Sertican

Το Certican έχει ανοσοκατασταλτική δράση. Το δραστικό του συστατικό είναι η εβερόλιμους, ένας αναστολέας της πολλαπλασιαστικής σηματοδοτικής δραστηριότητας.

Η εβερόλιμους έχει ανοσοκατασταλτική δράση, επιβραδύνοντας τη διαδικασία πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων, η οποία έχει αντιγονοενεργοποιούμενη φύση, και παράλληλα με αυτήν, την κλωνική επέκταση, η οποία αναπτύσσεται υπό την επίδραση ειδικών IL Τ-κυττάρων (για παράδειγμα, όπως η IL-2 με IL-15). Η ουσία επιβραδύνει την κίνηση του σήματος μέσα στα κύτταρα, η οποία κανονικά προκαλεί κυτταρικό πολλαπλασιασμό, ο οποίος αναπτύσσεται κατά τη σύνθεση αυξητικών παραγόντων αυτών των Τ-κυττάρων με κατάλληλες απολήξεις. Όταν αυτό το σήμα μπλοκαριστεί από την εβερόλιμους, η κυτταρική διαίρεση σταματά στο στάδιο G1 του κυτταρικού κύκλου.

[ 1 ], [ 2 ]

Ενδείξεις Serticana

Χρησιμοποιείται για την πρόληψη πιθανής απόρριψης μεταμοσχευμένης καρδιάς ή νεφρού σε άτομα με μέτριο ή χαμηλό ανοσολογικό κίνδυνο που υποβάλλονται σε βασική ανοσοκατασταλτική θεραπεία με μικρογαλάκτωμα κυκλοσπορίνης και GCS.

Τύπος απελευθέρωσης

Το συστατικό κυκλοφορεί σε δισκία των 0,25, 0,5 και 0,75 ή 1 mg - 10 τεμάχια μέσα σε μια κυψελωτή πλάκα. Σε ένα κουτί - 5, 6 και 10 ή 25 πλάκες.

[ 3 ], [ 4 ]

Φαρμακοδυναμική

Σε μοριακό επίπεδο, η εβερόλιμους σχηματίζει έναν σύνδεσμο με μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη (FKBP-12). Η εβερόλιμους επιβραδύνει τη φωσφορυλίωση της κινάσης-p70 S6 που διεγείρεται από αυξητικούς παράγοντες. Δεδομένου ότι αυτή η διαδικασία βρίσκεται υπό τον έλεγχο του στοιχείου FRAP (που ονομάζεται m-TOR), αυτή η πληροφορία υποδηλώνει ότι ο σύνδεσμος εβερόλιμους-FKBP-12 συντίθεται με το στοιχείο FRAP.

Το συστατικό FRAP είναι μια βασική ρυθμιστική πρωτεΐνη που ελέγχει την κυτταρική ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό και τον μεταβολισμό. Η διαταραχή του FRAP μπορεί να εξηγήσει την αναστολή του κυτταρικού κύκλου που προκαλείται από την εβερόλιμους. Αυτό υποδηλώνει ότι η εβερόλιμους έχει διαφορετικό τρόπο δράσης από την κυκλοσπορίνη. Σε προκλινικά μοντέλα αλλομοσχευμάτων, η εβερόλιμους βρέθηκε να είναι πιο αποτελεσματική σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη από ό,τι μεμονωμένα.

Η εβερόλιμους δεν περιορίζεται στη δράση των Τ-κυττάρων. Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που διεγείρονται από αυξητικούς παράγοντες, τόσο των αιμοποιητικών όσο και των μη αιμοποιητικών (π.χ., των λείων μυϊκών κυττάρων). Ο πολλαπλασιασμός των ενδοαγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων που διεγείρεται από αυξητικούς παράγοντες, ο οποίος πυροδοτείται από βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων και οδηγεί σε σχηματισμό νεοϊνικού χιτώνα, αποτελεί βασικό στοιχείο στην παθογένεση της χρόνιας απόρριψης.

