Αντιαρρυθμικά φάρμακα

Στην αναισθησιολογία και την αναζωογόνηση, έχουν χρησιμοποιηθεί κυρίως αντιαρρυθμικά φάρμακα που έχουν ταχεία ανασταλτική δράση, μπορούν να χορηγηθούν παρεντερικά και δεν έχουν μεγάλο αριθμό μακροχρόνιων παρενεργειών.

Οι διαταραχές του καρδιακού ρυθμού είναι αρκετά συχνές στην πρακτική της καρδιοαναισθησιολογίας και ορισμένες από αυτές έχουν σημαντική προγνωστική αξία και μπορούν να οδηγήσουν σε σοβαρές επιπλοκές. Επομένως, η κατανόηση της αιτιολογίας και της θεραπείας των διαταραχών του ρυθμού που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης έχει μεγάλη σημασία για την ασφάλεια του ασθενούς. Οι διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, οι σημαντικότερες από τις οποίες είναι οι κοιλιακές αρρυθμίες, μπορούν να αναπτυχθούν σε ισχαιμία και έμφραγμα του μυοκαρδίου, αυξημένη διεγερσιμότητα του μυοκαρδίου λόγω διαφόρων αιτιών, καρδιακή ανεπάρκεια, ακόμη και με πολύ επιφανειακή αναισθησία και χειρισμούς στην καρδιά. Στην τελευταία περίπτωση, για να σταματήσει η κοιλιακή έκτακτη συστολή, ο αναισθησιολόγος μπορεί να χρειαστεί μόνο να εμβαθύνει την αναισθησία και την αναλγησία χορηγώντας 0,1 ή 0,2 mg φαιντανύλης.

Κλινικές καταστάσεις που προδιαθέτουν για την ανάπτυξη διαταραχών του ρυθμού είναι η χορήγηση εισπνεόμενων αναισθητικών, οι αλλαγές στην οξεοβασική και ηλεκτρολυτική ισορροπία (υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπομαγνησιαιμία, οξέωση), οι διαταραχές της θερμοκρασίας (υποθερμία), η υποξία. Έτσι, ως αποτέλεσμα της εντατικής μεταφοράς καλίου στα κύτταρα υπό την επίδραση αυξημένου επιπέδου κατεχολαμινών στο πλάσμα, μπορεί να αναπτυχθεί υποκαλιαιμία, η οποία στην ισχαιμία και το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, καθώς και στην καρδιακή ανεπάρκεια, συμβάλλει στην ανάπτυξη διαταραχών του καρδιακού ρυθμού. Επομένως, είναι σημαντικό για τον αναισθησιολόγο να εντοπίσει και να θεραπεύσει την υποκείμενη αιτία των διαταραχών του ρυθμού.

Ταξινόμηση των αντιαρρυθμικών φαρμάκων (ΑΑΦ). Σύμφωνα με την πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη ταξινόμηση του Vaughan Williams, υπάρχουν 4 κατηγορίες ΑΑΦ. Οι ΑΑΦ ταξινομούνται ανάλογα με το σύνολο των ηλεκτροφυσιολογικών ιδιοτήτων λόγω των οποίων προκαλούν αλλαγές στον ρυθμό εκπόλωσης και επαναπόλωσης των κυττάρων του καρδιακού συστήματος αγωγιμότητας.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Αντιαρρυθμικά φάρμακα: η θέση τους στη θεραπεία

Κατά τη θεραπεία των διαταραχών του ρυθμού στην πρακτική ενός αναισθησιολόγου, είναι πολύ σημαντικό να διαπιστωθεί πρώτα απ 'όλα, ει δυνατόν, η αιτία της ανάπτυξης διαταραχών του ρυθμού στον ασθενή και στη συνέχεια η σωστή επιλογή ενός ή του άλλου φαρμάκου, καθώς και οι βέλτιστες τακτικές θεραπείας.

Ο αναισθησιολόγος πρέπει να αποκλείσει την ανεπάρκεια της αναισθησίας, την παρουσία ηλεκτρολυτικής ανισορροπίας, την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας στον ασθενή, τις διαταραχές αγωγιμότητας λόγω του ενός ή του άλλου λόγου (ισχαιμία, υπερβολική ποσότητα χορηγούμενου καρδιοπληγικού διαλύματος, υπολειμματικά αποτελέσματα ψυχρής καρδιοπληγίας) και μόνο τότε να αναπτύξει τακτικές θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια ενδοκαρδιακών χειρισμών κατά τη διάρκεια καρδιοχειρουργικών επεμβάσεων, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν έκτακτη συστολή, συχνά πολυτοπική. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η προφυλακτική χρήση διαλύματος λιδοκαΐνης σε συνδυασμό με μετάγγιση διαλύματος γλυκόζης 20% με κάλιο, του λεγόμενου «πολωτικού» μείγματος, επιτρέπει, αν όχι να αποκλειστεί η ανάπτυξή τους (αυτό είναι αδύνατο), τότε, σε κάθε περίπτωση, να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης VF ή εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής. Ο μηχανισμός της σταθεροποιητικής δράσης της γλυκόζης σε αυτή την περίπτωση συνίσταται στην αύξηση της περιεκτικότητας σε γλυκογόνο για την πιθανή χρήση της γλυκόζης ως ενεργειακού υλικού, στη βελτίωση της λειτουργίας της αντλίας K+-Na+ που είναι απαραίτητη για τη σταθεροποίηση της κυτταρικής μεμβράνης, στη μείωση του σχηματισμού ελεύθερων ριζών, στη μετατόπιση του μεταβολισμού από λιπολυτικό σε γλυκολυτικό, στη μείωση του επιπέδου των ελεύθερων λιπαρών οξέων και στη μείωση της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στο ελάχιστο. Αυτές οι ιδιότητες συμπληρώνονται από τη θετική ινοτροπική δράση της ινσουλίνης που προστίθεται στο διάλυμα. Η θετική ινοτροπική της δράση είναι ισοδύναμη με την έγχυση ντοπαμίνης σε δόση 3-4 mcg/kg/min.

Το πιο αποτελεσματικό φάρμακο για την αναστολή της παροξυσμικής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας που αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης είναι η χρήση του βραχείας δράσης βήτα-αναστολέα εσμολόλης, και σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (CABG), η χορήγηση αδενοσίνης, ειδικά σε ασθενείς με υποογκαιμία, καθώς μειώνει την κατανάλωση οξυγόνου του μυοκαρδίου κατά 23%. Μόνο σε ακραίες περιπτώσεις, όταν η φαρμακευτική θεραπεία είναι αναποτελεσματική, χρησιμοποιείται απινίδωση. Εάν εμφανιστεί κολπική μαρμαρυγή ή κολπικός πτερυγισμός κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης (σπάνια), οι τακτικές θεραπείας καθορίζονται από το επίπεδο της αρτηριακής πίεσης. Εάν η αρτηριακή πίεση του ασθενούς παραμείνει σταθερή, θα πρέπει να διορθωθεί η ισορροπία νερού-ηλεκτρολυτών, να μεταγγιστεί διάλυμα καλίου ή ένα «πολωτικό» μείγμα. εάν υπάρχουν ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας, θα πρέπει να χορηγηθεί διγοξίνη. Εάν η αρτηριακή πίεση πέσει, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί αμέσως καρδιομετατροπή.

Η αδενοσίνη είναι αποτελεσματική στις παροξυσμικές υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες που προκαλούνται από ωστική επανείσοδο, συμπεριλαμβανομένων των παροξυσμών σε ασθενείς με σύνδρομο Wolff-Parkinson-White (WPW). Προηγουμένως, η αδενοσίνη θεωρούνταν το φάρμακο επιλογής για επείγουσα θεραπεία παροξυσμικών υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών, αλλά σήμερα στην αναισθησιολογική πρακτική στις περισσότερες περιπτώσεις συνιστάται η χρήση βήτα-αναστολέων βραχείας δράσης όπως η εσμολόλη, καθώς η χρήση αδενοσίνης για αυτούς τους σκοπούς σε δόσεις που σταματούν τις διαταραχές του ρυθμού μπορεί να προκαλέσει σοβαρή υπόταση, για τη διόρθωση της οποίας μπορεί να απαιτηθούν αγγειοσυσπαστικά. Μία εφάπαξ χορήγηση αδενοσίνης επιτρέπει τον προσδιορισμό της προέλευσης της ταχυκαρδίας με ευρύ σύμπλεγμα QRS στο ΗΚΓ (δηλαδή κοιλιακό ή υπερκοιλιακό με μειωμένη αγωγιμότητα). Στην περίπτωση του τελευταίου, ο κολποκοιλιακός αποκλεισμός με αδενοσίνη αποκαλύπτει βήτα κύματα και επιτρέπει τη διάγνωση.

