Παθογένεση της λεμφογλυφοειδοπάθειας

Η κληρονομική φύση της πρωτογενούς λεμφοϊστιοκύττωση hemophagocytic είχε προταθεί ήδη από τις πρώτες μελέτες. Υψηλή συχνότητα ενδογαμία σε οικογένειες με hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση, πολλαπλά υδατικά γενιά νόσου Puig κατά τη διάρκεια της κανονικής τους γονείς διατάγματα άξονα και αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας, αλλά μόνο με την ανάπτυξη σύγχρονων τεχνικών της γενετικής ανάλυσης μερικώς την αποκωδικοποίηση γένεση λεμφοϊστιοκύττωση οικογένεια hemophagocytic (SGLG).

Οι πρώτες προσπάθειες για να εντοπίσουν το γενετικό ελάττωμα έγινε στις αρχές της δεκαετίας του 90, με βάση την ανάλυση σύνδεσης των πολυμορφικών δεικτών που σχετίζονται με τα γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων και μακροφάγων. Τα δεδομένα αυτής της εργασίας επιτρέπεται να αποκλείσει από τον κατάλογο των υποψηφίων τέτοιων γονιδίων όπως STLA-4, ιντερλευκίνη (IL) -10, CD80 / 86. Το 1999, ως αποτέλεσμα της ανάλυσης των εκατοντάδων των πολυμορφικών δεικτών στο συμπλέκτη περισσότερα από είκοσι οικογένειες με οικογενή hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση, έχουν εντοπίσει δύο σημαντικές τόπου: 9q21.3-22 και 10qHl-22. 9q21.3-22 θέση έχει χαρτογραφηθεί στην ανάλυση των τεσσάρων πακιστανική οικογένειες, αλλά και στη μελέτη των ασθενών των άλλων εθνοτήτων, η συμμετοχή αυτού του τόπου δεν έχει καταχωρηθεί, υποδεικνύοντας μια πιθανή «φαινόμενο ιδρυτής»? υποψήφια γονίδια που βρίσκονται σε αυτή την περιοχή, μέχρι στιγμής δεν έχουν εντοπιστεί. Με έμμεσα εκτιμώμενη συχνότητα 9q21.3-22-σχετίζεται hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση δεν είναι περισσότερο από το 10% όλων των ασθενών Locus 10q21-22 έχει ταυτοποιηθεί στην ανάλυση των 17 οικογενειών των διαφορετικών εθνικής καταγωγής. Κατά την αρχική ανάλυση, κανένα από τα γονίδια που βρίσκονται σε αυτή την περιοχή, δεν φαίνεται προφανής υποψήφιος για έναν ηγετικό ρόλο στην ανάπτυξη της hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση, ωστόσο, η άμεση ανάλυση της αλληλουχίας του γονιδίου της περφορίνης που βρίσκεται στο 10q21, σε ασθενείς με τη 10q21-22 που σχετίζονται με την οικογένεια λεμφοϊστιοκύττωση hemophagocytic αποκάλυψε και μεταλλάξεις ανοησίες missenc vo δεύτερη και τρίτη εξώνια του γονιδίου. Παθογόνο ρόλο της περφορίνης μετάλλαξης επιβεβαιώθηκε από την απουσία της έκφρασης πρωτεΐνης σε κυτταροτοξικά κύτταρα των ασθενών με PRF1-HLH και μια απότομη πτώση στην κυτταροτοξική δράση τους. Εντοπιζόμενους 20 διαφορετικές μεταλλάξεις της περφορίνης, η πλειοψηφία των οποίων είναι συνδεδεμένες με το κλασικό φαινότυπο hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση, αλλά υπάρχουν PrFl:-HLH σχετικά με την ανάπτυξη της επικοινωνίας στην ηλικία των 22 και 25 ετών, με αναφορά ένα ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων αυτού του γενετικού ελαττώματος. Σημασία της επιλογής αυτής της μετάλλαξης συνδέεται με την ικανότητα να αποκλείει εκ των δυνητικών δοτών που σχετίζονται νόσου για αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών (τα παρόμοια τραγικά περιπτώσεις που περιγράφονται), με τη δυνατότητα της προγεννητικής διάγνωσης. Σύμφωνα με διάφορες εκτιμήσεις, περφορίνη ποσοστό μετάλλαξης μεταξύ των ασθενών με hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση είναι περίπου 30%. Το 2003, εκτός από την μεταλλάξεων σε γονίδια 1 περφορίνης (PRF1), που καθορίζουν την έκδοση του hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση ονομάζεται FHL2. Feldmann J. Et αϊ. έχουν μεταλλάξεις έχουν περιγραφεί στο Munc13-4 γονίδιο (UNC13D), 10 ασθενείς με περφορίνης-lozitivnym FHL. Διαπιστώθηκε ότι η 17q25 τόπος περιλαμβάνει Muncl3-4 πρωτεΐνη, ένα μέλος της οικογένειας των πρωτεϊνών Munc13 και έλλειψη του οδηγεί σε διαταραχή κατά την εξωκυττάρωση της κυτταρολυτικής κόκκων. Hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση, η οποία sledstaiem αυτή την μετάλλαξη ονομάστηκε FHL3. Τέλος, πολύ πρόσφατα, εκτός από αυτές τις μεταλλάξεις, που συνδέονται με δύο διαφορετικούς οικογένεια λεμφοϊστιοκύττωση hemophagocytic - FHL2 και FHL3, zur Stadt et al. Περιγράφουμε μια άλλη υπεύθυνη για την επόμενη έκδοση της νόσου - FHL4. Το γεγονός είναι ότι κατά τη διάρκεια της ανάλυσης των ομοζυγώτες σε μια μεγάλη οικογένεια συνδέονται στενά με κουρδικού προσδιόρισε πέντε παιδιά με hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση. Συμμετέχετε τόπο αποδείχθηκε 6q24, η οποία ορίζεται ως «η νέα FHL-τόπο.» Με διαλογή των υποψήφιων γονιδίων, οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει μια ομόζυγη διαγραφή στο συνταξίνη γονίδιο 5br 11 (συνταξίνη 11) (STX11), όπου ήταν σε θέση να αποδείξει ότι η πρωτεΐνη συνταξίνη 11 ήταν απούσα σε κύτταρα mononuklernoy κλάσμα των ασθενών με ομόζυγη εξάλειψη 5br. Εκτός από αυτή την οικογένεια, STH11 ομόζυγη μεταλλάξεις βρέθηκαν σε πέντε άλλες στενά συνδεδεμένες τουρκο-κουρδικό οικογένειες. Με βάση το γεγονός ότι τα τελευταία χρόνια σε ορισμένους ασθενείς με hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση εντοπίστηκαν μεταλλάξεις στα γονίδια Munc13-4 και STH11, οι συγγραφείς πιστεύουν ότι η παραβίαση των ενδο- και zhzotsitoza, που αφορούν τις αντίστοιχες πρωτεΐνες είναι το κλειδί στην παθογένεια και FHL3 FHU.

