Κλινική σημασία της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας σε παιδιά με υποτροπιάζουσα αποφρακτική βρογχίτιδα και βρογχικό άσθμα

Το βρογχικό άσθμα (ΒΑ) είναι μία από τις πιο κοινές ασθένειες της παιδικής ηλικίας. Επιδημιολογικές μελέτες τα τελευταία χρόνια δείχνουν ότι 5 έως 10% των παιδιών πάσχουν από αυτή την ασθένεια, και κάθε χρόνο το ποσοστό αυτό αυξάνεται. Σοβαρές ανησυχίες και να εμπνεύσει αυξημένη θνησιμότητα από άσθμα και ο αριθμός των εισακτέων σε παιδιατρικούς ιδρύματα. Τα τελευταία χρόνια, οι ερευνητές έντονο ενδιαφέρον για τη μελέτη των μηχανισμών του άσθματος προκαλεί δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Το ενδοθήλιο είναι μία μεταβολικά ενεργό μονοστιβάδα των άκρως εξειδικευμένα κύτταρα που ευθυγραμμίζουν όλα τα σκάφη του ανθρώπινου σώματος. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα που αντιδρούν ειδικά με διαφορετικά μοριακά σήματα, εκτελέσει μια ποικιλία λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένων των μεταφορών, φράγμα, είναι που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της βιοσύνθεσης εξωκυτταρικής μήτρας των διαφόρων κυτοκινών, αγγειογένεση, ρυθμίζουν τις διεργασίες της πήξης του αίματος, του αγγειακού τόνου και ανοσοφλεγμονωδών αντιδράσεων που εμπλέκονται στο οξείδιο παραγωγή και το μεταβολισμό άζωτο. Συμμετοχή του ενδοθηλίου στη ρύθμιση της συστημικής και πνευμονικής αγγειακό τόνο που φέρεται από το σχηματισμό και την απελευθέρωση των αγγειοδιασταλτικό και αγγειοσυσταλτικό ουσίες, ιδίως ενδοθηλίνη-1 και εξαρτάται από το ενδοθήλιο παράγοντας χαλάρωσης - μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ)]. Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η οποία συμβαίνει όταν εκτίθεται σε βλαπτικούς παράγοντες (.. Μηχανικά, μολυσματικών, μεταβολικών, immunnokompleksnyh κλπ), αλλάζει απότομα κατεύθυνση της προς το αντίθετο από το ενδοκρινικής δραστηριότητας: σχηματίζεται αγγειοσυσταλτικά, ενδοθηλίνες, πηκτικά. Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία παραβιάζει τη σχέση μεταξύ ΝΟ (αντιαιμοπεταλιακή παράγοντα, αντιπηκτικό, αγγειοδιασταλτικό) και peroxinitrate-μεταβολίτης του ΝΟ, την αύξηση του επιπέδου του οξειδωτικού στρες που οδηγεί σε μία ποικιλία παθοφυσιολογικών αντιδράσεων. Κατά την τελευταία δεκαετία, οι ερευνητές τονίζουν επιζήμια δράση των προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-1 ρ, TNF-α, IL-8, κλπ) στο αγγειακό ενδοθήλιο, προκαλώντας ένα καταρράκτη διαδικασιών από τις τοπικές αγγειοσυστολή, και την απελευθέρωση των αυξητικών παραγόντων στα αγγειακά διεργασίες αναδιαμόρφωση τοιχώματος. Από αυτή την άποψη, ιδιαίτερου ενδιαφέροντος είναι το ζήτημα της σχέσης μεταξύ της κατάστασης της ενεργοποίησης άνοσο και αγγειακό ενδοθήλιο σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα. Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία θεωρείται ως ένας από τους πιθανούς μηχανισμούς της παθογένεσης του άσθματος. Μορφολογικά, σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα εμφανής αύξηση στις υποβλεννογόνια τομής αγγειακής κλίνης, μια αύξηση του αριθμού των σκαφών στα τοιχώματα των αεραγωγών, πάχυνση της εσωτερικής στρώσεως. Τέτοια στοιχεία εντοπίστηκαν αναδιαμόρφωση κατά την παιδική ηλικία στην ανοιχτόχρωμο φόντο του βρογχικού άσθματος.

Οι μηχανισμοί ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και αναδιαμόρφωσης των αγγείων των αεραγωγών δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς, γεγονός που αποτελεί προϋπόθεση για τη μελέτη μας.

Σκοπός της μελέτης ήταν η μελέτη της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε παιδιά με υποτροπιάζουσα αποφρακτική βρογχίτιδα και βρογχικό άσθμα στην περίοδο παροξυσμού και ύφεσης.

