Ερυθηματώδης λύκος και νεφρίτιδα του λύκου - Θεραπεία

Η θεραπεία του ερυθηματώδους λύκου και της νεφρίτιδας του λύκου εξαρτάται από τη δραστηριότητα της νόσου, την κλινική και μορφολογική παραλλαγή της νεφρίτιδας. Η βιοψία νεφρού είναι απαραίτητη για τον προσδιορισμό των χαρακτηριστικών των μορφολογικών αλλαγών, προκειμένου να επιλεγεί η κατάλληλη θεραπεία, καθώς και για την αξιολόγηση της πρόγνωσης της νόσου. Η θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου θα πρέπει να αντιστοιχεί στη δραστηριότητα της νόσου: όσο υψηλότερη είναι η δραστηριότητα και όσο πιο σοβαρά είναι τα κλινικά και μορφολογικά σημάδια της νόσου, τόσο νωρίτερα θα πρέπει να συνταγογραφείται ενεργός θεραπεία. Σημαντικές πρόοδοι στη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου έχουν επιτευχθεί τα τελευταία 20 χρόνια χάρη στην ανάπτυξη σύνθετων θεραπευτικών σχημάτων, που περιλαμβάνουν κυρίως δύο ομάδες φαρμάκων.

• Γλυκοκορτικοειδή.
  • Η ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων «σοκ» μεθυλπρεδνιζολόνης ή πρεδνιζολόνης (παλμική θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή) προάγει την ταχύτερη επίτευξη του αποτελέσματος σε ασθενείς με υψηλή δραστηριότητα της νόσου και επιτρέπει τη μείωση της διάρκειας της χορήγησης από το στόμα σε υψηλές δόσεις, γεγονός που μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση νεφρωσικού συνδρόμου, ταχείας επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας ή ιδιαίτερα στον συνδυασμό τους, η παλμική θεραπεία δικαιολογείται κατά την έναρξη της νόσου.
  • Μετά την παλμική θεραπεία, για να επιτευχθεί σταθερό αποτέλεσμα, είναι απαραίτητο να συνεχιστεί η λήψη γλυκοκορτικοειδών από το στόμα σε δόση 0,5-1,0 mg/kg. Ωστόσο, η μακροχρόνια χρήση γλυκοκορτικοειδών οδηγεί στην ανάπτυξη σοβαρών, μερικές φορές απειλητικών για τη ζωή, επιπλοκών.
  • Η ταυτόχρονη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση δεν θεωρείται αντένδειξη για τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, καθώς στις περισσότερες περιπτώσεις χρησιμεύει ως αντανάκλαση της δραστηριότητας της διαδικασίας και εξαφανίζεται κατά την ύφεση της νόσου.
• Τα κυτταροστατικά είναι η δεύτερη ομάδα φαρμάκων των οποίων η χρήση δικαιολογείται παθογενετικά στη νεφρίτιδα του λύκου. Συνταγογραφούνται κυρίως αλκυλιωτικοί παράγοντες (κυκλοφωσφαμίδη, λιγότερο συχνά χλωρβουτίνη) και αντιμεταβολίτες (αζαθειοπρίνη). Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο τελευταία.
  • Μεταξύ των κυτταροστατικών, προτιμάται η κυκλοφωσφαμίδη, η οποία χορηγείται από το στόμα ή ενδοφλεβίως (παλμική θεραπεία). Η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη ενδείκνυται για ενεργές μορφές νεφρίτιδας του λύκου, ειδικά για την ταχέως εξελισσόμενη νεφρίτιδα του λύκου με μορφολογικά σημεία κατηγορίας IV.
  • Η αζαθειοπρίνη χρησιμοποιείται συνήθως για αργά εξελισσόμενες μορφές και για θεραπεία συντήρησης.
  • Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ είναι ένα επιλεκτικό κυτταροστατικό με κλινική δράση παρόμοια με την αζαθειοπρίνη· το φάρμακο συνταγογραφείται για την ενεργό νεφρίτιδα του λύκου ως εναλλακτική λύση στην αζαθειοπρίνη και την κυκλοφωσφαμίδη.
  • Η κυκλοσπορίνη Α είναι ανώτερη από τα γλυκοκορτικοειδή σε κλινική δράση λόγω της ικανότητάς της να καταστέλλει την παραγωγή ιντερλευκίνης-2 αναστέλλοντας τα Τ-βοηθητικά, ωστόσο, η επίδρασή της στη σύνθεση αντισωμάτων στο φυσικό DNA είναι ελάχιστη. Αυτή η περίσταση, καθώς και η νεφροτοξικότητα, περιορίζουν την επιτυχία της χρήσης της στον οξύ λύκο. Η κυκλοσπορίνη Α μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αργά εξελισσόμενες μορφές νεφρίτιδας του λύκου που εμφανίζονται χωρίς σοβαρή αρτηριακή υπέρταση και έντονη σκλήρυνση του νεφρικού ιστού, καθώς και στη θεραπεία συντήρησης ως φάρμακο που επιτρέπει τη μείωση της δόσης των γλυκοκορτικοειδών και τη μείωση της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με σοβαρό νεφρωσικό σύνδρομο.
• Η θεωρητική βάση για την ενδοφλέβια χορήγηση γ-σφαιρίνης θεωρείται η αλλαγή στη δομή του αντι-ιδιοτυπικού από αντι-ιδιοτυπικά αντισώματα. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται μόνο σε περιπτώσεις ανθεκτικές στη συμβατική ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Ωστόσο, μετά τη βελτίωση, συχνά εμφανίζονται υποτροπές και οι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο εμφανίζουν παροδική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, σε ορισμένες περιπτώσεις ως αποτέλεσμα της οσμωτικής επίδρασης της γλυκόζης.