Το πιο αποτελεσματικό φάρμακο για τη θεραπεία των κοιλιακών έκτακτων συστολών είναι η λιδοκαΐνη, η οποία έχει γίνει ουσιαστικά το μόνο φάρμακο στην ευρέως διαδεδομένη αναισθησιολογική πρακτική που χρησιμοποιείται για την ταχεία και αποτελεσματική θεραπεία των κοιλιακών έκτακτων συστολών. Ένα καλό προληπτικό αποτέλεσμα σε ασθενείς με τάση για κοιλιακή αρρυθμία παρέχεται από τη χρήση λιδοκαΐνης σε διάλυμα παρασκευασμάτων καλίου ή σε ένα "πολωτικό" μείγμα. Σε περίπτωση κοιλιακών έκτακτων συστολών (περισσότερες από 5 ανά λεπτό), πολυεστιακών, ομάδων, είναι απαραίτητο να διασφαλιστεί η επάρκεια της αναισθησίας και, εάν είναι απαραίτητο, να εμβαθυνθεί η αναισθησία και η αναλγησία με τη χορήγηση 0,2-0,3 mg φαιντανύλης. Σε περίπτωση υποκαλιαιμίας, είναι απαραίτητο να διορθωθεί με μετάγγιση μείγματος γλυκόζης-καλίου με ινσουλίνη ή με αργή χορήγηση παρασκευασμάτων καλίου και μαγνησίου. Η λιδοκαΐνη χορηγείται σε δόση 1 mg / kg (συνήθως 80 mg) σε 20 ml φυσιολογικού διαλύματος, εάν δεν υπάρχει αποτέλεσμα, η χορήγηση του φαρμάκου επαναλαμβάνεται στην ίδια δόση. Ταυτόχρονα, προστίθενται 200 mg λιδοκαΐνης στο μείγμα γλυκόζης-καλίου ή γαλακτικού Ringer (500 ml) και χορηγούνται ενδοφλεβίως με στάγδην χορήγηση με ρυθμό 20-30 mcg/kg/min για να αποφευχθεί το σχηματισμό «θεραπευτικού κενού» ως αποτέλεσμα της ταχείας ανακατανομής του φαρμάκου.

Η λιδοκαΐνη είναι το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία της κοιλιακής μαρμαρυγής (VF) μετά από καρδιοανάταξη. Σε περίπτωση ανεπιτυχών προσπαθειών απινίδωσης, η προκαταρκτική ενδοφλέβια χορήγηση λιδοκαΐνης σε δόση 80-100 mg σε φόντο ταχύτερης μετάγγισης μείγματος γλυκόζης-καλίου έχει συχνά καλό αποτέλεσμα. Η λιδοκαΐνη χρησιμοποιείται με επιτυχία για την πρόληψη της εμφάνισης κοιλιακής αρρυθμίας κατά τη διάρκεια ενδοκαρδιακών επεμβάσεων κατά τη διάρκεια χειρισμών στην καρδιά, διαγνωστικών ενδοκαρδιακών μελετών κ.λπ.

Επί του παρόντος, το τοσυλικό βρετύλιο συνιστάται ως φάρμακο δεύτερης επιλογής για τη θεραπεία της κοιλιακής ταχυκαρδίας (VT) και της κοιλιακής μαρμαρυγής (VF) όταν η αντισοκ και η λιδοκαΐνη είναι αναποτελεσματικές, με την ανάπτυξη επαναλαμβανόμενων VF παρά τη χορήγηση λιδοκαΐνης. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για επίμονες κοιλιακές ταχυαρρυθμίες. Ωστόσο, σε αυτές τις περιπτώσεις, οι βήτα-αναστολείς, και ιδιαίτερα η εσμολόλη, μπορεί να είναι το φάρμακο επιλογής. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα χρησιμοποιούνται ως εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση σε δόση 5 mg/kg ή ως συνεχής έγχυση με ρυθμό 1-2 mg/70 kg/min. Το τοσυλικό βρετύλιο είναι συχνά αποτελεσματικό για αρρυθμίες που προκαλούνται από δηλητηρίαση από γλυκοζίτες.

Η αμιωδαρόνη είναι ένα αποτελεσματικό αντιαρρυθμικό φάρμακο για διάφορες διαταραχές του ρυθμού, συμπεριλαμβανομένων των υπερκοιλιακών και κοιλιακών έκτακτων συστολών, της ανθεκτικής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας, ιδιαίτερα σχετιζόμενης με το σύνδρομο WPW, και της VF, της κολπικής μαρμαρυγής, του κολπικού πτερυγισμού. Η αμιωδαρόνη είναι πιο αποτελεσματική σε χρόνιες αρρυθμίες. Στην κολπική μαρμαρυγή, επιβραδύνει τον κοιλιακό ρυθμό και μπορεί να αποκαταστήσει τον φλεβοκομβικό ρυθμό. Χρησιμοποιείται για τη διατήρηση του φλεβοκομβικού ρυθμού μετά από καρδιοανάταξη σε κολπική μαρμαρυγή ή πτερυγισμό. Το φάρμακο πρέπει πάντα να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς ακόμη και η βραχυπρόθεσμη χρήση μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή δηλητηρίαση. Στην αναισθησιολογία, αυτό το φάρμακο πρακτικά δεν χρησιμοποιείται, κυρίως λόγω του μεγάλου χρόνου που απαιτείται για την επίτευξη του αποτελέσματος και της μακροχρόνιας επιμονής των παρενεργειών. Χρησιμοποιείται συχνότερα στην μετεγχειρητική περίοδο σε καρδιοχειρουργικούς ασθενείς.

Η προπαφαινόνη χρησιμοποιείται για την αναστολή της κοιλιακής έκτακτης συστολής, της παροξυσμικής κοιλιακής ταχυκαρδίας, της κολπικής μαρμαρυγής, για την πρόληψη υποτροπών, της κολποκοιλιακής αμοιβαίας ταχυκαρδίας, της υποτροπιάζουσας υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας (σύνδρομο WPW). Αυτό το φάρμακο δεν έχει βρει εφαρμογή στην αναισθησιολογική πρακτική λόγω της διαθεσιμότητας άλλων, πιο αποτελεσματικών και ταχείας δράσης φαρμάκων.

Το Nibentan χρησιμοποιείται για την πρόληψη και τη θεραπεία της επίμονης κοιλιακής ταχυκαρδίας και μαρμαρυγής, τη θεραπεία υπερκοιλιακών και κοιλιακών αρρυθμιών, τη θεραπεία των επίμονων κοιλιακών ταχυαρρυθμιών και τη θεραπεία του οξέος ή επίμονου κολπικού πτερυγισμού και μαρμαρυγής. Ήταν λιγότερο αποτελεσματικό στη θεραπεία της κολπικής έκτακτης συστολής. Το φάρμακο χρησιμοποιείται κυρίως στην αναζωογόνηση και την εντατική θεραπεία.

Η κύρια ένδειξη για τη χρήση της ιβουτιλίδης είναι ο οξύς κολπικός πτερυγισμός ή μαρμαρυγή, κατά τον οποίο εξασφαλίζει την αποκατάσταση του φλεβοκομβικού ρυθμού στο 80-90% των ασθενών. Η κύρια ιδιότητα που περιορίζει τη χρήση της είναι η σχετικά συχνή αρρυθμογόνος δράση (κοιλιακή αρρυθμία τύπου "πιρουέτας" αναπτύσσεται στο 5%) και, σε σχέση με αυτό, η ανάγκη παρακολούθησης του ΗΚΓ για 4 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου.

