανότητα να προσκολλώνται σε ένα τμήμα ενός αγγείου με κατεστραμμένο ενδοθήλιο, το οποίο έχει άφθονες πιθανότητες να υποστεί βλάβη κατά τη διάρκεια του σοκ. Σε αυτή την περίπτωση, τα θρομβοκύτταρα εξαπλώνονται και απελευθερώνουν ψευδοπόδια, τα οποία μπορούν να προσκολληθούν μεταξύ τους και στο τοίχωμα του αγγείου. Η διαπερατότητα της μεμβράνης αυξάνεται και η ADP, η σεροτονίνη, η θρομβοξάνη και ορισμένοι παράγοντες πήξης που προσροφώνται στην επιφάνεια του θρομβοκυττάρου απελευθερώνονται από τα θρομβοκύτταρα. Αυτές οι ουσίες αλληλεπιδρούν με τους αντίστοιχους υποδοχείς στη μεμβράνη και, με τη συμμετοχή ιόντων ασβεστίου, προκαλούν συσσωμάτωση (αρχικά αναστρέψιμη). Η διαδικασία γίνεται αυτοσυντηρούμενη, κάτι που διευκολύνεται από χυμικούς ρυθμιστικούς παράγοντες. Άλλοι παράγοντες, αντίθετα, μπορούν να την σταματήσουν ή ακόμη και να την αντιστρέψουν, προκαλώντας αποσυσσωμάτωση.

Με την κυριαρχία των επιρροών και των συνθηκών που σχηματίζουν θρόμβους, οι φάσεις προσκόλλησης και αναστρέψιμης συσσωμάτωσης αντικαθίστανται από την τρίτη φάση - μη αναστρέψιμη συσσωμάτωση, η οποία πραγματοποιείται με τη συμμετοχή της θρομβοστενίνης και οδηγεί σε συστολή του θρόμβου. η αντίδραση ενίσχυσης του συσσωματώματος και συστολής συμβαίνει επίσης με τη συμμετοχή Ca+, ATP και οδηγεί στο σχηματισμό ενός λευκού θρόμβου.

Η οδός κυκλοοξυγενάσης της μετατροπής του αραχιδονικού οξέος στα αιμοπετάλια, τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα και άλλους ιστούς εξασφαλίζει τοπική (ο χρόνος ημιζωής των μεταβολιτών είναι πολύ σύντομος) ομοιόσταση πήξης, καθώς κατά τη διάρκεια αυτού του μεταβολισμού σχηματίζονται ισχυρές προ- και αντιπηκτικές ουσίες. Ο κύριος παράγοντας που ενεργοποιεί τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων στην αλυσίδα αντιδράσεων της κυκλοοξυγενάσης είναι η θρομβοξάνη Α2, και ο εξίσου ισχυρός ανταγωνιστής της είναι η προστακυκλίνη, που παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και, σε μικρότερο βαθμό, οι προσταγλανδίνες της σειράς Ε και G. Τέλος, η συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων επηρεάζεται έντονα από πρόσθετους τοπικούς και συστηματικούς χυμικούς παράγοντες.

Ενεργοποιητές και αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων

Εκκινητές και ενεργοποιητές της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων	Αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων
Κολλαγόνο	-
ADP	Αδενοσίνη και οι σταθεροποιητές της
Νορεπινεφρίνη (μέσω υποδοχέων άλφα2)	Άλφα-αδρενεργικοί αναστολείς
Σεροτονίνη	Αντισεροτονινικοί παράγοντες
Ισταμίνη	Αντιισταμινικά
Θρομβίνη	Ηπαρίνη
Ca2+	Ανταγωνιστές Ca2+
CGMP - οι επαγωγείς της (ακετυλοχολίνη;) και οι σταθεροποιητές της	CAM - οι επαγωγείς της (μέσω βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων) και οι σταθεροποιητές της (αναστολείς φωσφοδιεστεράσης)
Αραχιδονικό οξύ	Δεξτράνες, αλβουμίνη
Θρομβοξάνη Α2	Προστακυκλίνη I2