Πειραματικές δοκιμές αποκάλυψαν επιβράδυνση στον σχηματισμό του νεοέσω χιτώνα σε αρουραίους που υποβλήθηκαν σε αλλομεταμόσχευση αορτής.

[ 5 ]

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση.

Όταν χορηγείται από το στόμα, το επίπεδο Cmax παρατηρείται μετά από 1-2 ώρες. Σε άτομα μετά από μεταμόσχευση, οι τιμές του everolimus στο αίμα είναι ανάλογες με τη δόση στο εύρος δοσολογίας 0,25-15 mg. Λαμβάνοντας υπόψη το επίπεδο AUC, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα των διασπειρόμενων δισκίων σε σύγκριση με τα συμβατικά είναι 90%.

Οι τιμές Cmax και AUC της ουσίας μειώθηκαν κατά 60% και 16% αντίστοιχα, όταν το φάρμακο λήφθηκε με πολύ λιπαρά τρόφιμα. Για την ελαχιστοποίηση της μεταβλητότητας αυτών των παραμέτρων, το Certican συνιστάται να χρησιμοποιείται είτε με είτε χωρίς τροφή.

Διαδικασίες διανομής.

Η αναλογία τιμών everolimus στο αίμα προς το πλάσμα κυμαίνεται από 17-73% και καθορίζεται από τιμές στην περιοχή των 5-5000 ng/mL.

Σε εθελοντές και άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η σύνθεση πρωτεϊνών πλάσματος είναι περίπου 74%. Η τελική VSS σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος που υποβάλλονται σε διαδικασίες συντήρησης είναι 342 ± 107 l.

Διαδικασίες ανταλλαγής.

Η εβερόλιμους είναι υπόστρωμα του συστατικού CYP3A4 μαζί με την P-γλυκοπρωτεΐνη. Οι βασικές μεταβολικές οδοί είναι η μονοϋδροξυλίωση και η Ο-απαλκυλίωση. Οι κύριες μεταβολικές μονάδες (υπάρχουν 2) σχηματίζονται κατά την υδρόλυση της κυκλικής λακτόνης. Δεν έχουν αισθητή ανοσοκατασταλτική δράση. Η εβερόλιμους βρίσκεται κυρίως εντός του κυκλοφορικού συστήματος.

Απέκκριση.

Όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένης εβερόλιμους σε λήπτες μοσχεύματος που λάμβαναν κυκλοσπορίνη, το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενέργειας (80%) ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ μόνο το 5% απεκκρίθηκε στα ούρα. Δεν ανιχνεύθηκε κανένα αμετάβλητο στοιχείο ούτε στα ούρα ούτε στα κόπρανα.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Δοσολογία και χορήγηση

Το φάρμακο χρησιμοποιείται από το στόμα - είτε συνεχώς με τροφή είτε συνεχώς χωρίς αυτήν.

Αρχικά, τα άτομα με μεταμοσχευμένο νεφρό ή καρδιά θα πρέπει να χρησιμοποιούν 0,75 mg του φαρμάκου 2 φορές την ημέρα. Θα πρέπει να ξεκινήσετε τη χρήση του το συντομότερο δυνατό μετά τη μεταμόσχευση. Η ημερήσια δόση του φαρμάκου διαιρείται πάντα σε 2 δόσεις. Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται ταυτόχρονα με το μικρογαλάκτωμα κυκλοσπορίνης.

Μπορεί να χρειαστεί να αλλάξετε το δοσολογικό σχήμα του φαρμάκου λαμβάνοντας υπόψη τις παραμέτρους πλάσματος που λαμβάνονται, την προσωπική ανταπόκριση στη θεραπεία, την ανοχή, καθώς και τις αλλαγές στην ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή και την κλινική εικόνα. Η αλλαγή του δοσολογικού σχήματος επιτρέπεται σε διαστήματα 4-5 ημερών.

Άτομα που εκπροσωπούν τη φυλή των Νεγροειδών.

