Ανταλλαγή χολερυθρίνης

Η χολερυθρίνη είναι το τελικό προϊόν της αποσύνθεσης της αιμοποίησης. Το κύριο μέρος (80-85%) της χολερυθρίνης σχηματίζεται από την αιμοσφαιρίνη και μόνο ένα μικρό μέρος από άλλες πρωτεΐνες που περιέχουν αιμή, για παράδειγμα το κυτόχρωμα Ρ450. Ο σχηματισμός χολερυθρίνης λαμβάνει χώρα στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Περίπου 300 mg χολερυθρίνης σχηματίζεται καθημερινά.

Η μετατροπή της αίμης σε χολερυθρίνη λαμβάνει χώρα με τη συμμετοχή του μικροσωμικού ενζύμου αιμοξυγενάση, για την οποία απαιτείται οξυγόνο και NADPH. Η διάσπαση του δακτυλίου πορφυρίνης συμβαίνει επιλεκτικά στην ομάδα μεθανίου στη θέση α. Το άτομο άνθρακα που αποτελεί μέρος της γέφυρας α-μεθανίου οξειδώνεται σε μονοξείδιο του άνθρακα και αντί της γέφυρας σχηματίζονται δύο διπλοί δεσμοί με μόρια οξυγόνου που προέρχονται από το εξωτερικό. Η προκύπτουσα γραμμική τετραπυρρόλη είναι δομή IX-άλφα-βιλιβιβεντίνη. Περαιτέρω, μετατρέπεται από αναγωγάση βιλιβιρδίνης, κυτοσολικό ένζυμο, σε ΙΧ-άλφα-χολερυθρίνη. Η γραμμική τετραπυρρόλη αυτής της δομής θα πρέπει να διαλύεται στο νερό, ενώ η χολερυθρίνη είναι μια διαλυτή στο λίπος ουσία. Η διαλυτότητα στα λιπίδια προσδιορίζεται από τη δομή της IX-άλφα-χολερυθρίνης - με την παρουσία 6 σταθερών ενδομοριακών δεσμών υδρογόνου. Αυτοί οι δεσμοί μπορούν να καταστραφούν από την αλκοόλη σε διαζωρίαση (Van den Berg), στην οποία η μη συζευγμένη (έμμεση) χολερυθρίνη μετατρέπεται σε συζευγμένη (άμεση) χολερυθρίνη. Ιη νίνο, σταθεροί δεσμοί υδρογόνου καταστρέφονται με εστεροποίηση με γλυκουρονικό οξύ.

Περίπου το 20% της κυκλοφορούσας χολερυθρίνης δεν σχηματίζεται από την αιμα ώριμων ερυθροκυττάρων, αλλά από άλλες πηγές. Μια μικρή ποσότητα προέρχεται από ανώριμα κύτταρα της σπλήνας και του μυελού των οστών. Με την αιμόλυση, το ποσό αυτό αυξάνεται. Η υπόλοιπη χολερυθρίνη σχηματίζεται στο ήπαρ από πρωτεΐνες που περιέχουν αιμή, για παράδειγμα μυοσφαιρίνη, κυτοχρώματα και από άλλες άγνωστες πηγές. Αυτό το κλάσμα αυξάνεται με κακοήθη αναιμία, ερυθροποιητική ουροπορφυρίνη και στο σύνδρομο Kriegler-Nayyar.

Μεταφορά και σύζευξη χολερυθρίνης στο ήπαρ

Η μη συζευγμένη χολερυθρίνη στο πλάσμα δεσμεύεται σταθερά στην αλβουμίνη. Μόνο ένα πολύ μικρό μέρος της χολερυθρίνης μπορεί να υποβληθεί σε αιμοκάθαρση, αλλά υπό την επήρεια ουσιών που ανταγωνίζονται τη χολερυθρίνη για σύνδεση με αλβουμίνη (για παράδειγμα, λιπαρά οξέα ή οργανικά ανιόντα), μπορεί να αυξηθεί. Αυτό είναι σημαντικό σε βρέφη, για τα οποία ένας αριθμός φαρμάκων (π.χ., σουλφοναμίδες και σαλικυλικά) μπορεί να διευκολύνει την διάχυση της χολερυθρίνης στον εγκέφαλο και έτσι να προωθήσει την ανάπτυξη των kernicterus.