Οι φαρμακολογικές παρεμβάσεις στην αρχική φάση σχηματισμού θρόμβου σε περιπτώσεις σοκ και οξείας ισχαιμικής διεργασίας στην καρδιά και τον εγκέφαλο υποδηλώνουν την ακόλουθη πιθανότητα:

1. αναστολή των αρχικών αντιδράσεων (ολικών και μερικών) της αλληλουχίας του αραχιδονικού οξέος·
2. αναστολή μιας συγκεκριμένης αντίδρασης σύνθεσης θρομβοξάνης.
3. αποκλεισμός υποδοχέων για λευκοτριένια και θρομβοξάνες σε αιμοπετάλια, λείους μύες και άλλα κύτταρα.
4. η χρήση ουσιών που ρυθμίζουν τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, δηλαδή αποδυναμώνουν με άλλους τρόπους την αντίδραση των τελευταίων στην επίδραση παραγόντων έναρξης (κολλαγόνο, θρομβοξάνη Α2, λευκοτριένια, κ.λπ.).

Η εφαρμογή των αναφερόμενων τρόπων διόρθωσης των διαταραχών των ρεολογικών ιδιοτήτων του αίματος παρέχει την επίλυση του κύριου τακτικού στόχου: την προστασία των υποδοχέων συσσωμάτωσης και προσκόλλησης των αιμοπεταλίων από την επίδραση των ενεργοποιητών ή την καταστολή των ενδοκυτταρικών μηχανισμών σύνθεσης αυτών των υποδοχέων. Η αναστολή των αρχικών αντιδράσεων του καταρράκτη αραχιδονικού οξέος μπορεί να επιτευχθεί με την προστασία των υποδοχέων αιμοπεταλίων που αντιδρούν σε πολυμερείς ενεργοποιητές, χρησιμοποιώντας δεξτράνες χαμηλού μοριακού βάρους, τα μόρια των οποίων ανταγωνίζονται την ινώδη, το κολλαγόνο, τη συσσωματωμένη ανοσοσφαιρίνη (IgE) και τα συστατικά του συστήματος συμπληρώματος.

Καλύπτοντας τους υποδοχείς στη μεμβράνη των αιμοπεταλίων και ανταγωνιζόμενοι τις πρωτεΐνες μεγάλης διασποράς στην επιφάνεια των ερυθροκυττάρων, οι δεξτράνες χαμηλού μοριακού βάρους τις εκτοπίζουν και καταστρέφουν τις γέφυρες μεταξύ των κυττάρων. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι δεξτράνες, που περιβάλλουν το αγγειακό ενδοθήλιο και την επιφάνεια των κυτταρικών στοιχείων του αίματος, αυξάνουν το αρνητικό τους φορτίο, ενισχύοντας έτσι τις ιδιότητες αντισυσσώρευσης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Δεξτράνες

Οι δεξτράνες χαμηλού μοριακού βάρους μειώνουν την επαγόμενη από κολλαγόνο και ADP συσσωμάτωση αιμοπεταλίων, καθώς και την ενεργοποιητική δράση της θρομβίνης στα αιμοπετάλια, αναστέλλουν την ανάπτυξη του αρχικού θρόμβου λευκών αιμοπεταλίων, βελτιώνουν τη ροή του αίματος, μειώνουν την μετεγχειρητική αύξηση της περιεκτικότητας σε ινωδογόνο πλάσματος και αλλάζουν τη δομή και τη σταθερότητα της ινώδους.

