Διαταραχή του μεταβολισμού της μεθειονίνης

Ορισμένα ελαττώματα στον μεταβολισμό της μεθειονίνης οδηγούν σε συσσώρευση ομοκυστεΐνης (και του διμερούς της, της ομοκυστίνης) με ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η τάση για θρόμβωση, η εξάρθρωση του φακού και οι διαταραχές του νευρικού συστήματος και του σκελετού.

Η ομοκυστεΐνη είναι ένας ενδιάμεσος μεταβολίτης της μεθειονίνης. Είτε επαναμεθυλιώνεται για να σχηματίσει μεθειονίνη είτε συνδυάζεται με σερίνη στην αλληλουχία της διαθείωσης για να σχηματίσει κυσταθειονίνη και στη συνέχεια κυστεΐνη. Η κυστεΐνη στη συνέχεια μεταβολίζεται σε θειώδες άλας, ταυρίνη και γλουταθειόνη. Διάφορα ελαττώματα στην επαναμεθυλίωση ή τη διαθείωση μπορούν να οδηγήσουν σε συσσώρευση ομοκυστεΐνης, η οποία είναι η αιτία της νόσου.

Το πρώτο βήμα στον μεταβολισμό της μεθειονίνης είναι η μετατροπή της σε αδενοσυλομεθειονίνη. Αυτό απαιτεί το ένζυμο αδενοσυλοτρανσφεράση της μεθειονίνης. Η ανεπάρκεια αυτού του ενζύμου οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα μεθειονίνης που δεν είναι κλινικά σημαντικά, εκτός από το ότι οδηγούν σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα στον νεογνικό έλεγχο για ομοκυστινουρία.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Κλασική ομοκυστινουρία

Η ομοκυστινουρία είναι μια διαταραχή που προκύπτει από ανεπάρκεια της κυσταθειονίνης βήτα συνθετάσης, η οποία καταλύει τον σχηματισμό κυσταθειόνης από ομοκυστεΐνη και σερίνη, και κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Η ομοκυστεΐνη συσσωρεύεται και διμερίζεται για να σχηματίσει δισουλφίδιο ομοκυστεΐνης, το οποίο απεκκρίνεται στα ούρα. Δεδομένου ότι η επαναμεθυλίωση δεν επηρεάζεται, μέρος της επιπλέον ομοκυστεΐνης μετατρέπεται σε μεθειονίνη, η οποία συσσωρεύεται στο αίμα. Η περίσσεια ομοκυστεΐνης προδιαθέτει για θρόμβωση και έχει αρνητική επίδραση στον συνδετικό ιστό (πιθανώς δρώντας στην ινιμπριλίνη), ειδικά στα μάτια και τον σκελετό. Αρνητικές επιπτώσεις στο νευρικό σύστημα μπορεί να προκύψουν από θρόμβωση και άμεση έκθεση.

Αρτηριακή και φλεβική θρομβοεμβολή μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Πολλοί έχουν εκτοπία φακού (υπολοίψωμα του φακού), νοητική υστέρηση και οστεοπόρωση. Οι ασθενείς μπορεί να έχουν φαινότυπο τύπου Marfan, παρόλο που συνήθως δεν είναι ψηλοί.

Η διάγνωση γίνεται με νεογνικό έλεγχο για αυξημένη μεθειονίνη ορού. Η αυξημένη ομοκυστεΐνη στο πλάσμα επιβεβαιώνει τη διάγνωση. Χρησιμοποιούνται επίσης ενζυμικές δοκιμασίες σε ινοβλάστες του δέρματος. Η θεραπεία περιλαμβάνει δίαιτα χαμηλή σε μεθειονίνη συν υψηλή δόση πυριδοξίνης (ένας συμπαράγοντας για τη συνθετάση της κυσταθειονίνης) 100-500 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα. Επειδή περίπου οι μισοί ασθενείς ανταποκρίνονται μόνο σε υψηλή δόση πυριδοξίνης, ορισμένοι κλινικοί γιατροί δεν περιορίζουν τη μεθειονίνη σε αυτούς τους ασθενείς. Η βεταΐνη (τριμεθυλογλυκίνη), η οποία ενισχύει την επαναμεθυλίωση, μπορεί επίσης να βοηθήσει στη μείωση της ομοκυστεΐνης. Η δόση είναι 100-120 mg/kg από το στόμα δύο φορές την ημέρα. Χορηγείται επίσης φολικό οξύ 500-1000 mcg μία φορά την ημέρα. Η πνευματική ανάπτυξη είναι φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική όταν η θεραπεία ξεκινήσει νωρίς.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Άλλες μορφές ομοκυστινουρίας