Μερικές φορές, τα αντιπηκτικά χρησιμοποιούνται στη σύνθετη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου. Τα φάρμακα αμινοκινολίνης για την καταστολή της δραστηριότητας της νεφρίτιδας του λύκου είναι αναποτελεσματικά και συνταγογραφούνται μόνο για περιφερικές μορφές συστηματικού ερυθηματώδους λύκου. Τα ΜΣΑΦ, τα οποία παραμένουν σχετικά για εξωνεφρικές εκδηλώσεις της νόσου, δεν χρησιμοποιούνται για τη νεφρίτιδα του λύκου, επειδή αυτά τα φάρμακα μπορούν να οδηγήσουν σε μείωση της σπειραματικής διήθησης. Μεταξύ των μεθόδων εξωσωματικής θεραπείας, η πλασμαφαίρεση παραμένει σχετική.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Σύγχρονη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου

Η σύγχρονη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου (τόσο κατά την έναρξη όσο και κατά τη διάρκεια της έξαρσης) αποτελείται από μια περίοδο εντατικής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας (επαγωγική θεραπεία) και μια επακόλουθη περίοδο μακροχρόνιας και λιγότερο εντατικής θεραπείας συντήρησης. Οι στόχοι της επαγωγικής θεραπείας είναι η επιβράδυνση της ανάπτυξης της βλάβης, η αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας και η πρόκληση ύφεσης της νεφρίτιδας του λύκου μέσω του ελέγχου της ανοσολογικής δραστηριότητας της διαδικασίας. Για την εδραίωση της ύφεσης και την πρόληψη των εξάρσεων, η θεραπεία συντήρησης συνταγογραφείται με φάρμακα ή θεραπευτικά σχήματα με χαμηλότερο κίνδυνο επιπλοκών.