Η συχνότητα εμφάνισης οξείας απόρριψης που επιβεβαιώνεται με βιοψία είναι υψηλότερη σε αυτήν την ομάδα ασθενών (σε σύγκριση με άλλες). Με βάση τις περιορισμένες πληροφορίες που είναι διαθέσιμες αυτήν τη στιγμή, οι ασθενείς με Νεγροειδείς οδούς μπορεί να χρειαστούν αυξημένη δόση Certican για να επιτύχουν ένα αποτέλεσμα παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται σε άλλους ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο σε τυπικές δόσεις ενηλίκων. Οι τρέχουσες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν επιτρέπουν συγκεκριμένες συστάσεις για τη χρήση του everolimus σε ασθενείς με Νεγροειδείς οδούς.

Χρήση για προβλήματα με τη λειτουργία του ήπατος.

Σε ασθενείς με ανεπάρκεια, τα βασικά επίπεδα εβερόλιμους στο ολικό αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Σε μέτριες ή ήπιες περιπτώσεις ανεπάρκειας, η δόση του φαρμάκου θα πρέπει να μειωθεί περίπου στο μισό σε σχέση με τη μέση δοσολογία σε περιπτώσεις όπου χρησιμοποιείται συνδυασμός 2 από τις ακόλουθες παραμέτρους: η χολερυθρίνη είναι >34 μmol/L (ή >2 mg/dL). η αλβουμίνη είναι <35 g/L (ή <3,5 g/dL). η τιμή INR είναι >1,3 (παράταση του PT >4 δευτερόλεπτα). Η επακόλουθη τιτλοποίηση της δόσης πραγματοποιείται λαμβάνοντας υπόψη τις πληροφορίες από την παρακολούθηση του φαρμάκου.

Δεν υπάρχουν μελέτες για την εβερόλιμους σε άτομα με σοβαρή νόσο.

Ιατρική παρακολούθηση.

Τα επίπεδα εβερόλιμους στο ολικό αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς. Οι αναλύσεις έκθεσης ως προς την αποτελεσματικότητα και έκθεσης ως προς την ασφάλεια έδειξαν ότι άτομα με τιμές C0 >3 ng/mL είναι λιγότερο πιθανό να υποβληθούν σε οξεία καρδιακή ή νεφρική απόρριψη με διάγνωση βιοψίας σε σύγκριση με άτομα με τιμές C0 <3 ng/mL. Συνιστάται το επίπεδο του φαρμάκου εβερόλιμους να μην είναι μεγαλύτερο από 8 ng/mL. Επίπεδα μεγαλύτερα από 12 ng/mL δεν έχουν μελετηθεί. Τα επίπεδα εβερόλιμους μετρήθηκαν με χρωματογραφία.

Είναι σημαντικό να παρακολουθούνται τα επίπεδα της εβερόλιμους στο αίμα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία όταν συγχορηγείται με ισχυρούς επαγωγείς ή αναστολείς του CYP3A4, κατά την αλλαγή σε άλλη θεραπευτική σύνθεση ή κατά τη σημαντική μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης.

Τα επίπεδα της εβερόλιμους στο αίμα είναι ελαφρώς χαμηλότερα κατά τη χορήγηση διασπειρόμενων δισκίων σε σχέση με τη χορήγηση συμβατικών δισκίων. Συνιστάται η προσαρμογή της δοσολογίας να γίνεται με βάση τις τιμές CO2 της εβερόλιμους που καταγράφονται περισσότερο από 4-5 ημέρες μετά την προηγούμενη προσαρμογή. Δεδομένου ότι η κυκλοσπορίνη αλληλεπιδρά με την εβερόλιμους, το επίπεδο της τελευταίας μπορεί να μειωθεί σε περίπτωση σημαντικής μείωσης των επιπέδων κυκλοσπορίνης (C0 < 50 ng/mL).

Δοσολογικά σχήματα για κυκλοσπορίνη όταν συνδυάζεται με Certican σε άτομα μετά από μεταμόσχευση νεφρού.

