Διαταραχή του μηχανισμού δράσης των ορμονών

Οι αλλαγές στις αντιδράσεις των ιστών σε μια συγκεκριμένη ορμόνη μπορεί να σχετίζονται με την παραγωγή ενός μη φυσιολογικού ορμονικού μορίου, μια ανεπάρκεια υποδοχέων ή ενζύμων που ανταποκρίνονται στην ορμονική διέγερση. Έχουν εντοπιστεί κλινικές μορφές ενδοκρινικών παθήσεων στις οποίες οι μεταβολές στις αλληλεπιδράσεις ορμόνης-υποδοχέα αποτελούν την αιτία της παθολογίας (λιποατροφικός διαβήτης, ορισμένες μορφές αντίστασης στην ινσουλίνη, θηλυκοποίηση των όρχεων, νευρογενής άποιος διαβήτης).

Κοινά χαρακτηριστικά της δράσης οποιωνδήποτε ορμονών είναι η καταρρακτώδης ενίσχυση της επίδρασης στο κύτταρο-στόχο, η ρύθμιση της ταχύτητας των προϋπαρχουσών αντιδράσεων, αντί της έναρξης νέων, και η συγκριτικά μακροπρόθεσμη (από ένα λεπτό έως μία ημέρα) διατήρηση της επίδρασης της νευρικής ρύθμισης (γρήγορα - από ένα χιλιοστό του δευτερολέπτου έως ένα δευτερόλεπτο).

Για όλες τις ορμόνες, το αρχικό στάδιο δράσης είναι η σύνδεση με έναν συγκεκριμένο κυτταρικό υποδοχέα, ο οποίος ξεκινά μια αλληλουχία αντιδράσεων που οδηγούν σε αλλαγές στην ποσότητα ή τη δραστικότητα ενός αριθμού ενζύμων, η οποία διαμορφώνει τη φυσιολογική απόκριση του κυττάρου. Όλοι οι ορμονικοί υποδοχείς είναι πρωτεΐνες που συνδέονται μη ομοιοπολικά με ορμόνες. Δεδομένου ότι κάθε προσπάθεια λεπτομερούς παρουσίασης αυτού του προβλήματος απαιτεί μια διεξοδική κάλυψη των θεμελιωδών ζητημάτων της βιοχημείας και της μοριακής βιολογίας, εδώ θα δοθεί μόνο μια σύντομη περίληψη των σχετικών ζητημάτων.

Καταρχάς, πρέπει να σημειωθεί ότι οι ορμόνες είναι ικανές να επηρεάσουν τη λειτουργία μεμονωμένων ομάδων κυττάρων (ιστών και οργάνων) όχι μόνο μέσω μιας ειδικής επίδρασης στην κυτταρική δραστηριότητα, αλλά και με έναν γενικότερο τρόπο, διεγείροντας την αύξηση του αριθμού των κυττάρων (η οποία συχνά ονομάζεται τροφικό αποτέλεσμα), καθώς και αλλάζοντας τη ροή του αίματος μέσω του οργάνου (η αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη - ACTH, για παράδειγμα, όχι μόνο διεγείρει τη βιοσυνθετική και εκκριτική δραστηριότητα των κυττάρων του φλοιού των επινεφριδίων, αλλά και αυξάνει τη ροή του αίματος στους αδένες που παράγουν στεροειδή).

Σε επίπεδο ενός μεμονωμένου κυττάρου, οι ορμόνες συνήθως ελέγχουν ένα ή περισσότερα βήματα που περιορίζουν τον ρυθμό στις κυτταρικές μεταβολικές αντιδράσεις. Σχεδόν πάντα, ένας τέτοιος έλεγχος περιλαμβάνει αυξημένη σύνθεση ή ενεργοποίηση συγκεκριμένων πρωτεϊνικών ενζύμων. Ο συγκεκριμένος μηχανισμός αυτής της επιρροής εξαρτάται από τη χημική φύση της ορμόνης.