Οι ενδοφλέβιες εγχύσεις δεξτράνων σε τραύμα και σοκ όχι μόνο μειώνουν τη συσσωμάτωση και την προσκόλληση των αιμοπεταλίων, αλλά και κινητοποιούν την ενδογενή ηπαρίνη, προάγοντας έτσι τον σχηματισμό ενός χαλαρού και δύσκολα ανασυρόμενου θρόμβου αίματος, ο οποίος λύεται εύκολα από τα ινωδολυτικά. Η αντιθρομβωτική δράση των δεξτράνων χαμηλού μοριακού βάρους σχετίζεται με την ειδική επίδρασή τους στη δομή και τη λειτουργία του παράγοντα πήξης του αίματος VIII. Ο παράγοντας VIII (αντιαιμοφιλική σφαιρίνη), ένα μεγάλο μόριο με σύνθετη δομή και λειτουργία, εμπλέκεται στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και στη σταθερότητα του προκύπτοντος θρόμβου. Οι δεξτράνες παρεμβαίνουν στη δράση του παράγοντα VIII, επιβραδύνοντας έτσι τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και μειώνοντας τη σταθερότητα του θρόμβου.

Οι δεξτράνες χαμηλού μοριακού βάρους δεν είναι πραγματικά αντιπηκτικά και η διορθωτική τους δράση στις αιμορεολογικές διαταραχές σχετίζεται κυρίως με την αιμοαραίωση, την αναπλήρωση του όγκου του κυκλοφορούντος πλάσματος και τη βελτίωση της ροής του αίματος στο μικροκυκλοφορικό σύστημα.

Η ικανότητα των δεξτράνων να βελτιώνουν τη ροή του αίματος σε αιμοδυναμικές διαταραχές (σοκ, απώλεια αίματος) οφείλεται σε ένα σύμπλεγμα παραγόντων. Η εμφάνιση υψηλής παροδικής συγκέντρωσης του πολυμερούς στο αίμα όχι μόνο οδηγεί σε «άμεση αιμοαραίωση», αλλά δημιουργεί επίσης συνθήκες για τη ροή υγρού στην κυκλοφορία του αίματος από τον διάμεσο χώρο και την επακόλουθη εξισορρόπηση της οσμωτικής δράσης της δεξτράνης. Ως συνέπεια της αιμοαραίωσης, το ιξώδες του αίματος μειώνεται, η φλεβική εισροή προς την καρδιά αυξάνεται και η καρδιακή παροχή αυξάνεται. Παράλληλα με αυτές τις επιδράσεις, οι δεξτράνες σχηματίζουν σύμπλοκα με το ινωδογόνο και έχουν αντιλιπιδαιμική δράση.

Έτσι, η αντισυσσωματική δράση και οι αιμοδυναμικές επιδράσεις των δεξτράνων χαμηλού μοριακού βάρους βοηθούν στη μείωση του ιξώδους του αίματος, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε χαμηλούς ρυθμούς διάτμησης. Η αποσυσσωμάτωση των αιμοσφαιρίων βελτιώνει τη συστηματική ροή του αίματος και τη μικροκυκλοφορία, ειδικά στο φλεβικό τμήμα του, όπου οι διαβαθμίσεις ταχύτητας είναι οι χαμηλότερες. Η χρήση διαλυμάτων δεξτράνης χαμηλού μοριακού βάρους σε διάφορους τύπους σοκ, κατά τη χειρουργική θεραπεία τραυματισμών και των συνεπειών τους, και στη συνέχεια στην μετεγχειρητική περίοδο βοηθά στην πρόληψη της υπερπηκτικότητας και στη μείωση της πιθανότητας θρομβωτικών διεργασιών και εμβολής.

Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, οι εγχύσεις διαλυμάτων δεξτράνης συνοδεύονται από αναφυλακτικές και αλλεργικές αντιδράσεις (επικίνδυνες παρουσία ευαισθητοποίησης και αναφυλακτικού σοκ). Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι δεξτράνες, οι οποίες έχουν μεγάλο μοριακό βάρος και πολλές πλευρικές αλυσίδες, μπορούν να λειτουργήσουν ως αντιγόνο. Επομένως, για να διαπιστωθεί η ατομική ευαισθησία, συνιστάται η προ-χορήγηση ενδοφλεβίως έως και 20 ml διαλύματος δεξτράνης χαμηλού μοριακού βάρους ως απτένιο (διάλυμα 15%, μοριακό βάρος 1000) και η διεξαγωγή εγχύσεων υποκατάστατου πλάσματος πριν από την εισαγωγή της αναισθησίας.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Αναστολείς θρομβίνης

Η φαρμακολογική προστασία των υποδοχέων αιμοπεταλίων που αλληλεπιδρούν με τους ενεργοποιητές αιμοπεταλίων μπορεί επίσης να επιτευχθεί χρησιμοποιώντας παράγοντες που ανταγωνίζονται τους μη πολυμερείς ενεργοποιητές αιμοπεταλίων ή τους αναστέλλουν. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν αναστολείς θρομβίνης (ηπαρίνη και ιρουδίνη, μια σειρά συνθετικών αναστολέων, ανταγωνιστές αδρεναλίνης), αναστολείς α-υποδοχέων (φαιντολαμίνη, διυδροεργοταμίνη), ανταγωνιστές ADP (διπυριδαμόλη, αδενοσίνη και τα δομικά της ανάλογα, φωσφοκρεατίνη), ανταγωνιστές σεροτονίνης (μεθυσεργίδη). Μόνο μερικοί από τους αναφερόμενους παράγοντες χρησιμοποιούνται στην πραγματικότητα για την πρόληψη και θεραπεία σοκ διαφόρων αιτιολογιών.

Η προστασία των ενδοκυτταρικών μηχανισμών σύνθεσης πρωτεϊνικών υποδοχέων που αντιδρούν με ενεργοποιητές συσσωμάτωσης και προσκόλλησης αιμοπεταλίων και η αναστολή των διεργασιών σύνθεσης θρομβοξάνης είναι δυνατή με φάρμακα διαφόρων ομάδων:

1. επαγωγείς και σταθεροποιητές cATP, προστακυκλίνης και προσταγλανδίνης PgE2.
2. αναστολείς φωσφολιπάσης και φωσφοδιεστεράσης.

Η εντατική ανάπτυξη ειδικών αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων ξεκίνησε σχετικά πρόσφατα και δεν έχει ακόμη οδηγήσει σε αξιόπιστα αποτελέσματα. Σήμερα, στην κλινική πράξη, εκτός από τα διαλύματα δεξτράνης, αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα όπως το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η ινδομεθακίνη, η διπυραδαμόλη, η σουλφινπυραζόνη (περσαντίνη), η προστακυκλίνη (εικοπροστενόνη) και η ηπαρίνη χρησιμοποιούνται ευρέως για την πρόληψη του σχηματισμού θρόμβων λευκών αιμοπεταλίων.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Έχει διαπιστωθεί ότι οι φαρμακολογικές επιδράσεις των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων - ακετυλοσαλικυλικού οξέος και ινδομεθακίνης - οφείλονται στην επίδρασή τους στον μεταβολισμό των εικοσανοειδών (θρομβοξανίων και προσταγλανδινών). Σχεδόν όλα τα φάρμακα αυτής της ομάδας αναστέλλουν το σύμπλεγμα ενζύμων που είναι γνωστό ως συνθετάση προσταγλανδίνης, ασκώντας έτσι τις ειδικές και αντιπηκτικές τους επιδράσεις.