Απαγορεύεται η χρήση του φαρμάκου για μεγάλο χρονικό διάστημα σε πλήρη δόση μαζί με κυκλοσπορίνη. Η μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση νεφρού που έλαβαν Certican οδήγησε σε βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας. Είναι απαραίτητο να μειωθεί η δόση της κυκλοσπορίνης αμέσως μετά τη μεταμόσχευση. Σε αυτή την περίπτωση, οι συνιστώμενες υπολειμματικές τιμές κυκλοσπορίνης στο πλάσμα αίματος μετά από 12 ώρες από τη στιγμή της χορήγησης του φαρμάκου (παρατήρηση C0) είναι ίσες με:

• για περίοδο έως 1 μήνα – 100-200 ng/ml;
• έως 2-3 μήνες – 75-150 ng/ml.
• έως 4-5 μήνες – 50-100 ng/ml.
• έως 0,5-1 έτος – 25-50 ng/ml.

Πριν από τη μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης, είναι απαραίτητο να επιβεβαιωθεί ότι τα επίπεδα Certican (C0) στο αίμα σε σταθερή κατάσταση είναι ≥3 ng/mL.

Κατάλληλα δοσολογικά σχήματα κυκλοσπορίνης όταν χορηγείται με Certican σε ανθρώπους μετά από μεταμόσχευση καρδιάς.

Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς, κατά τη φάση συντήρησης, η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται μετά από 1 μήνα από την ημερομηνία της μεταμόσχευσης για τη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας. Εάν η νεφρική δυσλειτουργία επιδεινωθεί ή εάν οι υπολογισμένες τιμές Cl κρεατινίνης είναι <60 ml ανά λεπτό, το θεραπευτικό σχήμα θα πρέπει να αλλάξει.

Τα δεδομένα που ελήφθησαν από κλινικές δοκιμές υποδηλώνουν ότι όταν η εβερόλιμους χρησιμοποιείται σε αυτήν την ομάδα ασθενών, τα επίπεδα-στόχοι κυκλοσπορίνης στο πλάσμα με βάση τις παρατηρήσεις C0 θα πρέπει να είναι:

• 200-300 ng/ml τον 1ο μήνα μετά τη μεταμόσχευση.
• 150-250 ng/ml – μετά από 2 μήνες.
• 100-200 ng/ml – μετά από 3-4 μήνες.
• 75-150 ng/ml – μετά από 5-6 μήνες.
• 50-100 ng/ml – μετά από 7-12 μήνες.

Πριν από τη μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης, είναι απαραίτητο να διασφαλιστεί ότι το επίπεδο σταθερής κατάστασης της εβερόλιμους (C0) στο αίμα είναι 3 ng/mL ή υψηλότερο.

Σε περιπτώσεις μεταμόσχευσης καρδιάς, υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία του φαρμάκου σε τιμές C0 κυκλοσπορίνης 50-100 ng/mg 1 έτος μετά τη μεταμόσχευση.

Σχέδια για τη χρήση της μορφής δισκίου του φαρμάκου.

Τα δισκία λαμβάνονται ολόκληρα, χωρίς σύνθλιψη, και το φάρμακο πλένεται με σκέτο νερό (1 ποτήρι).

Χορήγηση μέσω σύριγγας των 10 ml για χορήγηση από το στόμα.

Σε περίπτωση χορήγησης διασπειρόμενου δισκίου, επιτρέπεται η χρήση σύριγγας για χορήγηση από το στόμα – το φάρμακο τοποθετείται μέσα σε αυτήν. Για την παρασκευή διασποράς με όγκο υγρού μέσα στη σύριγγα των 10 ml (αυτή είναι η πλήρης χωρητικότητά της), μπορεί να χρησιμοποιηθεί μέγιστο 1,25 mg του φαρμάκου.

Αφού εισαχθεί το δισκίο, προστίθεται νερό στη σύριγγα μέχρι το επίπεδο των 5 ml, στη συνέχεια περιμένετε 1,5 λεπτό, ανακινώντας ελαφρά τη σύριγγα. Όταν σχηματιστεί η διασπορά, η ουσία εγχέεται από τη σύριγγα απευθείας στο στόμα. Στη συνέχεια, η σύριγγα ξεπλένεται, αναρροφούνται 5 ml απλού νερού και εγχέεται στο στόμα. Στη συνέχεια, πρέπει να πιείτε άλλα 10-100 ml απλού νερού.