Ήπαρ εκκρίνει πολλές οργανικά ανιόντα, περιλαμβανομένων λιπαρών οξέων, χολικών οξέων και άλλων συστατικών της χολής, που δεν σχετίζονται με zholchnym οξέα όπως χολερυθρίνη (παρά ισχυρό δεσμό της με αλβουμίνη). Μελέτες έχουν δείξει ότι η χολερυθρίνη διαχωρίζεται από την αλβουμίνη στα ημιτονοειδή, διαχέεται μέσω στρώματος νερού στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου. Οι προαναφερθείσες υποθέσεις σχετικά με την παρουσία υποδοχέων λευκωματίνης δεν έχουν επιβεβαιωθεί. Μεταφορά της χολερυθρίνης μέσω της μεμβράνης πλάσματος εντός του ηπατοκυττάρου, χρησιμοποιώντας πρωτεΐνες μεταφοράς, όπως η πρωτεΐνη μεταφοράς οργανικών ανιόντων και / ή μηχανισμό «flip-flop». Σύλληψη χολερυθρίνη είναι πολύ αποδοτικό λόγω της ταχείας μεταβολισμού του στην αντίδραση ήπαρ glyukuronidizatsii και απομόνωση στη χολή, καθώς και λόγω της παρουσίας στο κυτοσόλιο πρωτεΐνες δέσμευσης όπως ligandiny (8 γλουταθειόνη τρανσφεράση).

Η μη συζευγμένη χολερυθρίνη είναι μια μη πολική (λιποδιαλυτή) ουσία. Στην αντίδραση συζεύξεως, μετατρέπεται σε πολική (υδατοδιαλυτή ουσία) και μπορεί συνεπώς να εκκρίνεται σε χολή. Αυτή η αντίδραση προχωρά μέσω μικροσωματικό ένζυμο uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) μετατροπή μη συζευγμένη χολερυθρίνη συζευγμένα μονο- και διγλυκουρονίδιο χολερυθρίνης. UDFGT είναι μία από τις πολλές ισομορφές του ενζύμου παρέχοντας σύζευξη των ενδογενών μεταβολιτών, ορμονών και νευροδιαβιβαστών.

Η γονιδιακή χολερυθρίνη UDFGT βρίσκεται στο 2ο ζεύγος χρωμοσωμάτων. Η δομή του γονιδίου είναι σύνθετη. Για όλες τις ισομορφές του UDPGT, τα σταθερά συστατικά είναι τα εξόνια 2-5 στο 3 'άκρο του ϋΝΑ του γονιδίου. Για να εκφράσει το γονίδιο, πρέπει να εμπλέκεται ένας από τους πρώτους εξώνες. Έτσι, για το σχηματισμό των ισοενζύμων 1 * 1 και 1 * 2 της χολερυθρίνης-UDPGT, πρέπει να εμπλέκονται τα εξόνια 1Α και ID, αντίστοιχα. Το Isozyme 1 * 1 συμμετέχει στη σύζευξη σχεδόν όλων των χολερυθρίνης και το ισοένζυμο 1 * 2 δεν συμμετέχει σχεδόν ή εντελώς σε αυτό. Άλλα εξόνια (IF και 1G) κωδικοποιούν τις ισομορφές φαινόλης-UDPGT. Έτσι, η επιλογή μιας από τις αλληλουχίες του εξονίου 1 καθορίζει την εξειδίκευση του υποστρώματος και τις ιδιότητες των ενζύμων.

Η περαιτέρω έκφραση του UDPGT 1 * 1 επίσης εξαρτάται από την περιοχή προαγωγού στο άκρο 5 'που σχετίζεται με καθένα από τα πρώτα εξόνια. Η περιοχή υποκινητή περιέχει την ακολουθία ΤΑΤΑΑ.

Λεπτομέρειες της δομής του γονιδίου είναι σημαντική για την κατανόηση της παθογένεσης της μη συζευγμένης υπερχολερυθριναιμία (σύνδρομο Gilbert και Crigler-Najjar) όταν το περιεχόμενο των ηπατικών ενζύμων υπεύθυνων για τη σύζευξη, είναι μειωμένη ή απούσα.

Η δραστηριότητα του UDFGT στον ίκτερο των ηπατικών κυττάρων διατηρείται σε επαρκές επίπεδο και ακόμη αυξάνεται με τη χολόσταση. Στα νεογέννητα, η δραστηριότητα του UDFGT είναι χαμηλή.