Η ιβουτιλίδη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία και πρόληψη υπερκοιλιακών, λεμφαδένων και κοιλιακών διαταραχών του ρυθμού, ειδικά σε περιπτώσεις που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με λιδοκαΐνη. Για το σκοπό αυτό, το φάρμακο χορηγείται ενδοφλεβίως αργά σε δόση 100 mg (περίπου 1,5 mg/kg) σε διαστήματα 5 λεπτών μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα ή συνολική δόση 1 g, υπό συνεχή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και του ΗΚΓ. Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία του κολπικού πτερυγισμού και της παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής. Σε περίπτωση υπότασης ή διεύρυνσης του συμπλέγματος QRS κατά 50% ή περισσότερο, το φάρμακο διακόπτεται. Εάν είναι απαραίτητο, χρησιμοποιούνται αγγειοσυσπαστικά για τη διόρθωση της υπότασης. Για να διατηρηθεί μια αποτελεσματική θεραπευτική συγκέντρωση στο πλάσμα (4-8 mcg/ml), το φάρμακο χορηγείται στάγδην με ρυθμό 20-80 mcg/kg/min. Ωστόσο, λόγω της έντονης αρνητικής ινοτρόπου δράσης και της συχνά παρατηρούμενης αντίδρασης υπερευαισθησίας των ασθενών σε αυτό το φάρμακο, καθώς και της διαθεσιμότητας πιο εύκολα ελεγχόμενων και λιγότερο τοξικών φαρμάκων στην αναισθησιολογική πρακτική, χρησιμοποιείται σχετικά σπάνια.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογικές επιδράσεις

Οι ακριβείς μηχανισμοί και οι θέσεις δράσης πολλών αντιαρρυθμικών φαρμάκων δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί πλήρως. Ωστόσο, τα περισσότερα από αυτά λειτουργούν με παρόμοιο τρόπο. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα συνδέονται με κανάλια και πύλες που ελέγχουν τις ροές ιόντων διαμέσου των καρδιακών κυτταρικών μεμβρανών. Ως αποτέλεσμα, η ταχύτητα και η διάρκεια των φάσεων του δυναμικού δράσης αλλάζουν και οι βασικές ηλεκτροφυσιολογικές ιδιότητες του καρδιακού ιστού αλλάζουν ανάλογα: ταχύτητα αγωγιμότητας, ανθεκτικότητα και αυτοματισμός.

Κατά τη φάση 0, συμβαίνει ταχεία αποπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης λόγω της ταχείας εισροής ιόντων νατρίου μέσω καναλιών που διέρχονται επιλεκτικά αυτά τα ιόντα.

• Η φάση 1 χαρακτηρίζεται από μια σύντομη αρχική περίοδο ταχείας επαναπόλωσης, κυρίως λόγω της απελευθέρωσης ιόντων καλίου από το κύτταρο.
• Η φάση 2 αντικατοπτρίζει μια περίοδο αργής επαναπόλωσης, η οποία συμβαίνει κυρίως λόγω της αργής ροής ιόντων ασβεστίου από τον εξωκυτταρικό χώρο στο κύτταρο μέσω διαύλων ασβεστίου.
• Η φάση 3 είναι η δεύτερη περίοδος ταχείας επαναπόλωσης, κατά την οποία τα ιόντα καλίου εξέρχονται από το κύτταρο.
• Η φάση 4 χαρακτηρίζει την κατάσταση πλήρους επαναπόλωσης, κατά την οποία ιόντα καλίου επανεισέρχονται στο κύτταρο και ιόντα νατρίου και ασβεστίου το εγκαταλείπουν. Κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης, το περιεχόμενο του κυττάρου, το οποίο εκφορτίζεται αυτόματα, σταδιακά γίνεται λιγότερο αρνητικό μέχρι να επιτευχθεί ένα δυναμικό (κατώφλι) που επιτρέπει την ταχεία αποπόλωση (φάση 0) και ολόκληρος ο κύκλος επαναλαμβάνεται. Τα κύτταρα που δεν είναι τα ίδια αυτόματα εξαρτώνται από τη διέλευση δυναμικών δράσης από άλλα κύτταρα για να ξεκινήσουν την αποπόλωση.

Το κύριο χαρακτηριστικό των ΑΑΣ κατηγορίας Ι είναι η ικανότητά τους να μπλοκάρουν τα γρήγορα κανάλια νατρίου. Ωστόσο, πολλά από αυτά έχουν επίσης μπλοκαριστική δράση στα κανάλια καλίου, αν και ασθενέστερη από τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας III. Ανάλογα με τη σοβαρότητα της μπλοκαριστικής δράσης νατρίου και καλίου, τα φάρμακα κατηγορίας Ι χωρίζονται σε 3 υποκατηγορίες: IA, IB και 1C.

Τα αντιαρρυθμικά κατηγορίας IA, μπλοκάροντας τα γρήγορα κανάλια νατρίου, επιβραδύνουν τη φάση 0 του δυναμικού δράσης και επιβραδύνουν μέτρια την ταχύτητα αγωγής της ώσης. Λόγω του αποκλεισμού των καναλιών καλίου, το δυναμικό δράσης και η ανθεκτικότητα παρατείνονται. Αυτές οι ηλεκτροφυσιολογικές επιδράσεις εκδηλώνονται τόσο στους κολπικούς όσο και στους κοιλιακούς ιστούς, επομένως τα αντιαρρυθμικά κατηγορίας IA έχουν πιθανή αποτελεσματικότητα στις κολπικές και κοιλιακές ταχυαρρυθμίες. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα είναι ικανά να καταστείλουν τον αυτοματισμό του φλεβόκομβου, ο οποίος εκδηλώνεται συχνότερα στην παθολογία του.

Τα αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΒ έχουν σχετικά μικρή επίδραση στα γρήγορα κανάλια νατρίου σε φυσιολογικούς καρδιακούς ρυθμούς και, επομένως, στην ταχύτητα αγωγιμότητας. Η κύρια επίδρασή τους είναι η μείωση της διάρκειας του δυναμικού δράσης και, ως εκ τούτου, η συντόμευση των ανερέθιστων περιόδων. Ωστόσο, σε υψηλούς καρδιακούς ρυθμούς, καθώς και παρουσία ισχαιμίας, υποκαλιαιμίας ή οξέωσης, ορισμένα αντιαρρυθμικά, όπως η λιδοκαΐνη, μπορούν να επιβραδύνουν σημαντικά την αποπόλωση και την ταχύτητα αγωγιμότητας. Τα αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΒ έχουν μικρή επίδραση στους κόλπους (με εξαίρεση τη φαινυτοΐνη) και επομένως είναι χρήσιμα μόνο για τη θεραπεία κοιλιακών αρρυθμιών. Τα αντιαρρυθμικά καταστέλλουν τον αυτοματισμό του φλεβόκομβου. Έτσι, η λιδοκαΐνη είναι ικανή να καταστέλλει τόσο τον φυσιολογικό όσο και τον μη φυσιολογικό αυτοματισμό, ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε ασυστολία όταν χορηγείται στο πλαίσιο ενός κοιλιακού ρυθμού διαφυγής.

Τα φάρμακα κατηγορίας 1C χαρακτηρίζονται από έντονη επίδραση στα γρήγορα κανάλια νατρίου, καθώς έχουν αργή κινητική σύνδεσης, η οποία καθορίζει σημαντική επιβράδυνση στην ταχύτητα αγωγιμότητας ακόμη και σε φυσιολογικούς καρδιακούς ρυθμούς. Η επίδραση αυτών των φαρμάκων στην επαναπόλωση είναι ασήμαντη. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας 1C έχουν συγκρίσιμη επίδραση στους κολπικούς και κοιλιακούς ιστούς και είναι χρήσιμα σε κολπικές και κοιλιακές ταχυαρρυθμίες. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα καταστέλλουν τον αυτοματισμό του κόλπου. Σε αντίθεση με άλλα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας 1C, η προπαφενόνη συμβάλλει σε μια μικρή αύξηση των ανερέθιστων περιόδων σε όλους τους καρδιακούς ιστούς. Επιπλέον, η προπαφενόνη έχει μέτρια έντονες ιδιότητες βήτα-αναστολέα και ασβεστίου-αναστολέα.