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ απορροφάται πολύ γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση. Το προϊόν της υδρόλυσής του, το σαλικυλικό οξύ, προκαλεί αναστολή της κυκλοοξυγενάσης των αιμοπεταλίων, η οποία διαταράσσει τη μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνη O2 και, τελικά, σε θρομβοξάνη A2. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει τη συσσωμάτωση που προκαλείται από το κολλαγόνο, την ADP, την αδρεναλίνη και τη σεροτονίνη. Αν και η GG05 του είναι 15 λεπτά, η αντιπηκτική του δράση διαρκεί αρκετές ημέρες, γεγονός που προφανώς εξηγείται από τη μη αναστρέψιμη αναστολή των αντιδράσεων σύνθεσης προσταγλανδινών και την καταστολή της λειτουργίας συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής τους (6-10 ημέρες). Παράλληλα με την αναστολή της κυκλοοξυγενάσης των αιμοπεταλίων, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε υψηλές δόσεις αναστέλλει την κυκλοοξυγενάση του αγγειακού τοιχώματος και ταυτόχρονα με την καταστολή της σύνθεσης θρομβοξάνης A2 αναστέλλει τη σύνθεση προστακυκλίνης στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Επομένως, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ θα πρέπει να συνταγογραφείται ως αντιπηκτικό σε μικρές δόσεις (3000-5000 mg/ημέρα), οι οποίες αναστέλλουν κυρίως τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων.

Λαμβάνοντας υπόψη ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπλοκάρει την κυκλοοξυγενάση των αιμοπεταλίων για αρκετές ημέρες και την ενδοθηλιακή κυκλοοξυγενάση - όχι περισσότερο από μία ημέρα, είναι λογικό να συνταγογραφείται το φάρμακο όχι καθημερινά, αλλά κάθε 3-4 ημέρες. Η επιλογή της βέλτιστης δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος για τον ασθενή θα πρέπει να γίνεται ξεχωριστά, καθώς υπάρχει διαφορετική ευαισθησία των ασθενών στην αντιαιμοπεταλιακή δράση του φαρμάκου. Σε αντιδραστικούς ασθενείς, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δόση 0,5 g αναστέλλει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων κατά 40-50%, σε υπεραντιδραστικούς ασθενείς - πλήρως ή κατά 80-90%, και για αντιδραστικούς ασθενείς, η απουσία αντιαιμοπεταλιακής δράσης είναι χαρακτηριστική κατά τη λήψη της ίδιας δόσης του φαρμάκου.

Οι επιλεκτικοί αναστολείς της συνθετάσης θρομβοξάνης είναι η ιμιδαζόλη και τα ανάλογά της, τα οποία δεν μπλοκάρουν την κυκλοοξυγενάση. Η διπυριδαμόλη, που χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη στη θεραπεία της χρόνιας ισχαιμικής καρδιοπάθειας ως στεφανιαίος διαστολέας, όπως η ιμιδαζόλη αναστέλλει επιλεκτικά τη συνθετάση θρομβοξάνης, εμποδίζοντας τη σύνθεση της θρομβοξάνης Α2. Το φάρμακο και τα ανάλογά του πιστεύεται ότι αναστέλλουν επίσης τη φωσφοδιεστεράση των αιμοπεταλίων, αυξάνοντας έτσι τη συγκέντρωση της cAMP στα αιμοπετάλια. Παράλληλα, η διπυριδαμόλη αναστέλλει τη δράση της αδενοσίνης δεαμινάσης και την πρόσληψη αδενοσίνης από τα αιμοπετάλια, μπλοκάροντας την απορρόφηση της σεροτονίνης από τα αιμοπετάλια και τη συσσωμάτωσή τους που προκαλείται από την αδρεναλίνη και το κολλαγόνο. Υπάρχουν αναφορές για ασθενή αντιαιμοπεταλιακή δράση του φαρμάκου και την ικανότητά του σε μικρές δόσεις να ενισχύει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων. Η πιο αξιόπιστη αντιαιμοπεταλιακή δράση μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό διπυριδαμόλης και ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Ηπαρίνη