Χρησιμοποιήστε μέσα από ένα πλαστικό κύπελλο.

Ένα πλαστικό κύπελλο μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη λήψη της μορφής διασπειρόμενου δισκίου. Με αυτή τη μέθοδο, τα δισκία τοποθετούνται σε ένα κύπελλο στο οποίο έχουν χυθεί 25 ml σκέτου νερού. Με αυτόν τον όγκο υγρού, η ποσότητα της φαρμακευτικής ουσίας από την οποία παρασκευάζεται η διασπορά δεν πρέπει να υπερβαίνει το 1,5 mg. Το κύπελλο με το νερό και τα δισκία αφήνεται για περίπου 120 δευτερόλεπτα για να σχηματιστεί μια διασπορά. Πριν από τη λήψη, το υγρό στο κύπελλο πρέπει να ανακινηθεί για να διαλυθεί η ουσία. Μετά από αυτό, το κύπελλο ξεπλένεται, χύνεται μέσα άλλα 25 ml σκέτου νερού και στη συνέχεια πίνεται.

Χρήση με ρινογαστρικό σωλήνα.

Τα διασπειρόμενα δισκία μπορούν επίσης να χορηγηθούν μέσω ρινογαστρικού σωλήνα. Το φάρμακο τοποθετείται μέσα σε ένα μικρό ιατρικό κύπελλο, στο οποίο χύνονται 10 ml απλού νερού. Στη συνέχεια, περιμένετε 1,5 λεπτό, ανακινώντας ελαφρά το κύπελλο. Στη συνέχεια, η διασπορά αναρροφάται σε μια σύριγγα και χορηγείται σε χαμηλή ταχύτητα (για 40 δευτερόλεπτα) μέσω ενός ρινογαστρικού σωλήνα. Η σύριγγα με το κύπελλο ξεπλένεται 3 φορές, κάθε φορά αναρροφώντας 5 ml απλού νερού, και στη συνέχεια εισάγεται μέσω του σωλήνα. Στη συνέχεια, ο σωλήνας πλένεται με 10 ml υγρού. Μετά τη χρήση του φαρμάκου, ο ρινογαστρικός σωλήνας πρέπει να στερεώνεται με σφίξιμο για τουλάχιστον μισή ώρα.

Όταν χορηγείται μικρογαλάκτωμα κυκλοσπορίνης μέσω ρινογαστρικού σωλήνα, αυτή η διαδικασία θα πρέπει να εκτελείται πριν από τη χρήση του Certican. Αυτά τα φάρμακα δεν πρέπει να αναμειγνύονται.

[ 12 ]

Χρήση Serticana κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Certican σε έγκυες γυναίκες.

Κατά τη διάρκεια πειραματικών δοκιμών, παρατηρήθηκαν τοξικές επιδράσεις στην αναπαραγωγή (εμβρυοτοξικότητα). Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με το εάν υπάρχει κίνδυνος για τον ανθρώπινο οργανισμό. Απαγορεύεται η χρήση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της καθορισμένης περιόδου, εκτός από περιπτώσεις όπου το πιθανό όφελος από τη θεραπεία είναι μεγαλύτερο από τον κίνδυνο αρνητικών συνεπειών για το έμβρυο.

Οι ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας υποχρεούνται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της ενεργού φάσης της θεραπείας με Certican και για 2 μήνες μετά την ολοκλήρωσή της.

Δεν είναι γνωστό εάν η εβερόλιμους απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Σε πειραματικές δοκιμές, διαπιστώθηκε ότι η εβερόλιμους ή τα μεταβολικά της συστατικά περνούν ταχέως στο γάλα των αρουραίων. Για το λόγο αυτό, ο θηλασμός απαγορεύεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αντενδείξεις

Αντενδείκνυται η χρήση σε περιπτώσεις σοβαρής δυσανεξίας στο σιρόλιμους με εβερόλιμους ή άλλα συστατικά του φαρμάκου.