Στην ανθρώπινη χολή, η χολερυθρίνη αντιπροσωπεύεται κυρίως από διγλυκουρονίδιο. Η μετατροπή της χολερυθρίνης σε μονογλυκουρονίδιο καθώς και στο διγλυκουρονίδιο λαμβάνει χώρα στο ίδιο μικροσωματικό σύστημα γλυκουρονυλ τρανσφεράσης. Όταν υπερφόρτωση χολερυθρίνη, όπως είναι η αιμόλυση, σχηματίζεται κατά προτίμηση monoglyukuronida και το περιεχόμενο αυξάνει με μειούμενη διγλυκουρονίδιο χολερυθρίνη Εισερχόμενη ή ενζυμικής επαγωγής.

Η πιο σημαντική είναι η σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ, αλλά μια μικρή ποσότητα χολερυθρίνης συζεύγνυται με θειικά, ξυλόζη και γλυκόζη. με χολόσταση, αυτές οι διαδικασίες εντείνονται.

Στα τελευταία στάδια του λοβισμού των χολοστατικών ή των ηπατικών κυττάρων, παρά την υψηλή περιεκτικότητα σε πλάσμα, δεν ανιχνεύεται χολερυθρίνη στα ούρα. Προφανώς, ο λόγος γι 'αυτό είναι ο σχηματισμός της χολερυθρίνης τύπου III, μονοσυζευγμένης, η οποία είναι ομοιοπολικά συνδεδεμένη με την αλβουμίνη. Δεν διηθείται στα σπειράματα και επομένως δεν εμφανίζεται στα ούρα. Αυτό μειώνει την πρακτική σημασία των δειγμάτων που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της περιεκτικότητας της χολερυθρίνης στα ούρα.

Η απέκκριση της χολερυθρίνης στους σωληνίσκους συμβαίνει με τη βοήθεια μιας οικογένειας εξαρτώμενων από την ΑΤΡ πολυειδικών πρωτεϊνών μεταφοράς για οργανικά ανιόντα. Ο ρυθμός μεταφοράς χολερυθρίνης από πλάσμα σε χολή προσδιορίζεται από το στάδιο έκκρισης χολερυθρίνης γλυκουρονιδίου.

Τα χολικά οξέα μεταφέρονται στη χολή με τη βοήθεια άλλης πρωτεΐνης μεταφοράς. Η παρουσία των διαφορετικών μηχανισμών μεταφοράς της χολερυθρίνης και χολικών οξέων μπορεί να δοθεί υποδειγματικά με το σύνδρομο Dubin-Johnson, ο οποίος παρεμβαίνει με την απέκκριση του συζευγμένη χολερυθρίνη, αλλά διατήρησε κανονική έκκριση των χολικών οξέων. Το μεγαλύτερο μέρος της συζευγμένης χολερυθρίνης στη χολή είναι σε μικτά μικκύλια που περιέχουν χοληστερόλη, φωσφολιπίδια και χολικά οξέα. Η σημασία της συσκευής Golgi και των μικροϊνών του κυτταροσκελετού των ηπατοκυττάρων για ενδοκυτταρική μεταφορά συζευγμένης χολερυθρίνης δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

Η χολερυθρίνη διγλουκουρονίδης, που βρίσκεται στη χολή, υδατοδιαλυτή (πολικό μόριο), έτσι ώστε το λεπτό έντερο να μην απορροφάται. Στο παχύ έντερο, η συζευγμένη χολερυθρίνη υφίσταται υδρόλυση βακτηρίων β-γλυκουρονιδάσης με σχηματισμό ουροσιλογόνων. Με βακτηριακή χολαγγειίτιδα, μέρος της χολερυθρίνης διγλουκουρονιδίου υδρολύεται ήδη στη χολική οδό και ακολουθεί κατακρήμνιση της χολερυθρίνης. Αυτή η διαδικασία μπορεί να είναι σημαντική για το σχηματισμό χολόλιθων χολερυθρίνης.

Το ουρολινιογόνο, που έχει ένα μη πολικό μόριο, απορροφάται καλά στο λεπτό έντερο και σε ελάχιστη ποσότητα - στο παχύ. Μια μικρή ποσότητα ουροσιλογόνου, η οποία απορροφάται κανονικά, εκκρίνεται και πάλι από το ήπαρ και τα νεφρά (εντεροηπατική κυκλοφορία). Όταν διαταράσσεται η λειτουργία των ηπατοκυττάρων, διακόπτεται η ηπατική επανέκδοση του ουροσιλογόνου και αυξάνεται η νεφρική απέκκριση. Αυτός ο μηχανισμός εξηγεί την ουροσιλογενουρία στην αλκοολική ηπατική νόσο, με πυρετό, καρδιακή ανεπάρκεια και επίσης στα πρώιμα στάδια της ιογενούς ηπατίτιδας.