Έτσι, δεδομένης της ποικιλίας των μεταλλάξεων και γονιδίων που εμπλέκονται στην παθογένεση της πρωτογενούς λεμφοϊστιοκύττωση hemophagocytic, θα πρέπει να θεωρηθεί ως γενετικώς ετερογενής νόσος όπου το ελάττωμα των διαφορετικών γονιδίων, μερικά από τα οποία εντοπίζονται, μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό μιας παρόμοιας κλινικό φαινότυπο. Οι πιο ετερογενείς κλινικές εκδηλώσεις FHL2, επειδή εξαρτάται από τη φύση της περφορίνης γονιδιακών μεταλλάξεων. Είναι περισσότερο ομοιογενείς FHL3, hMunc13-4 που προκύπτουν από μεταλλάξεις γονιδίων και FHL4, η οποία είναι συνέπεια συνταξίνης-11 ανεπάρκειας. Ίσως αποκρυπτογράφηση οι μοριακοί μηχανισμοί της πρωτοβάθμιας hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση βοηθήσουν να καταλάβουν το ρόλο των γενετικών παραγόντων στην ανάπτυξη του συνδρόμου της δευτεροβάθμιας hemophagocytic. Σε σχέση με αυτό, κατά την άποψή μας η κύρια, ειδικότερα οικογενειακής hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση θα πρέπει να θεωρηθεί ως ένα πρωτότυπο λυμφοϊστοκυτταρική ασθένειες.