Τα φάρμακα κατηγορίας II περιλαμβάνουν βήτα-αναστολείς, η κύρια αντιαρρυθμική δράση των οποίων είναι η καταστολή των αρρυθμογόνων επιδράσεων των κατεχολαμινών.

Ο γενικός μηχανισμός της αντιαρρυθμικής δράσης των φαρμάκων κατηγορίας III είναι η παράταση του δυναμικού δράσης μέσω του αποκλεισμού των διαύλων καλίου που μεσολαβούν στην επαναπόλωση, αυξάνοντας έτσι τις ανερέθιστες περιόδους του καρδιακού ιστού. Όλοι οι εκπρόσωποι αυτής της κατηγορίας φαρμάκων έχουν πρόσθετες ηλεκτροφυσιολογικές ιδιότητες που συμβάλλουν στην αποτελεσματικότητα και την τοξικότητά τους. Το φάρμακο χαρακτηρίζεται από μια αντίστροφη εξάρτηση από τη συχνότητα, δηλαδή σε αργό καρδιακό ρυθμό, η παράταση του δυναμικού δράσης είναι πιο έντονη και με αύξηση του καρδιακού ρυθμού, η επίδραση μειώνεται. Αυτή η επίδραση, ωστόσο, εκφράζεται ασθενώς στην αμιωδαρόνη. Σε αντίθεση με άλλα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας III, η αμιωδαρόνη είναι ικανή να μπλοκάρει μέτρια τα κανάλια νατρίου, προκαλώντας μη ανταγωνιστικό αποκλεισμό των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων και επίσης σε κάποιο βαθμό να προκαλεί αποκλεισμό των διαύλων ασβεστίου.

Το τοσυλικό βρετύλιο, λόγω των φαρμακοδυναμικών του ιδιοτήτων, αναφέρεται στα περιφερικά συμπαθολυτικά. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα έχουν διφασική δράση, διεγείρουν την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τις προσυναπτικές νευρικές απολήξεις, γεγονός που εξηγεί την ανάπτυξη υπέρτασης και ταχυκαρδίας αμέσως μετά τη χορήγησή του. Στη 2η φάση, τα αντιαρρυθμικά φάρμακα εμποδίζουν την απελευθέρωση του μεσολαβητή στη συναπτική σχισμή, προκαλώντας περιφερικό αδρενεργικό αποκλεισμό και χημική συμπαθεκτομή της καρδιάς. Η 3η φάση δράσης συνίσταται στον αποκλεισμό της επαναρρόφησης των κατεχολαμινών. Για το λόγο αυτό, προηγουμένως χρησιμοποιήθηκε ως αντιυπερτασικός παράγοντας, αλλά αναπτύσσεται γρήγορα ανοχή σε αυτό και προς το παρόν το φάρμακο δεν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υπέρτασης. Το τοσυλικό βρετύλιο μειώνει το κατώφλι μαρμαρυγής (μειώνει την ισχύ εκκένωσης που απαιτείται για την απινίδωση) και αποτρέπει την υποτροπή της κοιλιακής μαρμαρυγής (VF) και της κοιλιακής ταχυκαρδίας (VT) σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή παθολογία.

Η σοταλόλη έχει μη καρδιοεκλεκτικές βήτα-αναστολείς και αντιαρρυθμικές ιδιότητες κατηγορίας III, επειδή παρατείνει το καρδιακό δυναμικό δράσης στους κόλπους και τις κοιλίες. Η σοταλόλη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση του διαστήματος QT.

Το Nibentan προκαλεί αύξηση της διάρκειας του δυναμικού δράσης κατά 2-3 φορές πιο έντονη σε σύγκριση με αυτή της σοταλόλης. Ταυτόχρονα, δεν έχει σημαντική επίδραση στη δύναμη συστολής των θηλοειδών μυών. Το Nibentan μειώνει τη συχνότητα της κοιλιακής έκτακτης συστολής, αυξάνει το όριο για την ανάπτυξη VF. Από αυτή την άποψη, είναι 5-10 φορές πιο αποτελεσματικό από τη σοταλόλη. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα δεν επηρεάζουν τον αυτοματισμό του κόλπου, την ενδοκολπική, την κολποκοιλιακή και την ενδοκοιλιακή αγωγιμότητα. Έχει έντονη αντιαρρυθμική δράση σε ασθενείς με κολπικό πτερυγισμό ή μαρμαρυγή. Η αποτελεσματικότητά του σε ασθενείς με επίμονο κολπικό πτερυγισμό ή μαρμαρυγή είναι 90 και 83%, αντίστοιχα. Έχει λιγότερο έντονη επίδραση στην αναστολή της κολπικής έκτακτης συστολής.

Η ιβουτιλίδη είναι ένα νέο και μοναδικό φάρμακο Κατηγορίας III, επειδή παρατείνει το δυναμικό δράσης κυρίως μπλοκάροντας τα εσωτερικά ρεύματα νατρίου και όχι τα εξωτερικά ρεύματα καλίου. Όπως και η σοταλόλη, η ιβουτιλίδη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη παράταση του διαστήματος QT. Η ιβουτιλίδη επιβραδύνει ελαφρώς τον φλεβοκομβικό ρυθμό και επιβραδύνει την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα.

Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας VI περιλαμβάνουν τη βεραπαμίλη και τη διλτιαζέμη. Αυτά τα αντιαρρυθμικά φάρμακα αναστέλλουν τα αργά κανάλια ασβεστίου που είναι υπεύθυνα για την εκπόλωση δύο κύριων δομών: του φλεβόκομβου και του κολποκοιλιακού κόμβου. Η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη καταστέλλουν τον αυτοματισμό, την αργή αγωγιμότητα και αυξάνουν την ανθεκτικότητα στους φλεβόκομβους και του κολποκοιλιακού κόμβου. Κατά κανόνα, η επίδραση των αναστολέων διαύλων ασβεστίου στο μυοκάρδιο των κόλπων και των κοιλιών είναι ελάχιστη ή απουσιάζει. Ωστόσο, τα αργά κανάλια ασβεστίου εμπλέκονται στην ανάπτυξη τόσο πρώιμων όσο και όψιμων μετα-εκπολώσεων. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας VI είναι σε θέση να καταστείλουν τις μετα-εκπολώσεις και τις αρρυθμίες που προκαλούν. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία κοιλιακών αρρυθμιών.

Ο μηχανισμός της αντιαρρυθμικής δράσης της αδενοσίνης, ενός φαρμάκου που δεν περιλαμβάνεται στην ταξινόμηση Vaughan Williams, σχετίζεται με την αύξηση της αγωγιμότητας του καλίου και την καταστολή της εισόδου Ca2+ που προκαλείται από το cAMP στο κύτταρο. Ως αποτέλεσμα, αναπτύσσεται έντονη υπερπόλωση και καταστολή των δυναμικών δράσης που εξαρτώνται από το ασβέστιο. Με μία μόνο χορήγηση, η αδενοσίνη προκαλεί άμεση αναστολή της αγωγιμότητας στον κολποκοιλιακό κόμβο και αυξάνει την ανθεκτικότητά του, έχοντας ασήμαντη επίδραση στον κολποκοιλιακό κόμβο.

Αρρυθμογόνος δράση. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα, εκτός από την αντιαρρυθμική δράση, μπορούν να προκαλέσουν αρρυθμογόνο δράση, δηλαδή μπορούν να προκαλέσουν τα ίδια αρρυθμίες. Αυτή η ιδιότητα των ΑΑΣ σχετίζεται άμεσα με τους κύριους μηχανισμούς δράσης τους, δηλαδή τις αλλαγές στην ταχύτητα αγωγής και τη διάρκεια των ανερέθιστων περιόδων. Έτσι, οι αλλαγές στην ταχύτητα αγωγής ή την ανερεθιστότητα σε διαφορετικά μέρη του βρόχου επανεισόδου μπορούν να εξαλείψουν κρίσιμες σχέσεις στις οποίες ξεκινούν και διατηρούνται αμοιβαίες αρρυθμίες. Συχνότερα, τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας 1C προκαλούν επιδείνωση των αμοιβαίων αρρυθμιών, καθώς επιβραδύνουν σημαντικά την ταχύτητα αγωγής. Αυτή η ιδιότητα εκφράζεται σε ελαφρώς μικρότερο βαθμό στα φάρμακα κατηγορίας IA και ακόμη λιγότερο στα φάρμακα κατηγορίας IB και III. Αυτός ο τύπος αρρυθμίας παρατηρείται συχνότερα σε ασθενείς με καρδιακές παθήσεις.