Απαιτείται προσοχή κατά τη χρήση στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (επειδή η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του everolimus σε άτομα με ηπατική ανεπάρκεια δεν έχουν μελετηθεί, τα επίπεδα στο πλάσμα θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά).
• σπάνιες κληρονομικές διαταραχές – γαλακτοζαιμία, σοβαρή δυσανεξία στη λακτόζη ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης
• συνδυασμός φαρμάκων με άλλα φάρμακα που έχουν αρνητική επίδραση στη νεφρική λειτουργία.

Όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία θα πρέπει να παρακολουθούν συνεχώς τη νεφρική τους λειτουργία. Εάν αυξηθούν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού, το ανοσοκατασταλτικό σχήμα θα πρέπει να τροποποιηθεί, όπως μειώνοντας τη δόση της κυκλοσπορίνης.

[ 11 ]

Παρενέργειες Serticana

Οι παρενέργειες περιλαμβάνουν:

• αλλοιώσεις μολυσματικής φύσης: συχνά λοιμώξεις βακτηριακής, ιογενούς ή μυκητιακής προέλευσης. Μερικές φορές αναπτύσσονται αλλοιώσεις τραυμάτων.
• ^{διαταραχές που σχετίζονται με τη λεμφική και αιμοποιητική λειτουργία: η λευκοπενία 1} είναι η πιο συχνή. Η πηκτική διαταραχή είναι αρκετά συχνή, καθώς και η αναιμία ¹ με θρομβοπενία ¹, TTP ή HUS. Μερικές φορές αναπτύσσεται αιμόλυση.
• ενδοκρινικές διαταραχές: μερικές φορές οι άνδρες εμφανίζουν υπογοναδισμό (αυξημένα επίπεδα LH και μειωμένα επίπεδα τεστοστερόνης).
• προβλήματα με τη μεταβολική λειτουργία: αναπτύσσεται κυρίως υπερλιπιδαιμία ή β-χοληστερολαιμία. Η υπερτριγλυκεριδαιμία είναι επίσης αρκετά συχνή.
• αγγειακές διαταραχές: συχνά παρατηρούνται φλεβική θρόμβωση, αυξημένη αρτηριακή πίεση ή λεμφοκήλη ³;
• Βλάβη στο αναπνευστικό σύστημα: συχνά παρατηρείται πνευμονία. Επιπλέον, μπορεί μερικές φορές να εμφανιστεί διάμεση πνευμονική παθολογία ή κυψελιδική πρωτεϊνίωση των πνευμόνων.
• συμπτώματα από την πεπτική λειτουργία: συχνά εμφανίζονται έμετος, διάρροια, πόνος στην κοιλιακή χώρα, παγκρεατίτιδα και ναυτία.
• σημεία που σχετίζονται με τη δραστηριότητα του ήπατος και των χοληφόρων: μερικές φορές παρατηρούνται ηπατίτιδα, ίκτερος, ηπατική δυσλειτουργία και αύξηση των τιμών AST με ALT και GGT.
• διαταραχές στον υποδόριο ιστό και την επιδερμίδα: συχνά παρατηρούνται ακμή, οίδημα Quincke ^{4 και επιπλοκές στην περιοχή της χειρουργικής ουλής. Μερικές φορές εμφανίζονται εξανθήματα.}
• διαταραχές της μυοσκελετικής δομής: παρατηρείται μερικές φορές μυαλγία.
• Βλάβες που επηρεάζουν το ουροποιητικό σύστημα: συχνά εμφανίζονται λοιμώξεις που επηρεάζουν το ουροποιητικό σύστημα. Μερικές φορές παρατηρείται πυελονεφρίτιδα ή νέκρωση των νεφρικών σωληναρίων.
• άλλα: συχνά παρατηρείται πόνος ή πρήξιμο.

¹ παρουσία δοσοεξαρτώμενης επίδρασης ή μια τέτοια επίδραση παρατηρήθηκε συχνότερα σε άτομα που χρησιμοποιούσαν το φάρμακο σε δόση 3 mg την ημέρα.