Το κεντρικό στοιχείο της παθογένεσης της hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση είναι μια ενεργοποίηση ελέγχου διαταραχή και τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και των μακροφάγων των ιστών. Φυσιολογικές ανάπτυξη μιας ανοσοαπόκρισης σε λοίμωξη, η οποία στις περισσότερες περιπτώσεις «εγκαινιάζει» η ανάπτυξη των κλινικώς εμφανείς hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση περιορίζει την ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος ως αποτελεσματική εξάλειψη της λοιμώδους παράγοντα. Μοριακοί μηχανισμοί αρνητική ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης είναι μόνο εν μέρει κατανοητός και περιλαμβάνουν διαδικασίες όπως προκαλείται από ενεργοποίηση θάνατο των κυττάρων τελεστών, κλωνική ανεργία, προϊόντα ανοσοκατασταλτική μεσολαβητές. Μελέτες σε ασθενείς με πρωτοπαθή λεμφοϊστιοκύττωση hemophagocytic δείχνουν τον σημαντικό ρόλο της κυτταροτοξικότητας κυττάρων στην αρνητική ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων οδηγεί σε υπερπαραγωγή κυτοκινών, ειδικά Th1 κυτοκίνες: INF-y, IL-2, IL-12, ΤΝΡ-άλφα, και έμμεσα - στην ενεργοποίηση των μονοκυττάρων, μακροφάγων και την παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL1a, IL-b , ΤΝΡ-άλφα. Λυμφοϊστοκυτταρική διήθηση των οργάνων και συστηματική δράση hypercytokinemia οδηγούν σε βλάβη των οργάνων και τις χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις του hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση. Hypercytokinemia εξήγησε εκδηλώσεις λεμφοϊστιοκύττωση hemophagocytic όπως πυρετός, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (αναστολή της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης) giperferritinemiya, σύνδρομο οίδημα, gemofagatsitoz. μυελού των οστών Gipokletochnost σε κάποιο βαθμό πιθανώς σχετίζεται επίσης με τη δράση των κυτοκινών.

Αδυναμία των κυττάρων ΝΚ. σφήκα schestvd ive zffe ktorkye κυτταροτοξική λειτουργία είναι ένα καθολικό φαινόμενο στην πρωτοβάθμια λεμφοϊστιοκύττωση hemophagocytic και συνδέεται σε ορισμένους ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο περφορίνης - ένα κύριο συστατικό των κυτταροτοξικών κοκκίων Τ- και ΝΚ-κύτταρα. Όταν το σύνδρομο της δευτεροβάθμιας hemophagocytic Μπορούν επίσης να παρουσιάζουν μείωση της λειτουργίας των ΝΚ-κυττάρων, αλλά αυτό το ελάττωμα δεν αποκαλύπτεται σε όλους τους ασθενείς, και σχεδόν ποτέ δεν ολοκληρώθηκε.

Η υπερενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων είναι ένα υποχρεωτικό εύρημα στην πρωτογενή αιμοφαγοκυτταρική λεμφογλυκοστοκύτωση. δεικτών ενεργοποίησης είναι η αύξηση των ενεργοποιημένων (CD25 + HLA-DR + CD69 +) Τ-λεμφοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, υψηλά επίπεδα διαλυτού υποδοχέα σε IL-2 και μια σειρά κυτοκινών στον ορό.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],