Διάφορα ελαττώματα στη διαδικασία επαναμεθυλίωσης μπορούν να οδηγήσουν σε ομοκυστινουρία. Τα ελαττώματα περιλαμβάνουν ανεπάρκειες συνθάσης μεθειονίνης (MS) και αναγωγάσης MC (MCP), ανεπαρκή πρόσληψη μεθυλοκοβαλαμίνης και αδενοσυλοκοβαλαμίνης και ανεπάρκεια μεθυλενοτετραϋδροφυλλικής αναγωγάσης (MTHFR, η οποία απαιτείται για τον σχηματισμό 5-μεθυλενοτετραϋδροφυλλικού, το οποίο είναι απαραίτητο για τη δράση της συνθάσης μεθειονίνης). Επειδή η μεθειονίνη δεν είναι αυξημένη σε αυτές τις μορφές ομοκυστινουρίας, δεν ανιχνεύονται με νεογνικό έλεγχο.

Τα συμπτώματα είναι παρόμοια με εκείνα άλλων μορφών ομοκυστινουρίας. Επιπλέον, η MS και η ανεπάρκεια MCP σχετίζονται με νευρολογική βλάβη και μεγαλοβλαστική αναιμία. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ανεπάρκειας MTHFR ποικίλλουν και περιλαμβάνουν νοητική υστέρηση, ψύχωση, αδυναμία, αταξία και σπαστικότητα.

Η διάγνωση της MS και της ανεπάρκειας MSR υποδηλώνεται από την παρουσία ομοκυστινουρίας και μεγαλοβλαστικής αναιμίας και επιβεβαιώνεται με εξέταση DNA. Σε περίπτωση ελαττωμάτων κοβαλαμίνης, παρατηρείται διαπεριφερειακή αναιμία και μεθυλομαλονική οξυαιμία. Η ανεπάρκεια MTHFR διαγιγνώσκεται με εξέταση DNA.

Η θεραπεία υποκατάστασης πραγματοποιείται με υδροξυκοβαλαμίνη 1 mg ενδομυϊκά μία φορά την ημέρα (σε ασθενείς με ελάττωμα στην MS, την MCP και την κοβαλαμίνη) και φολικό οξύ σε δόσεις όπως για την κλασική ομοκυστινουρία.

Κυσταθειονινουρία

Αυτή η ασθένεια προκαλείται από ανεπάρκεια της κυσταθειονάσης, η οποία μετατρέπει την κυσταθειονίνη σε κυστίνη. Η συσσώρευση κυσταθειονίνης οδηγεί σε αυξημένη απέκκριση στα ούρα, αλλά δεν υπάρχουν κλινικές εκδηλώσεις.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Ανεπάρκεια θειώδους οξειδάσης

Η θειώδης οξειδάση μετατρέπει το θειώδες άλας σε θειικό άλας στο τελικό στάδιο της αποικοδόμησης της κυστεΐνης και της μεθειονίνης. Αυτό απαιτεί τον συμπαράγοντα μολυβδαίνιο. Η ανεπάρκεια είτε του ενζύμου είτε του συμπαράγοντα προκαλεί παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις. Και οι δύο κληρονομούνται αυτοσωμικά υπολειπόμενα. Στις πιο σοβαρές μορφές, οι κλινικές εκδηλώσεις εμφανίζονται κατά τη νεογνική περίοδο και περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, υποτονία και μυόκλονο, που εξελίσσονται σε πρόωρο θάνατο. Οι ασθενείς με ηπιότερες μορφές μπορεί να αναπτύξουν κλινικές εκδηλώσεις που μοιάζουν με εγκεφαλική παράλυση και μπορεί να έχουν χορειόμορφες κινήσεις. Η διάγνωση υποδηλώνεται από αυξημένα θειώδη άλατα στα ούρα και επιβεβαιώνεται με τη μέτρηση των επιπέδων ενζύμων στους ινοβλάστες και των επιπέδων συμπαράγοντα στον ηπατικό ιστό. Η θεραπεία είναι υποστηρικτική.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]