² σε άτομα με μεταμόσχευση καρδιάς.

³ σε άτομα με μεταμόσχευση νεφρού.

⁴ κυρίως σε άτομα που συνδυάζουν Certican με αναστολείς ΜΕΑ.

Υπερβολική δόση

Έχει αποδειχθεί ότι η εβερόλιμους έχει χαμηλό δυναμικό οξείας τοξικότητας σε πειραματικές μελέτες. Δεν παρατηρήθηκε θάνατος ή σοβαρή τοξικότητα σε αρουραίους ή ποντίκια μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 2000 mg/kg.

Οι πληροφορίες σχετικά με την δηλητηρίαση από τον άνθρωπο είναι εξαιρετικά περιορισμένες. Υπάρχει μία μόνο αναφορά για ένα παιδί 2 ετών που κατά λάθος κατάπιε 1,5 mg του φαρμάκου, αλλά δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Μετά από μία εφάπαξ χορήγηση από το στόμα έως 25 mg, παρατηρήθηκε φυσιολογική ανοχή στο φάρμακο σε λήπτες μοσχεύματος.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, απαιτούνται γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η εβερόλιμους μεταβολίζεται κυρίως ενδοηπατικά. Μέρος της διαδικασίας λαμβάνει χώρα επίσης εντός του εντερικού τοιχώματος μέσω του ισοενζύμου CYP3A4. Επιπλέον, η ουσία δρα ως υπόστρωμα για την πρωτεΐνη που μεταφέρει την P-γλυκοπρωτεΐνη. Επομένως, η απορρόφηση και η επακόλουθη αποβολή αυτού του συστατικού μπορεί να επηρεαστεί από φάρμακα που αλληλεπιδρούν με το στοιχείο CYP3A4 ή την P-γλυκοπρωτεΐνη. Απαγορεύεται ο συνδυασμός του Certican με ισχυρούς επαγωγείς ή αναστολείς του συστατικού CYP3A4. Οι παράγοντες που αναστέλλουν την P-γλυκοπρωτεΐνη μπορούν να αποδυναμώσουν τη διαδικασία απελευθέρωσης του συστατικού του φαρμάκου από τα εντερικά κύτταρα, καθώς και να αυξήσουν τα επίπεδά του στον ορό.

Όταν χρησιμοποιήθηκε in vitro, το συστατικό everolimus ήταν μια ανταγωνιστική ουσία που ανέστειλε τη δράση του CYP3A4 με το CYP2D6, γεγονός που ενδεχομένως αύξησε τα επίπεδα φαρμάκων που απεκκρίνονται από αυτά τα ένζυμα στο πλάσμα. Επομένως, είναι απαραίτητο να είστε πολύ προσεκτικοί κατά τον συνδυασμό φαρμάκων με υποστρώματα των συστατικών του CYP3A4 και του CYP2D6 που έχουν στενό δείκτη φαρμάκου. Όλες οι δοκιμές αλληλεπίδρασης in vivo πραγματοποιήθηκαν χωρίς συνδυασμό με κυκλοσπορίνη.

Κυκλοσπορίνη, η οποία αναστέλλει τη δράση του CYP3A4 ή της P-γλυκοπρωτεΐνης.

Η βιοδιαθεσιμότητα της εβερόλιμους αυξάνεται σημαντικά όταν χορηγείται με κυκλοσπορίνη. Κατά τη δοκιμή μίας εφάπαξ δόσης μικρογαλακτώματος κυκλοσπορίνης σε εθελοντές, αύξησε τις τιμές AUC της εβερόλιμους κατά 168% (από 46% σε 365%) και ταυτόχρονα τις τιμές Cmax κατά 82% (από 25% σε 158%), σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο του Certican. Σε περίπτωση διόρθωσης του δοσολογικού σχήματος της κυκλοσπορίνης, μπορεί να χρειαστεί να αλλάξουν οι τιμές δοσολογίας της εβερόλιμους.

Η θεραπευτική σημασία της επίδρασης του φαρμάκου στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της κυκλοσπορίνης σε άτομα με μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς χρησιμοποιώντας το μικρογαλάκτωμα της τελευταίας είναι ελάχιστη.