Οι torsades de pointes (πιρουέτες) είναι ένας άλλος τύπος αρρυθμογόνου δράσης των AAS. Αυτός ο τύπος αρρυθμίας εκδηλώνεται ως πολυμορφική κοιλιακή ταχυκαρδία (VT) που προκαλείται από παράταση του διαστήματος QT ή άλλες ανωμαλίες επαναπόλωσης. Η αιτία αυτών των αρρυθμιών θεωρείται η ανάπτυξη πρώιμων μετα-αποπολώσεων, οι οποίες μπορεί να προκύψουν από τη χρήση AAS κατηγοριών IA και III. Τοξικές δόσεις διγοξίνης μπορούν επίσης να προκαλέσουν πολυμορφική VT, αλλά λόγω του σχηματισμού όψιμων μετα-αποπολώσεων. Δεν απαιτείται καρδιακή νόσος για την εμφάνιση αυτού του τύπου αρρυθμίας. Αναπτύσσονται εάν κάποιος παράγοντας, όπως τα αντιαρρυθμικά φάρμακα, παρατείνει το δυναμικό δράσης. Οι torsades de pointes (πιρουέτες) εμφανίζονται συχνότερα τις πρώτες 3-4 ημέρες της θεραπείας, γεγονός που απαιτεί παρακολούθηση ΗΚΓ.

Αιμοδυναμικές επιδράσεις. Τα περισσότερα ΑΑΣ επηρεάζουν τις αιμοδυναμικές παραμέτρους, οι οποίες, ανάλογα με τη σοβαρότητά τους, περιορίζουν τις δυνατότητες χρήσης τους, δρώντας ως παρενέργειες. Η λιδοκαΐνη έχει τη μικρότερη επίδραση στην αρτηριακή πίεση και τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου. Η χορήγηση λιδοκαΐνης σε δόση 1 mg/kg συνοδεύεται μόνο από μια βραχυπρόθεσμη (στο 1-3 λεπτό) μείωση της SOS και της MOS, της εργασίας της αριστερής κοιλίας κατά 15, 19 και 21% του αρχικού επιπέδου. Κάποια μείωση στον καρδιακό ρυθμό (5 ± 2) παρατηρείται μόνο στο 3ο λεπτό. Ήδη στο 5ο λεπτό, οι παραπάνω δείκτες δεν διαφέρουν από τους αρχικούς.

Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας IA έχουν έντονη υποτασική δράση, ειδικά όταν χορηγούνται ενδοφλεβίως, και το τοσυλικό βρετύλιο, σε μικρότερο βαθμό αυτό είναι χαρακτηριστικό φαρμάκων άλλων κατηγοριών. Η αδενοσίνη διαστέλλει τις στεφανιαίες και περιφερειακές αρτηρίες, προκαλώντας μείωση της αρτηριακής πίεσης, αλλά αυτές οι επιδράσεις είναι βραχύβιες.

Η δισοπυραμίδη έχει την πιο έντονη αρνητική ινοτροπική δράση, γι' αυτό και δεν συνιστάται σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η προκαϊναμίδη έχει σημαντικά ασθενέστερη επίδραση στη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου. Η προπαφαινόνη έχει μέτρια δράση. Η αμιωδαρόνη προκαλεί διαστολή των περιφερικών αγγείων, πιθανώς λόγω της δράσης αποκλεισμού των άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων και του αποκλεισμού των διαύλων ασβεστίου. Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως (5-10 mg/kg), η αμιωδαρόνη προκαλεί μείωση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου, η οποία εκφράζεται με μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (ΑΚ), της πρώτης παράγωγου του ρυθμού αύξησης της πίεσης στην αορτή (dP/dUDK), της μέσης αορτικής πίεσης, της ΑΚ, της OPS και της στεφανιαίας αρτηρίας.

Φαρμακοκινητική

Η προκαϊναμίδη απορροφάται εύκολα στο στομάχι, η επίδρασή της εκδηλώνεται μέσα σε μία ώρα. Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, το φάρμακο αρχίζει να δρα σχεδόν αμέσως. Το θεραπευτικό επίπεδο του φαρμάκου στο πλάσμα είναι συνήθως από 4 έως 10 μg / ml. Λιγότερο από το 20% του φαρμάκου συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο χρόνος αποβολής (T1/2) είναι 3 ώρες. Το φάρμακο μεταβολίζεται στο ήπαρ με ακετυλίωση. Ο κύριος μεταβολίτης Ν-ακετυλοπροκαϊναμίδη έχει αντιαρρυθμική δράση (παρατείνει την επαναπόλωση), έχει τοξική δράση και απεκκρίνεται από τα νεφρά. Ο χρόνος αποβολής (T1/2) της Ν-ακετυλοπροκαϊναμίδης είναι 6-8 ώρες. Σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία ή με μειωμένη παροχή αίματος σε αυτά τα όργανα (για παράδειγμα, με καρδιακή ανεπάρκεια), η απέκκριση της προκαϊναμίδης και του μεταβολίτη της από το σώμα επιβραδύνεται σημαντικά, γεγονός που απαιτεί μείωση της δόσης του χρησιμοποιούμενου φαρμάκου. Η τοξίκωση αναπτύσσεται όταν η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα είναι μεγαλύτερη από 12 μg / ml.

Η αντιαρρυθμική δράση της λιδοκαΐνης καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τη συγκέντρωσή της στο ισχαιμικό μυοκάρδιο, ενώ η περιεκτικότητά της στο φλεβικό ή αρτηριακό αίμα και σε υγιείς περιοχές του μυοκαρδίου δεν είναι σημαντική. Η μείωση της συγκέντρωσης της λιδοκαΐνης στο πλάσμα του αίματος μετά την ενδοφλέβια χορήγησή της, όπως και με τη χορήγηση πολλών άλλων φαρμάκων, έχει διφασικό χαρακτήρα. Αμέσως μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, το φάρμακο βρίσκεται κυρίως στο πλάσμα του αίματος και στη συνέχεια μεταφέρεται στους ιστούς. Η περίοδος κατά την οποία το φάρμακο μετακινείται στους ιστούς ονομάζεται φάση ανακατανομής, η διάρκειά της για τη λιδοκαΐνη είναι 30 λεπτά. Μετά την ολοκλήρωση αυτής της περιόδου, εμφανίζεται μια αργή μείωση της περιεκτικότητας σε φάρμακο, που ονομάζεται φάση εξισορρόπησης ή αποβολής, κατά την οποία τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος και στους ιστούς βρίσκονται σε κατάσταση ισορροπίας. Έτσι, η επίδραση του φαρμάκου θα είναι βέλτιστη εάν η περιεκτικότητά του στα μυοκαρδιακά κύτταρα πλησιάσει τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα του αίματος. Έτσι, μετά την εισαγωγή μιας δόσης λιδοκαΐνης, η αντιαρρυθμική της δράση εκδηλώνεται στην πρώιμη περίοδο της φάσης κατανομής και παύει όταν η περιεκτικότητά της πέσει κάτω από την ελάχιστη αποτελεσματική. Συνεπώς, για να επιτευχθεί ένα αποτέλεσμα που θα διατηρηθεί κατά τη φάση εξισορρόπησης, θα πρέπει να χορηγηθεί μια μεγάλη αρχική δόση ή να χορηγηθούν επαναλαμβανόμενες μικρές δόσεις του φαρμάκου. Ο χρόνος ημιζωής (T1/2) της λιδοκαΐνης είναι 100 λεπτά. Περίπου το 70% του φαρμάκου συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, το 70-90% της χορηγούμενης λιδοκαΐνης μεταβολίζεται στο ήπαρ για να σχηματίσει μονοαιθυλο-γλυκίνη-ξυλιδίδη και γλυκίνη-ξυλιδίδη, οι οποίες έχουν αντιαρρυθμική δράση. Περίπου το 10% της λιδοκαΐνης απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητη. Τα μεταβολικά προϊόντα απεκκρίνονται επίσης από τους νεφρούς. Η τοξική επίδραση της λιδοκαΐνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση οφείλεται στη συσσώρευση μονοαιθυλο-γλυκίνη-ξυλιδίδης στον οργανισμό. Συνεπώς, σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια), καθώς και σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ηλικιωμένους, η δόση των ενδοφλέβιων φαρμάκων πρέπει να είναι περίπου το 1/2 αυτής των υγιών ατόμων. Η θεραπευτική συγκέντρωση λιδοκαΐνης στο πλάσμα κυμαίνεται από 1,5 έως 5 μg/ml, κλινικά σημεία δηλητηρίασης εμφανίζονται όταν η περιεκτικότητά της στο πλάσμα είναι πάνω από 9 μg/ml.