Η επαγωγική θεραπεία των ενεργών μορφών νεφρίτιδας του λύκου συνίσταται στη χορήγηση συνδυασμένης παλμικής θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή και κυκλοφωσφαμίδη, και η θεραπεία συντήρησης μπορεί να είναι είτε η συνέχιση της παλμικής θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη σε μικρότερες δόσεις και σε μεγαλύτερα διαστήματα, είτε η αντικατάσταση της τελευταίας με αζαθειοπρίνη ή μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Τα κριτήρια για την ανταπόκριση στην επαγωγική θεραπεία σε πολλαπλασιαστικές μορφές νεφρίτιδας του λύκου είναι η μείωση της αιματουρίας, της λευκοκυτταρίας και του αριθμού των κυτταρικών κυλίνδρων στο ίζημα των ούρων, η μείωση ή τουλάχιστον η σταθεροποίηση της συγκέντρωσης κρεατινίνης στο αίμα (σε ασθενείς με μη αναστρέψιμες μορφολογικές αλλαγές στον νεφρικό ιστό, η ομαλοποίηση της περιεκτικότητας σε κρεατινίνη στο αίμα μπορεί να μην συμβεί), καθώς και η μείωση της πρωτεϊνουρίας. Ωστόσο, η μέγιστη μείωση στην απέκκριση πρωτεΐνης εμφανίζεται μετά από σημαντικά μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από τη μείωση της «δραστηριότητας» του ουρικού ιζήματος και ακόμη και η βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας. Η ύφεση της νεφρίτιδας του λύκου ορίζεται ως «αδρανές» ουρικό ίζημα. συγκέντρωση κρεατινίνης στο αίμα όχι μεγαλύτερη από 1,4 mg/dL και ημερήσια πρωτεϊνουρία όχι μεγαλύτερη από 330 mg.

Εκτός από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία, η νεφροπροστατευτική θεραπεία ενδείκνυται επίσης για τη νεφρίτιδα του λύκου, με στόχο τη μείωση του κινδύνου μη ανοσολογικής εξέλιξης της νεφρίτιδας που προκαλείται από ενδοσπειραματική υπέρταση στα διατηρημένα σπειράματα.

• Για το σκοπό αυτό, συνταγογραφούνται αναστολείς ΜΕΑ και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, οι οποίοι έχουν, εκτός από την αντιυπερτασική, αντιπρωτεϊνουρική δράση.
• Μια άλλη μέθοδος νεφροπροστασίας είναι ο έλεγχος της υπερλιπιδαιμίας (η ανάπτυξη της οποίας σχετίζεται με την παρουσία νεφρωσικού συνδρόμου ή/και αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων), για την οποία συνταγογραφούνται υπολιπιδαιμικά φάρμακα.

Η θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου, ειδικά των ενεργών μορφών της, περιλαμβάνει τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.