Πιστεύεται ότι οι υδρόφιλες ορμόνες (πεπτίδια ή αμίνες) δεν διεισδύουν στο κύτταρο. Η επαφή τους περιορίζεται σε υποδοχείς που βρίσκονται στην εξωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. Αν και τα τελευταία χρόνια έχουν ληφθεί πειστικά στοιχεία για την «εσωτερίκευση» των πεπτιδικών ορμονών (ιδιαίτερα της ινσουλίνης), η σύνδεση αυτής της διαδικασίας με την επαγωγή της ορμονικής δράσης παραμένει ασαφής. Η σύνδεση της ορμόνης στον υποδοχέα ξεκινά μια σειρά ενδομεμβρανικών διεργασιών που οδηγούν στη διάσπαση της ενεργής καταλυτικής μονάδας από το ένζυμο αδενυλική κυκλάση που βρίσκεται στην εσωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. Παρουσία ιόντων μαγνησίου, το ενεργό ένζυμο μετατρέπει την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) σε κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP). Το τελευταίο ενεργοποιεί μία ή περισσότερες εξαρτώμενες από cAMP πρωτεϊνικές κινάσες που υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου, οι οποίες προάγουν τη φωσφορυλίωση ενός αριθμού ενζύμων, γεγονός που προκαλεί την ενεργοποίηση ή (μερικές φορές) την απενεργοποίησή τους, και μπορεί επίσης να αλλάξει τη διαμόρφωση και τις ιδιότητες άλλων συγκεκριμένων πρωτεϊνών (για παράδειγμα, δομικών και μεμβρανικών πρωτεϊνών), ως αποτέλεσμα των οποίων ενισχύεται η πρωτεϊνοσύνθεση σε επίπεδο ριβοσώματος, αλλάζουν οι διαδικασίες διαμεμβρανικής μεταφοράς κ.λπ., δηλαδή, εκδηλώνονται οι κυτταρικές επιδράσεις της ορμόνης. Ο βασικός ρόλος σε αυτήν την αλληλουχία αντιδράσεων παίζει το cAMP, το επίπεδο του οποίου στο κύτταρο καθορίζει την ένταση του αναπτυσσόμενου αποτελέσματος. Το ένζυμο που καταστρέφει το ενδοκυτταρικό cAMP, δηλαδή το μετατρέπει σε μια ανενεργή ένωση (5'-AMP), είναι η φωσφοδιεστεράση. Το παραπάνω σχήμα είναι η ουσία της λεγόμενης έννοιας του δεύτερου αγγελιοφόρου, που προτάθηκε για πρώτη φορά το 1961 από τους EV Sutherland et al. με βάση την ανάλυση της επίδρασης των ορμονών στην διάσπαση του γλυκογόνου στα ηπατικά κύτταρα. Ο πρώτος αγγελιοφόρος θεωρείται η ίδια η ορμόνη, που προσεγγίζει το κύτταρο από έξω. Οι επιδράσεις ορισμένων ενώσεων μπορεί επίσης να σχετίζονται με μείωση του επιπέδου του cAMP στο κύτταρο (μέσω αναστολής της δραστικότητας της αδενυλικής κυκλάσης ή αύξησης της δραστικότητας της φωσφοδιεστεράσης). Πρέπει να τονιστεί ότι το cAMP δεν είναι ο μόνος δεύτερος αγγελιοφόρος που είναι γνωστός μέχρι σήμερα. Αυτός ο ρόλος μπορεί επίσης να διαδραματιστεί από άλλα κυκλικά νουκλεοτίδια, όπως η κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP), ιόντα ασβεστίου, μεταβολίτες της φωσφατιδυλινοσιτόλης και πιθανώς προσταγλανδίνες που σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της δράσης της ορμόνης στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης. Σε κάθε περίπτωση, ο σημαντικότερος μηχανισμός δράσης των δεύτερων αγγελιοφόρων είναι η φωσφορυλίωση των ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών.