Η προπαφαινόνη συνδέεται σχεδόν πλήρως (85-97%) με τις πρωτεΐνες του αίματος και των ιστών. Ο όγκος κατανομής είναι 3-4 l/kg. Το φάρμακο μεταβολίζεται στο ήπαρ με τη συμμετοχή του συστήματος κυτοχρώματος P450 με το σχηματισμό ενεργών προϊόντων διάσπασης: 5-υδροξυπροπαφαινόνη, Ν-δεπροπυλπροπαφαινόνη. Η συντριπτική πλειοψηφία των ανθρώπων έχει γρήγορο τύπο μεταβολισμού (οξείδωσης) αυτού του φαρμάκου. Ο χρόνος T1/2 για αυτούς είναι 2-10 ώρες (κατά μέσο όρο 5,5 ώρες). Σε περίπου 7% των ασθενών, η οξείδωση συμβαίνει με αργό ρυθμό. Ο χρόνος T1/2 σε αυτά τα άτομα είναι 10-32 ώρες (κατά μέσο όρο 17,2 ώρες). Επομένως, όταν χορηγούνται ισοδύναμες δόσεις, η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα είναι υψηλότερη σε αυτά από ό,τι σε άλλα άτομα. Το 15-35% των μεταβολιτών απεκκρίνεται από τα νεφρά, το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου απεκκρίνεται με τη χολή με τη μορφή γλυκουρονιδίων και θειικών αλάτων.

Μια ιδιαιτερότητα της φαρμακοκινητικής της αμιωδαρόνης είναι ο μακρύς χρόνος αποβολής (T1/2), ο οποίος κυμαίνεται από 14 έως 107 ημέρες. Η αποτελεσματική συγκέντρωση στο πλάσμα είναι περίπου 1-2 μg/ml, ενώ η συγκέντρωση στην καρδιά είναι περίπου 30 φορές υψηλότερη. Ένας μεγάλος όγκος κατανομής (1,3-70 l/kg) υποδηλώνει ότι μια μικρή ποσότητα του φαρμάκου παραμένει στο αίμα, γεγονός που καθιστά αναγκαία τη χορήγηση δόσης φόρτωσης. Λόγω της υψηλής διαλυτότητας της αμιωδαρόνης στα λίπη, συσσωρεύεται σημαντικά στον λιπώδη και σε άλλους ιστούς του σώματος. Η αργή επίτευξη αποτελεσματικής θεραπευτικής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα ακόμη και με ενδοφλέβια χορήγηση (5 mg/kg για 30 λεπτά) περιορίζει την αποτελεσματική χρήση του κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. Ακόμα και με μεγάλες δόσεις φόρτωσης, απαιτούνται 15-30 ημέρες για τον κορεσμό των αποθηκών ιστών με αμιωδαρόνη. Εάν εμφανιστούν παρενέργειες, αυτές επιμένουν για μεγάλο χρονικό διάστημα ακόμη και μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Η αμιωδαρόνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως στο ήπαρ και απεκκρίνεται από τον οργανισμό στη χολή και μέσω των εντέρων.

Το τοσυλικό βρετύλιο χορηγείται μόνο ενδοφλεβίως, καθώς απορροφάται ελάχιστα στο έντερο. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα δεσμεύονται ενεργά από τους ιστούς. Λίγες ώρες μετά τη χορήγηση, η συγκέντρωση του τοσυλικού βρετυλίου στο μυοκάρδιο μπορεί να είναι 10 φορές υψηλότερη από το επίπεδό του στον ορό. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα επιτυγχάνεται μετά από 1 ώρα και η μέγιστη δράση μετά από 6-9 ώρες. Το φάρμακο απεκκρίνεται από τους νεφρούς κατά 80% αμετάβλητο. Ο χρόνος αποβολής (T1/2) είναι 9 ώρες. Η διάρκεια δράσης του τοσυλικού βρετυλίου μετά από μία εφάπαξ χορήγηση κυμαίνεται από 6 έως 24 ώρες.

Ο χρόνος αποβολής (T1/2) της νιβεντάνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 4 ώρες, η κάθαρσή της είναι 4,6 ml/min και ο χρόνος κυκλοφορίας στο σώμα είναι 5,7 ώρες. Σε ασθενείς με υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, ο χρόνος αποβολής (T1/2) από την αγγειακή κοίτη μετά τη χορήγηση του φαρμάκου σε δόση 0,25 mg/kg είναι περίπου 2 ώρες, η κάθαρση είναι 0,9 l/min και ο όγκος κατανομής είναι 125 l/kg. Η νιβεντάνη μεταβολίζεται στο ήπαρ για να σχηματίσει δύο μεταβολίτες, ένας από τους οποίους έχει σημαντική αντιαρρυθμική δράση παρόμοια με αυτή της νιβεντάνης. Το φάρμακο απεκκρίνεται με τη χολή και μέσω των εντέρων.

Λόγω της χαμηλής απορρόφησης όταν λαμβάνεται από το στόμα, η ιβουτιλίδη χρησιμοποιείται αποκλειστικά ενδοφλεβίως. Περίπου το 40% του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο μικρός όγκος κατανομής (11 l/kg) υποδηλώνει την κυρίαρχη αποθήκευσή του στην αγγειακή κοίτη. Ο χρόνος αποβολής (T1/2) είναι περίπου 6 ώρες (από 2 έως 12 ώρες). Η κάθαρση του φαρμάκου από το πλάσμα είναι κοντά στον ρυθμό της ηπατικής ροής αίματος (περίπου 29 ml/min/kg σωματικού βάρους). Το φάρμακο μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ μέσω ωμέγα-οξείδωσης ακολουθούμενης από βήτα-οξείδωσης της επτυλικής πλευρικής αλυσίδας της ιβουτιλίδης. Από τους 8 μεταβολίτες, μόνο ο ωμέγα-υδροξυ-μεταβολίτης της ιβουτιλίδης έχει αντιαρρυθμική δράση. Το 82% των προϊόντων μεταβολισμού του φαρμάκου απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς (7% αμετάβλητο) και περίπου το 19% με τα κόπρανα.

Η αδενοσίνη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δεσμεύεται από τα ερυθροκύτταρα και τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα, όπου μεταβολίζεται ταχέως από την αδενοσίνη δεαμινάση για να σχηματίσει ηλεκτροφυσιολογικά ανενεργούς μεταβολίτες ινοσίνης και μονοφωσφορικής αδενοσίνης. Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός των φαρμάκων δεν σχετίζεται με το ήπαρ, η παρουσία ηπατικής ανεπάρκειας δεν επηρεάζει τον χρόνο ημιζωής (T1/2) της αδενοσίνης, ο οποίος είναι περίπου 10 δευτερόλεπτα. Η αδενοσίνη απεκκρίνεται από τους νεφρούς ως ανενεργές ενώσεις.