Ριφαμπικίνη, η οποία είναι ένας επαγωγέας της δράσης του στοιχείου CYP3A4.

Σε εθελοντές που είχαν προηγουμένως χρησιμοποιήσει ριφαμπικίνη σε πολλαπλές δόσεις, με επακόλουθη χρήση Certican σε μία δόση, παρατηρήθηκε σχεδόν τριπλάσια αύξηση στις τιμές Cl everolimus, καθώς και μείωση στην AUC κατά 63% και στη Cmax κατά 58%. Συνεπώς, ο συνδυασμός του φαρμάκου με ριφαμπικίνη απαγορεύεται.

Τα άτομα που χρησιμοποιούν ουσίες που αναστέλλουν τη δράση της HMG-CoA αναγωγάσης θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση ραβδομυόλυσης και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών σύμφωνα με τις συστάσεις για τα προαναφερθέντα φάρμακα.

Άλλες πιθανές θεραπευτικές αλληλεπιδράσεις.

Ουσίες που αναστέλλουν μέτρια τη δράση του CYP3A4 με την P-γλυκοπρωτεΐνη μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα της εβερόλιμους στο αίμα (για παράδειγμα, αντιμυκητιασικά - φλουκοναζόλη, μακρολιδικά αντιβιοτικά - ερυθρομυκίνη, καθώς και CCBs - νικαρδιπίνη με βεραπαμίλη και διλτιαζέμη, αναστολείς πρωτεάσης - ινδιναβίρη με νελφιναβίρη και αμπρεναβίρη).

Στοιχεία που επάγουν τη δράση του CYP3A4 είναι ικανά να ενισχύσουν τις μεταβολικές διεργασίες του everolimus και να μειώσουν τα επίπεδα του στο αίμα (μεταξύ αυτών είναι το St. John's wort, τα αντισπασμωδικά (φαινοβαρβιτάλη με καρβαμαζεπίνη και φαινυτοΐνη) και τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον HIV (νεβιραπίνη με εφαβιρένζη)).

Ο χυμός γκρέιπφρουτ και το ίδιο το γκρέιπφρουτ επηρεάζουν τη δράση της αιμοπρωτεΐνης P450, καθώς και της P-γλυκοπρωτεΐνης, γι' αυτό και είναι απαραίτητο να διακόψετε τη λήψη τους κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Certican.

Εμβολιασμός.

Τα ανοσοκατασταλτικά μπορούν να επηρεάσουν την απόκριση του οργανισμού στα εμβόλια, επομένως κατά τη χρήση φαρμάκων, η επίδραση του εμβολιασμού μπορεί να αποδυναμωθεί. Είναι απαραίτητο να αρνηθείτε τη χορήγηση ζωντανών εμβολίων.

[ 17 ], [ 18 ]

Συνθήκες αποθήκευσης

Το Certican πρέπει να φυλάσσεται σε σκοτεινό, ξηρό μέρος, μακριά από μικρά παιδιά. Οι τιμές θερμοκρασίας δεν πρέπει να υπερβαίνουν τους 25°C.

[ 19 ]

Διάρκεια ζωής

Το Certican έχει εγκριθεί για χρήση για περίοδο 36 μηνών από την ημερομηνία πώλησης του φαρμάκου.

[ 20 ]

Χρήση σε παιδιά

Υπάρχουν πολύ λίγες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου στην παιδιατρική, επομένως συνήθως δεν συνιστάται για αυτήν την ομάδα ασθενών. Αν και υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση του φαρμάκου σε παιδιά κατά τη διάρκεια μεταμόσχευσης νεφρού.

Ανάλογα

Τα ανάλογα του φαρμάκου είναι τα Arava, Myfortic, Xeljanz και Baxmun με Mofilet και Zenapax, καθώς και τα Panimun, Imusporin, Remicade και Imufet με Neolem και Lifemun. Στη λίστα περιλαμβάνονται επίσης τα Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept με Ekvoral και Raptiva με Tysabri.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]