• Για τη θεραπεία της ταχέως εξελισσόμενης νεφρίτιδας του λύκου, η πρόγνωση της οποίας είναι δυσμενής και εξαρτάται από την έγκαιρη εφαρμογή της
  μέγιστης δραστικής θεραπείας, η κυκλοφωσφαμίδη με τη μορφή παλμικής θεραπείας θεωρείται το φάρμακο επιλογής.
  • Τα φάρμακα χορηγούνται σε δόση 15-20 mg/kg σωματικού βάρους, προσαρμοσμένη στη συγκέντρωση κρεατινίνης στο αίμα και την SCF (εάν η περιεκτικότητα σε κρεατινίνη στο αίμα είναι 350 μmol/l ή περισσότερο και η SCF είναι 50 ml/min ή λιγότερο, η δόση πρέπει να μειωθεί κατά 2 φορές) σε διαστήματα 3-4 εβδομάδων σε συνδυασμό με θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Η παλμική θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να διεξάγεται συνεχώς για τουλάχιστον 6 μήνες (μία συνεδρία παλμικής θεραπείας ανά μήνα) και στη συνέχεια - ανάλογα με τη δυναμική των κλινικών και εργαστηριακών παραμέτρων: με πλήρη αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας και ελάχιστες εκδηλώσεις ουροποιητικού συνδρόμου (απουσία αιματουρίας), η δόση της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να μειωθεί και τα διαστήματα μεταξύ των συνεδριών παλμικής θεραπείας μπορούν να αυξηθούν (μετά από 2, στη συνέχεια μετά από 3 μήνες) με επακόλουθη πλήρη διακοπή των φαρμάκων.
  • Η πρώτη συνεδρία παλμικής θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη θα πρέπει κατά προτίμηση να συνδυάζεται με παλμική θεραπεία με μεθυλπρεδνιζολόνη (1 g για 3 ημέρες), ταυτόχρονα με τη συνταγογράφηση πρεδνιζολόνης από το στόμα σε δόση 1 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα. Οι παλμικές δόσεις μεθυλπρεδνιζολόνης μπορούν να επαναληφθούν σε περιπτώσεις όπου υπάρχει ανάγκη ταχείας μείωσης της δόσης των από του στόματος χορηγούμενων γλυκοκορτικοειδών (λόγω επιπλοκών) και η δραστικότητα της διαδικασίας παραμένει υψηλή. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης, η δόση της από του στόματος πρεδνιζολόνης μπορεί να μειωθεί σημαντικά. Η πρεδνιζολόνη θα πρέπει να συνεχίζεται από το στόμα σε ημερήσια δόση 1 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα για 6-8 εβδομάδες, μειώνοντάς την σταδιακά κατά 6 μήνες σε 20-30 mg/ημέρα και στους επόμενους 6 μήνες σε δόση συντήρησης 5-10 mg/ημέρα, η οποία θα πρέπει να λαμβάνεται για 2-3 χρόνια, και μερικές φορές 5 χρόνια και εφ' όρου ζωής. Συνήθως, με τέτοια θεραπεία για την ταχέως εξελισσόμενη νεφρίτιδα του λύκου, η κλινική και εργαστηριακή ύφεση επιτυγχάνεται εντός 1,5-2 ετών.
  • Σε περίπτωση ταχείας εξέλιξης της νεφρικής ανεπάρκειας, μπορεί να πραγματοποιηθεί πλασμαφαίρεση (3 φορές την εβδομάδα για 1-3 εβδομάδες ή μία φορά κάθε 2-3 εβδομάδες, συνολικά 6-8 διαδικασίες), κατά προτίμηση με αντικατάσταση του αφαιρεθέντος πλάσματος με επαρκή όγκο φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος σε ρυθμό 15-20 mg/kg σωματικού βάρους. Η πλασμαφαίρεση χρησιμοποιείται για την απομάκρυνση των κυκλοφορούντων ανοσοαντιδραστικών, αλλά δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με τη σκοπιμότητα χρήσης της στη νεφρίτιδα του λύκου.
  • Εάν είναι απαραίτητο, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με συνεδρίες αιμοκάθαρσης. Εάν ανιχνευθούν κλινικά και εργαστηριακά σημεία συνδρόμου DIC, ενδείκνυνται εγχύσεις φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος (ή πλασμαφαίρεση) σε συνδυασμό με τη χορήγηση αντιπηκτικών (ηπαρίνη), αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων, αναστολέων πρωτεόλυσης και ρεολογικών παραγόντων. Είναι απαραίτητο να διορθωθεί η αρτηριακή υπέρταση με την υποχρεωτική χρήση αναστολέων ΜΕΑ.
• Στην περίπτωση μιας αργά εξελισσόμενης παραλλαγής της νεφρίτιδας του λύκου με νεφρωσικό ή ενεργό ουροποιητικό σύνδρομο, είναι πιθανή οποιαδήποτε μορφολογική παραλλαγή της νόσου.
  • Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη διάχυτη ή εστιακή νεφρίτιδα του λύκου και τη μεσαγγειοτριχοειδή σπειραματονεφρίτιδα θα πρέπει να είναι σχεδόν εξίσου επιθετικές με αυτές για την ταχέως εξελισσόμενη νεφρίτιδα του λύκου, καθώς με ανεπαρκή θεραπεία η νόσος μπορεί να εξελιχθεί σε νεφρική ανεπάρκεια.
  • Σε άλλες μορφολογικές παραλλαγές (μεμβρανώδεις και μεσαγγειοϋπερπλαστικές), το ανοσοκατασταλτικό σχήμα μπορεί να είναι ηπιότερο: συνδυασμένη παλμική θεραπεία με μεθυλπρεδνιζολόνη και κυκλοφωσφαμίδη στην αρχή της θεραπείας, ακολουθούμενη από πρεδνιζολόνη σε δόση 0,5 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα, σε συνδυασμό με παλμική θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη ή πρεδνιζολόνη σε δόση 50-60 mg/ημέρα + κυκλοφωσφαμίδη σε δόση 100-150 mg/ημέρα από το στόμα για 2-3 μήνες. Στη συνέχεια, οι ημερήσιες δόσεις πρεδνιζολόνης μειώνονται στα 20-30 mg και της κυκλοφωσφαμίδης στα 100-50 mg (ή αντικαθίστανται με αζαθειοπρίνη στην ίδια δόση) και η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι να επιτευχθεί ύφεση.
  • Ελλείψει μορφολογικής επιβεβαίωσης της νεφρίτιδας του λύκου, οι ενδείξεις για ενεργή θεραπεία περιλαμβάνουν νεφρωσικό σύνδρομο, σοβαρή ερυθροκυτταρία, αρτηριακή υπέρταση και σημεία νεφρικής δυσλειτουργίας. Στην περίπτωση μεμονωμένης πρωτεϊνουρίας με ήπια ερυθροκυτταρία, είναι δυνατή η λιγότερο ενεργή θεραπεία (μονοθεραπεία με πρεδνιζολόνη σε δόση 50-60 mg/ημέρα), αλλά στην περίπτωση ανθεκτικού στη θεραπεία ουροποιητικού συνδρόμου (που επιμένει για περισσότερο από 8 εβδομάδες), θα πρέπει να προστεθούν στη θεραπεία κυτταροστατικά φάρμακα.