Ένας άλλος μηχανισμός υποτίθεται για τη δράση των λιπόφιλων ορμονών (στεροειδών και θυρεοειδικών), οι υποδοχείς των οποίων εντοπίζονται όχι στην κυτταρική επιφάνεια, αλλά στο εσωτερικό των κυττάρων. Αν και το ζήτημα των μεθόδων διείσδυσης αυτών των ορμονών στο κύτταρο παραμένει προς το παρόν συζητήσιμο, το κλασικό σχήμα βασίζεται στην ελεύθερη διείσδυσή τους ως λιπόφιλες ενώσεις. Ωστόσο, μόλις εισέλθουν στο κύτταρο, οι στεροειδείς και οι θυρεοειδικές ορμόνες φτάνουν στο αντικείμενο της δράσης τους - τον πυρήνα του κυττάρου - με διαφορετικούς τρόπους. Οι πρώτες αλληλεπιδρούν με κυτοσολικές πρωτεΐνες (υποδοχείς) και το προκύπτον σύμπλοκο - στεροειδές-υποδοχέας - μετατοπίζεται στον πυρήνα, όπου συνδέεται αναστρέψιμα με το DNA, λειτουργώντας ως ενεργοποιητής γονιδίων και αλλάζοντας τις διαδικασίες μεταγραφής. Ως αποτέλεσμα, εμφανίζεται ένα συγκεκριμένο mRNA, το οποίο εγκαταλείπει τον πυρήνα και προκαλεί τη σύνθεση συγκεκριμένων πρωτεϊνών και ενζύμων στα ριβοσώματα (μετάφραση). Οι θυρεοειδικές ορμόνες που εισέρχονται στο κύτταρο συμπεριφέρονται διαφορετικά, συνδεόμενες άμεσα με τη χρωματίνη του πυρήνα του κυττάρου, ενώ η κυτοσολική σύνδεση όχι μόνο δεν προάγει, αλλά ακόμη και εμποδίζει την πυρηνική αλληλεπίδραση αυτών των ορμονών. Τα τελευταία χρόνια, έχουν εμφανιστεί δεδομένα σχετικά με τη θεμελιώδη ομοιότητα των μηχανισμών κυτταρικής δράσης των στεροειδών και των θυρεοειδικών ορμονών και ότι οι περιγραφόμενες αποκλίσεις μεταξύ τους μπορεί να σχετίζονται με σφάλματα στη μεθοδολογία της έρευνας.

Ιδιαίτερη προσοχή δίνεται επίσης στον πιθανό ρόλο μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης δέσμευσης ασβεστίου (καλμοδουλίνη) στη ρύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού μετά από έκθεση σε ορμόνες. Η συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου στο κύτταρο ρυθμίζει πολλές κυτταρικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού των ίδιων των κυκλικών νουκλεοτιδίων, της κινητικότητας του κυττάρου και των μεμονωμένων οργανιδίων του, της ενδο- και εξωκυττάρωσης, της αξονικής ροής και της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών. Η παρουσία καλμοδουλίνης στο κυτταρόπλασμα σχεδόν όλων των κυττάρων υποδηλώνει τον σημαντικό ρόλο της στη ρύθμιση πολλών κυτταρικών δραστηριοτήτων. Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι η καλμοδουλίνη μπορεί να δρα ως υποδοχέας ιόντων ασβεστίου, δηλαδή τα τελευταία αποκτούν φυσιολογική δράση μόνο μετά τη σύνδεση με την καλμοδουλίνη (ή παρόμοιες πρωτεΐνες).

Η αντίσταση σε μια ορμόνη εξαρτάται από την κατάσταση του συμπλόκου ορμόνης-υποδοχέα ή από τις οδούς της δράσης του μετά τον υποδοχέα. Η κυτταρική αντίσταση στις ορμόνες μπορεί να προκληθεί από αλλαγές στους υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης ή από διαταραχή της σύνδεσης με τις ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες. Αυτές οι διαταραχές προκαλούνται από τον σχηματισμό ανώμαλων υποδοχέων και ενζύμων (συνήθως συγγενής παθολογία). Η επίκτητη αντίσταση σχετίζεται με την ανάπτυξη αντισωμάτων στους υποδοχείς. Είναι πιθανή η επιλεκτική αντίσταση μεμονωμένων οργάνων στις θυρεοειδικές ορμόνες. Με την επιλεκτική αντίσταση της υπόφυσης, για παράδειγμα, αναπτύσσεται υπερθυρεοειδισμός και βρογχοκήλη, που επανεμφανίζονται μετά από χειρουργική θεραπεία. Η αντίσταση στην κορτιζόνη περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους ASM Vingerhoeds et al. το 1976. Παρά την αυξημένη περιεκτικότητα κορτιζόλης στο αίμα, οι ασθενείς δεν είχαν συμπτώματα της νόσου Itsenko-Cushing, παρατηρήθηκαν υπέρταση και υποκαλιαιμία.