Μεταξύ των αντιθρομβωτικών παραγόντων, ένας από τους πιο αποτελεσματικούς ρυθμιστές της συνολικής κατάστασης του αίματος είναι η ηπαρίνη, ειδικά όταν χρησιμοποιείται νωρίς. Η ηπαρίνη έχει υψηλό αρνητικό φορτίο και είναι ικανή να αλληλεπιδρά τόσο με μεγάλα όσο και με μικρά ιόντα και μόρια (ένζυμα, ορμόνες, βιογενείς αμίνες, πρωτεΐνες πλάσματος κ.λπ.), επομένως το φάσμα της βιολογικής της δράσης είναι αρκετά ευρύ. Το φάρμακο έχει επιδράσεις αντιθρομβίνης, αντιθρομβοπλαστίνης και αντιπροθρομβίνης, αποτρέπει τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες, καταστέλλει την σύσπαση του θρόμβου και αυξάνει την ινωδόλυση.

Ο μηχανισμός της αντιπηκτικής δράσης της ηπαρίνης είναι αρκετά περίπλοκος. Έχει πλέον διαπιστωθεί ότι οι αντιπηκτικές επιδράσεις της ηπαρίνης σχετίζονται με την ενίσχυση της δράσης της αντιθρομβίνης III και την ενίσχυση της ικανότητας του συμπλόκου ηπαρίνης-αντιθρομβίνης III να απενεργοποιεί γρήγορα τις περισσότερες από τις πρωτεάσες σερίνης του συστήματος πήξης του αίματος. Στην αντιθρομβωτική δράση της ηπαρίνης, η ικανότητά της να αυξάνει και να διατηρεί ένα υψηλό ηλεκτροαρνητικό δυναμικό του αγγειακού έσω χιτώνα, αποτρέποντας την προσκόλληση των αιμοπεταλίων και τον σχηματισμό μικροθρόμβων αιμοπεταλίων, έχει μεγάλη σημασία. Η ηπαρίνη καταστέλλει πιο ενεργά τον σχηματισμό θρόμβων στις φλέβες, αποτρέποντας τόσο τον τοπικό σχηματισμό θρόμβων όσο και τη διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη.

Προστακυκλίνη και τα σταθερά ανάλογά της

Μεταξύ των αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων, οι πιο ισχυροί αναστολείς συσσωμάτωσης είναι η προστακυκλίνη και τα σταθερά ανάλογά της. Η αντιαιμοπεταλιακή δράση της προστακυκλίνης οφείλεται στην διέγερση της αδενυλικής κυκλάσης και, ως εκ τούτου, στην αύξηση της συγκέντρωσης cAMP στα αιμοπετάλια, στη μείωση της περιεκτικότητας σε θρομβοξάνη, στη μείωση της περιεκτικότητας σε θρομβοξάνη Α2 και στον αποκλεισμό των υποδοχέων της. Η προστακυκλίνη είναι ασταθής και υδρολύεται γρήγορα σε ανενεργά προϊόντα, επομένως χορηγείται ενδοφλεβίως με στάγδην χορήγηση με ρυθμό 2 έως 20 ng/kg ανά λεπτό για 30-60 λεπτά έως και 6 φορές την ημέρα.

Η προστακυκλίνη, μαζί με μια ισχυρή αντισυσσωματική δράση, έχει ισχυρή αγγειοδιασταλτική και βρογχοδιασταλτική δράση. Το φάρμακο διαστέλλει τα αγγεία του εγκεφάλου, της καρδιάς, των νεφρών, των σκελετικών μυών και των μεσεντερίων αγγείων. Υπό την επίδραση της προστακυκλίνης, η στεφανιαία ροή αίματος αυξάνεται, η ενεργειακή παροχή του μυοκαρδίου αυξάνεται και η ανάγκη του για οξυγόνο μειώνεται. Παρά την αστάθειά της στο σώμα, οι κλινικά ευνοϊκές επιδράσεις μπορούν να διαρκέσουν για αρκετές εβδομάδες ή και μήνες. Ο μηχανισμός μιας τέτοιας παρατεταμένης δράσης δεν είναι ακόμη σαφής.