Ταξινόμηση αντιαρρυθμικών φαρμάκων

• Κατηγορία Ι - ταχείς αναστολείς διαύλων νατρίου:
  • 1α (κινιδίνη, προκαϊναμίδη, δισοπυραμίδη, βουταρτρικό πριμάλιο).
  • 1β (λιδοκαΐνη, βουμεκαΐνη, μεξιλετίνη, φαινυτοΐνη)
  • 1c (προπαφαινόνη, ετακιζίνη, λαπακονιτίνη, μορικιζίνη)
• κατηγορίας II - αναστολείς βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων (προπρανολόλη, εσμολόλη, κ.λπ.)
• κατηγορίας III - αναστολείς διαύλων καλίου (αμιωδαρόνη, τοσυλικό βρετύλιο, σοταλόλη, ιβουτιλίδη, νιβεντάνη)
• κατηγορία IV - αναστολείς διαύλων ασβεστίου (βεραπαμίλη, διλτιαζέμη).

Άλλα φάρμακα που δεν μπορούν να ταξινομηθούν σε καμία από τις ομάδες ταξινόμησης Vaughan Williams λόγω των ηλεκτροφυσιολογικών τους ιδιοτήτων χρησιμοποιούνται επίσης στην πράξη ως αντιαρρυθμικοί παράγοντες. Σε αυτά περιλαμβάνονται οι καρδιακές γλυκοσίδες, τα άλατα μαγνησίου και καλίου, η αδενοσίνη και ορισμένα άλλα.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Αντενδείξεις

Γενικές αντενδείξεις για σχεδόν όλα τα αντιαρρυθμικά φάρμακα είναι η παρουσία κολποκοιλιακού αποκλεισμού ποικίλου βαθμού, η βραδυκαρδία, η αδυναμία του φλεβόκομβου, η παράταση του διαστήματος QT περισσότερο από 440 msec, η υποκαλιαιμία, η υπομαγνησιαιμία, η καρδιακή ανεπάρκεια και το καρδιογενές σοκ.

Η χρήση φαρμάκων αντενδείκνυται σε περίπτωση αυξημένης ατομικής ευαισθησίας σε αυτά. Η προκαϊναμίδη, η προπαφενόνη, η αμιωδαρόνη και η αδενοσίνη δεν συνταγογραφούνται για βρογχικό άσθμα και ΧΑΠ.

Η προκαϊναμίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική και νεφρική λειτουργία, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και μυασθένεια. Η λιδοκαΐνη δεν ενδείκνυται εάν ο ασθενής έχει ιστορικό επιληπτόμορφων κρίσεων. Η προπαφαινόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μυασθένεια, σοβαρές ηλεκτρολυτικές διαταραχές και διαταραγμένη ηπατική και νεφρική λειτουργία.

Το τοσυλικό βρετύλιο αντενδείκνυται σε ασθενείς με σταθερή καρδιακή παροχή, πνευμονική υπέρταση, στένωση αορτικής βαλβίδας, οξύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

[ 17 ], [ 18 ]

Ανεκτικότητα και παρενέργειες

Ο μικρότερος αριθμός παρενεργειών παρατηρείται κατά τη χρήση λιδοκαΐνης. Όταν χρησιμοποιούνται σε θεραπευτικές δόσεις, τα αντιαρρυθμικά φάρμακα είναι συνήθως καλά ανεκτά από τους ασθενείς. Η δηλητηρίαση από λιδοκαΐνη (υπνηλία και αποπροσανατολισμός, ακολουθούμενη από την ανάπτυξη μυϊκών συσπάσεων, ακουστικών ψευδαισθήσεων και επιληπτικών κρίσεων σε σοβαρές περιπτώσεις) πρακτικά δεν συναντάται στην πράξη της καρδιακής αναισθησιολογίας και παρατηρείται κυρίως κατά τη χρήση λιδοκαΐνης για περιοχική αναισθησία. Οι παρενέργειες της αδενοσίνης είναι ασήμαντες λόγω της σύντομης διάρκειας δράσης της. Οι σοβαρές παρενέργειες είναι εξαιρετικά σπάνιες.

Οι περισσότερες από τις παρενέργειες των αντιαρρυθμικών φαρμάκων σχετίζονται με τις κύριες ηλεκτροφυσιολογικές τους δράσεις. Λόγω της παράτασης της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας, πολλά αντιαρρυθμικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν βραδυκαρδία. Η πιθανότητα εμφάνισής της αυξάνεται με την αύξηση της δόσης. Έτσι, η αδενοσίνη, με αύξηση της δόσης, μπορεί να προκαλέσει έντονη βραδυκαρδία, η οποία υποχωρεί γρήγορα μετά τη διακοπή της έγχυσης του φαρμάκου ή την ενδοφλέβια χορήγηση ατροπίνης. Η βραδυκαρδία σπάνια εμφανίζεται με τη χορήγηση νιβεντάνης. Η λιδοκαΐνη και το τοσυλικό βρετύλιο δεν προκαλούν την ανάπτυξη βραδυκαρδίας, καθώς δεν παρατείνουν την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα.

Πολλά αντιαρρυθμικά φάρμακα χαρακτηρίζονται σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό από αρρυθμογόνο δράση, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί με την ανάπτυξη επικίνδυνων κοιλιακών αρρυθμιών, όπως η torsades de pointes. Αυτή η αρρυθμία αναπτύσσεται συχνότερα κατά τη συνταγογράφηση φαρμάκων που παρατείνουν το διάστημα QT: φάρμακα κατηγορίας IA και III. Αν και η αμιωδαρόνη, όπως και άλλα φάρμακα κατηγορίας III, προκαλεί αποκλεισμό των διαύλων καλίου και, κατά συνέπεια, παρατείνει το διάστημα QT, η ανάπτυξη VT σπάνια παρατηρείται με ενδοφλέβια χορήγηση. Επομένως, μια μικρή παράταση του QT δεν αποτελεί ένδειξη διακοπής της χορήγησής της. Η λιδοκαΐνη, όπως και άλλα αντιαρρυθμικά φάρμακα που προκαλούν αποκλεισμό των διαύλων νατρίου, επιβραδύνει την κοιλιακή διέγερση και επομένως σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό, που εξαρτάται μόνο από τον ιδιοκοιλιακό ρυθμό, μπορεί να αναπτυχθεί ασυστολία κατά τη χρήση λιδοκαΐνης. Μια παρόμοια κατάσταση μπορεί να παρατηρηθεί με την προφυλακτική χρήση λιδοκαΐνης μετά την αφαίρεση του αορτικού σφιγκτήρα προκειμένου να αποκατασταθεί ο φλεβοκομβικός ρυθμός μετά από μία μόνο απινίδωση. Η προπαφαινόνη έχει κατασταλτική δράση στον φλεβοκομβικό κόμβο και μπορεί να προκαλέσει αδυναμία του φλεβοκομβικού κόμβου, και με ταχεία χορήγηση - καρδιακή ανακοπή. Σε σπάνιες περιπτώσεις, είναι δυνατή η αποσύνδεση του κολποκοιλιακού πόρου. Η χρήση αδενοσίνης σε μεγάλες δόσεις μπορεί να προκαλέσει καταστολή της δραστηριότητας του φλεβόκομβου και του κοιλιακού αυτοματισμού, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε παροδική απώλεια καρδιακών κύκλων.

Όλα τα αντιαρρυθμικά φάρμακα είναι ικανά να μειώσουν την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό. Αυτή η επίδραση είναι πιο έντονη στο τοσυλικό βρετύλιο, το οποίο είναι ένας συμπαθητικολυτικός παράγοντας λόγω του μηχανισμού δράσης του. Το τοσυλικό βρετύλιο συσσωρεύεται στις περιφερειακές αδρενεργικές νευρικές απολήξεις. Αρχικά, η συμπαθητικομιμητική δράση υπερισχύει λόγω της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης. Στη συνέχεια, το τοσυλικό βρετύλιο αναστέλλει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης, η οποία σχετίζεται με αδρενεργικό αποκλεισμό του νευρώνα. Αυτό μπορεί να εκδηλωθεί με την ανάπτυξη σοβαρής υπότασης.

Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας Ι και η αμιωδαρόνη μπορούν να επιδεινώσουν ή ακόμη και να προκαλέσουν καρδιακή ανεπάρκεια, ειδικά σε συνθήκες μειωμένης συσταλτικότητας της αριστερής κοιλίας λόγω της αρνητικής ινοτρόπου δράσης αυτών των φαρμάκων. Η λιδοκαΐνη έχει έντονη αρνητική ινοτρόπο δράση μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος.

Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας ΙΑ προκαλούν μια σειρά από παρενέργειες λόγω της αντιχολινεργικής δράσης, οι οποίες εκδηλώνονται με ξηροστομία, διαταραχή της προσαρμογής, δυσκολία στην ούρηση, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς με υπερτροφία του προστάτη. Η αντιχολινεργική δράση είναι λιγότερο έντονη με την εισαγωγή προκαϊναμίδης.

Η προπαφαινόνη, η αμιωδαρόνη και η αδενοσίνη μπορούν να προκαλέσουν βρογχόσπασμο. Ωστόσο, αυτή η δράση βασίζεται σε διαφορετικούς μηχανισμούς. Η βρογχοσπαστική δράση της προπαφαινόνης και της αμιωδαρόνης οφείλεται στην ικανότητά τους να μπλοκάρουν τους βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς των βρόγχων. Η αδενοσίνη μπορεί να προκαλέσει (σπάνια) την ανάπτυξη βρογχόσπασμου, κυρίως σε άτομα που πάσχουν από βρογχικό άσθμα. Η αλληλεπίδραση της αδενοσίνης σε αυτούς τους ασθενείς με τον υποτύπο A2b των υποδοχέων αδενοσίνης οδηγεί στην απελευθέρωση ισταμίνης, η οποία στη συνέχεια προκαλεί βρογχόσπασμο μέσω διέγερσης των υποδοχέων H1.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες της αδενοσίνης περιλαμβάνουν την ικανότητα μείωσης της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης, αύξησης της ενδοπνευμονικής παράκαμψης και μείωσης του κορεσμού αρτηριακού οξυγόνου (SaO2) καταστέλλοντας την πνευμονική υποξική αγγειοσύσπαση παρόμοια με την NH3 και την NNH3, αν και σε πολύ μικρότερο βαθμό. Η αδενοσίνη μπορεί να προκαλέσει νεφρική αγγειοσύσπαση, η οποία συνοδεύεται από μείωση της νεφρικής ροής αίματος, του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και της διούρησης.

Η χρήση προπαφαινόνης, καθώς και προκαϊναμίδης, μπορεί να σχετίζεται με την ανάπτυξη αλλεργικής αντίδρασης.

Η λιδοκαΐνη, έχοντας τις ιδιότητες των τοπικών αναισθητικών, μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες από το κεντρικό νευρικό σύστημα (σπασμούς, λιποθυμία, αναπνευστική ανακοπή) μόνο όταν χορηγούνται τοξικές δόσεις.

Αλληλεπίδραση

Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα έχουν ένα αρκετά ευρύ φάσμα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων τόσο φαρμακοδυναμικής όσο και φαρμακοκινητικής φύσης.

Η προκαϊναμίδη ενισχύει τη δράση των αντιαρρυθμικών, αντιχολινεργικών και κυτταροστατικών φαρμάκων, καθώς και των μυοχαλαρωτικών. Το φάρμακο μειώνει τη δράση των αντιμυασθενικών φαρμάκων. Δεν έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις της προκαϊναμίδης με τη βαρφαρίνη και τη διγοξίνη.

Η χορήγηση λιδοκαΐνης με βήτα-αναστολείς αυξάνει την πιθανότητα υπότασης και βραδυκαρδίας. Η προπρανολόλη και η σιμετιδίνη αυξάνουν τη συγκέντρωση της λιδοκαΐνης στο πλάσμα, εκτοπίζοντάς την από τη σύνδεσή της με τις πρωτεΐνες και επιβραδύνοντας την απενεργοποίησή της στο ήπαρ. Η λιδοκαΐνη ενισχύει τη δράση των ενδοφλέβιων αναισθητικών, υπνωτικών και ηρεμιστικών, καθώς και των μυοχαλαρωτικών.

Η σιμετιδίνη αναστέλλει το σύστημα P450 και μπορεί να επιβραδύνει τον μεταβολισμό της προπαφαινόνης. Η προπαφαινόνη αυξάνει τη συγκέντρωση της διγοξίνης και της βαρφαρίνης και ενισχύει την επίδρασή τους, κάτι που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν γλυκοσίδες για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η προπαφαινόνη μειώνει την απέκκριση της μετοπρολόλης και της προπρανολόλης, επομένως οι δόσεις τους πρέπει να μειωθούν κατά τη χρήση προπαφαινόνης. Η συνδυασμένη χρήση με τοπικά αναισθητικά αυξάνει την πιθανότητα βλάβης του ΚΝΣ.

Η χρήση αμιωδαρόνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα διγοξίνη προάγει την εκτόπιση της τελευταίας από τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες και αυξάνει τη συγκέντρωσή της στο πλάσμα. Η αμιωδαρόνη σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη, θεοφυλλίνη, κινιδίνη, προκαϊναμίδη μειώνει την κάθαρσή τους. Ως αποτέλεσμα, η δράση αυτών των φαρμάκων ενισχύεται. Η ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης και βήτα-αναστολέων αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης και βραδυκαρδίας.

Η χρήση του τοσυλικού βρετυλίου με άλλα αντιαρρυθμικά φάρμακα μερικές φορές μειώνει την αποτελεσματικότητά του. Το τοσυλικό βρετύλιο αυξάνει την τοξικότητα των καρδιακών γλυκοσίδων, ενισχύει την πιεστική δράση των ενδοφλεβίως χορηγούμενων κατεχολαμινών (νορεπινεφρίνη, δοβουταμίνη). Το τοσυλικό βρετύλιο μπορεί να ενισχύσει την υποτασική δράση των αγγειοδιασταλτικών που χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα.

Η διπυριδαμόλη ενισχύει την επίδραση της αδενοσίνης εμποδίζοντας την πρόσληψή της από τα κύτταρα και επιβραδύνοντας τον μεταβολισμό της. Η επίδραση της αδενοσίνης ενισχύεται επίσης από την καρβαμαζεπίνη. Αντίθετα, οι μεθυλοξανθίνες (καφεΐνη, αμινοφυλλίνη) είναι ανταγωνιστές και αποδυναμώνουν την επίδρασή της.

Προφυλάξεις

Όλα τα αντιαρρυθμικά φάρμακα θα πρέπει να χορηγούνται υπό συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση και άμεση καταγραφή της αρτηριακής πίεσης, γεγονός που επιτρέπει την έγκαιρη παρατήρηση πιθανών παρενεργειών ή υπερδοσολογίας φαρμάκων.

Για τη διόρθωση πιθανής υπότασης, ο αναισθησιολόγος θα πρέπει πάντα να έχει διαθέσιμα αγγειοσυσπαστικά. Μετά το τέλος της έγχυσης ιβουτιλίδης, είναι απαραίτητο να παρακολουθείται το ΗΚΓ για τουλάχιστον 4 ώρες μέχρι να αποκατασταθεί το φυσιολογικό διάστημα QT. Σε περίπτωση εμφάνισης της αρρυθμογόνου δράσης των ΑΑΣ, στον ασθενή χορηγούνται ενδοφλεβίως παρασκευάσματα καλίου και μαγνησίου. πραγματοποιείται καρδιομετατροπή ή απινίδωση. Εάν ο ρυθμός επιβραδυνθεί, συνταγογραφούνται ατροπίνη και βήτα-αδρενεργικά διεγερτικά.

Παρά το γεγονός ότι η λιδοκαΐνη σε θεραπευτική δόση δεν προκαλεί σημαντική μείωση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου, θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με υποογκαιμία (κίνδυνος εμφάνισης σοβαρής υπότασης), καθώς και σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου. Πριν από τη χρήση προπαφαινόνης, θα πρέπει να προσδιορίζεται η ισορροπία ηλεκτρολυτών του ασθενούς (ιδιαίτερα το επίπεδο καλίου στο αίμα). Σε περίπτωση επέκτασης του συμπλόκου κατά περισσότερο από 50%, το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται.

Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας Ι πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική βλάβη, οι οποίοι είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν παρενέργειες και τοξικές επιδράσεις.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]