Σπάνιες κληρονομικές ασθένειες περιλαμβάνουν περιπτώσεις ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμού, που κλινικά εκδηλώνεται με σημεία ανεπάρκειας παραθυρεοειδούς αδένα (τετανία, υποασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία) με αυξημένα ή φυσιολογικά επίπεδα παραθορμόνης στο αίμα.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι ένας από τους σημαντικούς κρίκους στην παθογένεση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου II. Αυτή η διαδικασία βασίζεται στη διαταραχή της σύνδεσης της ινσουλίνης με τον υποδοχέα και στη μετάδοση σήματος μέσω της μεμβράνης στο κύτταρο. Η κινάση του υποδοχέα ινσουλίνης παίζει σημαντικό ρόλο σε αυτό.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη βασίζεται στη μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς και, κατά συνέπεια, στην υπεργλυκαιμία, η οποία οδηγεί σε υπερινσουλιναιμία. Τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης ενισχύουν την πρόσληψη γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς, μειώνουν την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Όταν η λειτουργία των βήτα κυττάρων του παγκρέατος μειώνεται, η ανοχή στη γλυκόζη διαταράσσεται και αναπτύσσεται σακχαρώδης διαβήτης.

Όπως αποδείχθηκε τα τελευταία χρόνια, η αντίσταση στην ινσουλίνη σε συνδυασμό με την υπερλιπιδαιμία και την αρτηριακή υπέρταση αποτελεί σημαντικό παράγοντα στην παθογένεση όχι μόνο του σακχαρώδη διαβήτη, αλλά και πολλών άλλων ασθενειών, όπως η αθηροσκλήρωση, η υπέρταση και η παχυσαρκία. Αυτό επισημάνθηκε για πρώτη φορά από τον Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] και ονόμασε αυτό το σύμπλεγμα συμπτωμάτων μεταβολικό σύνδρομο "X".

Οι σύνθετες ενδοκρινικές-μεταβολικές διαταραχές στους ιστούς μπορεί να εξαρτώνται από τοπικές διεργασίες.

Οι κυτταρικές ορμόνες και οι νευροδιαβιβαστές αρχικά έδρασαν ως ιστικοί παράγοντες, ουσίες που διεγείρουν την κυτταρική ανάπτυξη, την κίνησή τους στο χώρο, ενισχύοντας ή επιβραδύνοντας ορισμένες βιοχημικές και φυσιολογικές διεργασίες στο σώμα. Μόνο μετά τον σχηματισμό των ενδοκρινών αδένων προέκυψε η λεπτή ορμονική ρύθμιση. Πολλές ορμόνες των θηλαστικών είναι επίσης ιστικοί παράγοντες. Έτσι, η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη δρουν τοπικά ως ιστικοί παράγοντες στα κύτταρα μέσα στις νησίδες. Κατά συνέπεια, το σύστημα ορμονικής ρύθμισης υπό ορισμένες συνθήκες παίζει πρωταγωνιστικό ρόλο στις ζωτικές διαδικασίες για τη διατήρηση της ομοιόστασης στο σώμα σε φυσιολογικό επίπεδο.

Το 1968, ο εξέχων Άγγλος παθολόγος και ιστοχημικός E. Pearce πρότεινε μια θεωρία σχετικά με την ύπαρξη στο σώμα ενός εξειδικευμένου, άκρως οργανωμένου νευροενδοκρινικού κυτταρικού συστήματος, η κύρια ειδική ιδιότητα του οποίου είναι η ικανότητα των συστατικών κυττάρων του να παράγουν βιογενείς αμίνες και πολυπεπτιδικές ορμόνες (σύστημα APUD). Τα κύτταρα που περιλαμβάνονται στο σύστημα APUD ονομάζονται απουδοκύτταρα. Από τη φύση της λειτουργίας, οι βιολογικά δραστικές ουσίες του συστήματος μπορούν να χωριστούν σε δύο ομάδες: ενώσεις που εκτελούν αυστηρά καθορισμένες συγκεκριμένες λειτουργίες (ινσουλίνη, γλυκαγόνη, ACTH, STH, μελατονίνη κ.λπ.) και ενώσεις με ποικίλες λειτουργίες (σεροτονίνη, κατεχολαμίνες κ.λπ.).