Η προστακυκλίνη είναι ένα φάρμακο χαμηλής τοξικότητας, αλλά η χρήση της μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες: έξαψη στο πρόσωπο, πονοκεφάλους, μειωμένη αρτηριακή πίεση, κοιλιακό άλγος, ανορεξία. Μαζί με την προστακυκλίνη, τα συνθετικά σταθερά ανάλογά της (ιλοπρόστη κ.λπ.) είναι πολλά υποσχόμενοι αναστολείς της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων.

Φάρμακα που βελτιώνουν το ιξώδες του αίματος

Οι διαταραχές στις ρεολογικές ιδιότητες του αίματος κατά τη διάρκεια τραύματος και σοκ προκαλούνται όχι μόνο από αλλαγές στη λειτουργική δραστηριότητα των αιμοπεταλίων, αλλά και από την αύξηση του ιξώδους του αίματος. Το δομικό ιξώδες του αίματος ως ένα σύνθετο δυναμικό διασκορπισμένο σύστημα καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από το ιξώδες του πλάσματος και την ικανότητα των ερυθροκυττάρων να παραμορφώνονται. Το ιξώδες του πλάσματος εξαρτάται κυρίως από τη συγκέντρωση πρωτεϊνών στο αίμα. Οι πρωτεΐνες με μικρό μοριακό βάρος, όπως η αλβουμίνη, έχουν μικρή επίδραση στο ιξώδες του πλάσματος, ενώ οι πρωτεΐνες με μεγάλο μόριο (ινωδογόνο, άλφα- και γάμμα-σφαιρίνες, άλλα μακρομόρια) το αυξάνουν σημαντικά.

Σε χαμηλούς ρυθμούς διάτμησης, η προσρόφηση ινωδογόνου και σφαιρινών στην επιφάνεια των ερυθροκυττάρων οδηγεί στο σχηματισμό γεφυρών μεταξύ γειτονικών κυττάρων και στο σχηματισμό συσσωματωμάτων από τα ερυθροκύτταρα. Ο ρυθμός σχηματισμού συσσωματωμάτων είναι μια πολύπλοκη βιοφυσική διαδικασία και εξαρτάται όχι μόνο από το μέγεθος της διάτμησης, αλλά και από τις ηλεκτροκινητικές ιδιότητες των ερυθροκυττάρων, τη συγκέντρωση, τη μάζα και την ικανότητα προσρόφησης των μακρομορίων-συσσωματωτών, από το σχήμα και την πλαστικότητα των ερυθροκυττάρων.

Η διατήρηση του σχήματος και των μηχανικών ιδιοτήτων της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων απαιτεί σημαντική δαπάνη ενέργειας. Πιστεύεται ότι η ενέργεια που παράγεται στα ερυθροκύτταρα κατά τη γλυκόλυση δαπανάται για τη φωσφορυλίωση της σπεκτρίνης, η οποία έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στη δευτεροταγή δομή της πρωτεΐνης και αλληλεπίδραση με γειτονικά συστατικά της εσωτερικής μεμβράνης. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των δομικών πρωτεϊνών της μεμβράνης, της σπεκτρίνης και της ακτίνης, παίζει σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό των μηχανικών ιδιοτήτων της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων, στη διατήρηση μιας σταθερής επιφάνειας του ερυθροκυττάρου και του πάχους του υπό οποιαδήποτε παραμόρφωση.

Σε περίπτωση συστηματικών αιμοδυναμικών διαταραχών και διαταραχών της ροής του αίματος στα όργανα, η αύξηση της ακαμψίας των μεμβρανών των ερυθροκυττάρων και ο σχηματισμός συσσωματωμάτων ερυθροκυττάρων οδηγεί σε μείωση του ρυθμού διέλευσης των ερυθροκυττάρων μέσω των τριχοειδών αγγείων, διαταράσσοντας έτσι τη λειτουργία μεταφοράς αερίων του αίματος. Επομένως, η διόρθωση των διαταραχών των ρεολογικών ιδιοτήτων του αίματος σε κατάσταση σοκ θα πρέπει να περιλαμβάνει, μαζί με την πρόληψη της συσσωμάτωσης των ερυθροκυττάρων, την ομαλοποίηση του ιξώδους του πλάσματος και του αίματος, τη συσσωμάτωση και την παραμόρφωση των ερυθροκυττάρων.