Η δόση των κορτικοστεροειδών και των κυτταροστατικών θα πρέπει να μειώνεται πολύ αργά (πολύ πιο αργά από ό,τι στη νεφρίτιδα Bright). Μετά την επίτευξη ύφεσης, η μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης είναι απαραίτητη σε κάθε περίπτωση. Η ένδειξη για τη διακοπή της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, ανεξάρτητα από την κλινική και μορφολογική μορφή της νόσου, είναι η απουσία σημείων νεφρίτιδας (πρωτεϊνουρία όχι περισσότερο από 0,5 g/ημέρα χωρίς ερυθροκυτταρία) και ορολογικών σημείων δραστηριότητας της νόσου για τουλάχιστον 2 χρόνια.

Θεραπεία υποκατάστασης νεφρού για νεφρίτιδα λύκου

Επί του παρόντος, μόνο το 10-15% των ασθενών με νεφρίτιδα του λύκου αναπτύσσουν νεφρική ανεπάρκεια σε τελικό στάδιο. Όταν αναπτυχθεί, είναι απαραίτητη η θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας - αιμοκάθαρση και μεταμόσχευση νεφρού.

Περίπου το 30-35% των ασθενών με νεφρίτιδα του λύκου που έχουν φτάσει σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας εμφανίζουν ύφεση του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου. Ωστόσο, ένα χαρακτηριστικό του τελικού σταδίου της νεφρίτιδας του λύκου, σε αντίθεση με τη χρόνια σπειραματονεφρίτιδα, είναι η επίμονη υψηλή δραστηριότητα της εξεργασίας του λύκου σε ορισμένες περιπτώσεις, που αντιπροσωπεύεται από εξωνεφρικά συμπτώματα (ή μεμονωμένες εργαστηριακές ανωμαλίες, που γενικά επιμένουν σε περίπου 30% των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση), παρά την ανάπτυξη νεφροσκλήρυνσης, η οποία υπαγορεύει την ανάγκη συνέχισης της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στο πλαίσιο της αιμοκάθαρσης. Η επιβίωση των ασθενών με νεφρίτιδα του λύκου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι συγκρίσιμη με την επιβίωση ασθενών με άλλες ασθένειες και κυμαίνεται από 70 έως 90% (5ετής επιβίωση). Ο τύπος της θεραπείας αιμοκάθαρσης (αιμοκάθαρση ή PD) δεν επηρεάζει την επιβίωση.

Η μεταμόσχευση νεφρού πραγματοποιείται σε ασθενείς με πλήρη κλινική εικόνα ουραιμίας, απαραίτητα απουσία σημείων ενεργού συστηματικού ερυθηματώδους λύκου. Τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης είναι συγκρίσιμα με αυτά άλλων ομάδων ασθενών.