Αυτές οι ουσίες παράγονται σχεδόν σε όλα τα όργανα. Τα απουδώματα λειτουργούν ως ρυθμιστές της ομοιόστασης σε επίπεδο ιστού και ελέγχουν τις μεταβολικές διεργασίες. Κατά συνέπεια, σε περίπτωση παθολογίας (εμφάνιση απουδωμάτων σε ορισμένα όργανα), αναπτύσσονται συμπτώματα ενδοκρινικής νόσου, που αντιστοιχούν στο προφίλ των εκκρινόμενων ορμονών. Η διάγνωση των απουδωμάτων παρουσιάζει σημαντικές δυσκολίες και γενικά βασίζεται στον προσδιορισμό της περιεκτικότητας σε ορμόνες στο αίμα.

Η μέτρηση των συγκεντρώσεων ορμονών στο αίμα και τα ούρα είναι το πιο σημαντικό μέσο αξιολόγησης των ενδοκρινικών λειτουργιών. Οι εξετάσεις ούρων είναι πιο πρακτικές σε ορισμένες περιπτώσεις, αλλά το επίπεδο των ορμονών στο αίμα αντικατοπτρίζει με μεγαλύτερη ακρίβεια τον ρυθμό έκκρισής τους. Υπάρχουν βιολογικές, χημικές και μέθοδοι κορεσμού για τον προσδιορισμό των ορμονών. Οι βιολογικές μέθοδοι είναι συνήθως χρονοβόρες και χαμηλής εξειδίκευσης. Τα ίδια μειονεκτήματα είναι εγγενή σε πολλές χημικές μεθόδους. Οι πιο ευρέως χρησιμοποιούμενες είναι οι μέθοδοι κορεσμού που βασίζονται στην εκτόπιση της επισημασμένης ορμόνης από έναν συγκεκριμένο δεσμό με πρωτεΐνες-φορείς, υποδοχείς ή αντισώματα από τη φυσική ορμόνη που περιέχεται στο αναλυόμενο δείγμα. Ωστόσο, τέτοιοι προσδιορισμοί αντανακλούν μόνο τις φυσικοχημικές ή αντιγονικές ιδιότητες των ορμονών και όχι τη βιολογική τους δραστηριότητα, η οποία δεν συμπίπτει πάντα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι προσδιορισμοί ορμονών πραγματοποιούνται υπό συγκεκριμένα φορτία, γεγονός που μας επιτρέπει να αξιολογήσουμε την εφεδρική ικανότητα ενός συγκεκριμένου αδένα ή την ακεραιότητα των μηχανισμών ανάδρασης. Προϋπόθεση για τη μελέτη μιας ορμόνης είναι η γνώση των φυσιολογικών ρυθμών της έκκρισής της. Μια σημαντική αρχή της αξιολόγησης της περιεκτικότητας σε ορμόνες είναι ο ταυτόχρονος προσδιορισμός της ρυθμιζόμενης παραμέτρου (για παράδειγμα, ινσουλίνη και γλυκαιμία). Σε άλλες περιπτώσεις, το επίπεδο της ορμόνης συγκρίνεται με την περιεκτικότητα του φυσιολογικού ρυθμιστή της (για παράδειγμα, κατά τον προσδιορισμό της θυροξίνης και της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης - TSH). Αυτό διευκολύνει τη διαφορική διάγνωση στενά συγγενών παθολογικών καταστάσεων (πρωτοπαθής και δευτεροπαθής υποθυρεοειδισμός).

Οι σύγχρονες διαγνωστικές μέθοδοι επιτρέπουν όχι μόνο την αναγνώριση μιας ενδοκρινικής νόσου, αλλά και τον προσδιορισμό του πρωταρχικού συνδέσμου στην παθογένεσή της και, κατά συνέπεια, την προέλευση του σχηματισμού της ενδοκρινικής παθολογίας.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]