Εκτός από τις δεξτράνες χαμηλού μοριακού βάρους, τα διαλύματα αλβουμίνης είναι ένα από τα αποτελεσματικά μέσα για την αύξηση της σταθερότητας του εναιωρήματος του αίματος. Στην ύστερη περίοδο του σοκ, η γενικευμένη συσσωμάτωση των ερυθροκυττάρων εμφανίζεται στο πλαίσιο της μείωσης της συγκέντρωσης αλβουμίνης στο πλάσμα του αίματος και της αύξησης της συγκέντρωσης του ινωδογόνου και των σφαιρινών, ιδιαίτερα του κλάσματος άλφα2, των λιποπρωτεϊνών και των λιπιδίων. Υπό αυτές τις συνθήκες, οι ρεολογικές επιδράσεις της αλβουμίνης οφείλονται σε δύο κύριους παράγοντες: την αιμοαραίωση και την ομαλοποίηση της αναλογίας μεταξύ μικρο- και μακροσφαιρικών πρωτεϊνών στο πλάσμα. Ταυτόχρονα, η αλβουμίνη δεσμεύει ελεύθερα οξέα, η ασταθοποίηση των οποίων κατά τη διάρκεια τραύματος και σοκ διεγείρει τη συσσωμάτωση των κυτταρικών δομών του αίματος και την ενδοαγγειακή πήξη και μπορεί να προκαλέσει λιπώδη εμβολή.

Τα μέτρα κατά του σοκ που αποσκοπούν στην αναπλήρωση του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος, εξαλείφοντας την υποξία των ιστών και την μεταβολική οξέωση, συμβάλλουν στην ομαλοποίηση της ελαστικότητας των μεμβρανών των ερυθροκυττάρων, καθώς η υποξία και η οξέωση μειώνουν σημαντικά την παραμορφωσιμότητα των ερυθροκυττάρων. Η αυξημένη ακαμψία των μεμβρανών των ερυθροκυττάρων σε σοκ πιθανώς σχετίζεται με την αναστολή της σύνθεσης ATP στα ερυθροκύτταρα. Με τη σειρά της, η μείωση της συγκέντρωσης του ATP συμβάλλει στην αύξηση της συγκέντρωσης Ca2+ στα ερυθροκύτταρα, το οποίο, συνδεόμενο με τις πρωτεΐνες της μεμβράνης, αυξάνει την ακαμψία της μεμβράνης.

Ένα από τα φαρμακολογικά φάρμακα που αυξάνει την περιεκτικότητα σε ATP στα ερυθροκύτταρα και την ελαστικότητα των μεμβρανών των ερυθροκυττάρων είναι το Trental (πεντοξυφυλλίνη), το οποίο χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική για τη θεραπεία ισχαιμικών διαταραχών.

Παράλληλα με τη μείωση της ακαμψίας των μεμβρανών των ερυθροκυττάρων, το Trental προκαλεί αγγειοδιαστολή, βελτιώνει την οξυγόνωση των ιστών, αναστέλλει τη δράση της φωσφοδιεστεράσης στους ιστούς, αυξάνει τη συγκέντρωση cAMP και αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων.

Μεταξύ άλλων φαρμακολογικών παραγόντων που διατηρούν την ελαστικότητα της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων, αξίζει να σημειωθούν οι ανταγωνιστές Ca2+, οι οποίοι περιορίζουν τη ροή ιόντων στα ερυθροκύτταρα (φλουναριζίνη, νιφεδιπίνη, κ.λπ.).

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]