Συνολικά εξετάστηκαν 147 ασθενείς με παιδιά ηλικίας 1-17 ετών. Σύμφωνα με νοσολογικών μορφές και τα παιδιά σοβαρότητας της νόσου χωρίστηκαν σε ομάδες: ασθενείς με υποτροπιάζουσα αποφρακτική βρογχίτιδα (ομάδα 1), διαλείπουσα άσθμα (ομάδα 2), επίμονο άσθμα ήπια (ομάδα 3), επίμονο άσθμα μέσο σοβαρότητα ή σοβαρή (ομάδα 4) κατά τη διάρκεια της οξείας ασθένειας (ή υποομάδας 1Α, 2Α, για, 4Α) και μία περίοδο ύφεσης (που αντιστοιχεί υποομάδα 1Β, 2Β, ST, 4Β).

Το επίπεδο της ενδοθηλίνης-1 (ΕΤ-1) στο αίμα προσδιορίστηκε με τη μέθοδο της ανοσοπροσδιορισμού ενζύμου χρησιμοποιώντας πρότυπα αντιδραστήρια DRG (ΗΠΑ). Το NO στο αίμα προσδιορίστηκε από το επίπεδο των τελικών μεταβολιτών (νιτρώδη (ΝΟ2) / νιτρικά (NO3)) θερμιδομετρική μέθοδος χρησιμοποιώντας αντιδραστήρια Griess. Doppler ηχοκαρδιογραφία καρδιά και τα αιμοφόρα φέρεται επί της υπερηχητικής συσκευής «AU 3 Εταίρος» εταιρεία «Esaote Biomedica» (Ιταλία) την παρακολούθηση της μέσης δείκτες πίεσης στην πνευμονική αρτηρία Kitobatake. Η ομάδα ελέγχου περιλάμβανε 13 σχεδόν υγιή παιδιά της ίδιας ηλικίας χωρίς σημεία οξείας ή χρόνιας ασθένειας.

Η στατιστική ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τα στατιστικά πακέτα Excel lor Windows και Statistica 7.0. Για τα Windows.

Λόγω της έλλειψης στοιχείων σχετικά με τη σημασία των επιπέδων των δεικτών που επιλέχθηκαν για τη μελέτη σε υγιή παιδιά, εξετάστηκαν τα παιδιά της ομάδας ελέγχου για τον προσδιορισμό των ρυθμιστικών παραμέτρων.

Η περίοδος επιδείνωσης του βρογχικού άσθματος και της υποτροπιάζουσας αποφρακτικής βρογχίτιδας χαρακτηρίστηκε από διαταραχές πνευμονικού αερισμού ποικίλης σοβαρότητας. Όπως είναι γνωστό, οι διαταραχές αερισμού οδηγούν στην ανάπτυξη κυψελιδικής υποξίας, η οποία δεν μπορεί παρά να επηρεάσει την κατάσταση της ενδοθηλιακής λειτουργίας.

Κατά την αξιολόγηση της απόδοσης κατά την περίοδο του παράγοντα ρυθμού παρόξυνσης vazokonstiriktornogo ΕΤ-1 ήταν σημαντικά αυξημένη σε όλες τις ομάδες και ήταν υψηλότερη στην ομάδα των παιδιών με σοβαρή και μέτρια-σοβαρό άσθμα (υποομάδα 4Α). Η πορεία της νόσου στην υποομάδα 4Α χαρακτηρίστηκε από σοβαρό αποφρακτικό εξαερισμό, που οδήγησε στην κυψελιδική υποξία, η οποία είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του ΕΤ-1. Εκτός από την επαγωγή υποξία ρόλο για αυτή την ομάδα ασθενών που χαρακτηρίζεται από ανοσοπαθολογικές αντιδράσεις εκφράζονται ως η ένταση και τη διάρκεια της ροής, οι οποίες συμβάλλουν επίσης σε μεγαλύτερη απελευθέρωση της ΕΤ-1 αγγειακό ενδοθήλιο.

Η μέθοδος ανάλυσης για πολλαπλές συγκρίσεις Kraskla - δοκιμή Wallis αποκάλυψε εξαιρετικά σημαντική κριτήριο H (H = 38.02, ρ = 0,0001), η οποία δίνει το δικαίωμα να ισχυρίζονται ότι τα στατιστικά χαρακτηριστικά της ΕΤ-1 επίπεδα σε ασθενείς των διαφορετικών υποομάδων σε παρόξυνση διαφέρουν σημαντικά μεταξύ οι ίδιοι και το επίπεδό τους εξαρτάται από την ιδιότητα του ασθενούς σε μια συγκεκριμένη υποομάδα. Δεδομένου ότι οι ασθενείς χωρίστηκαν σε ομάδες ανάλογα με τη σοβαρότητα της νόσου, μπορεί κανείς να μιλήσει για μια συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου της ΕΤ-1 και τη σοβαρότητα της νόσου.

Έτσι, σε μια ενδοθηλιακή δυσλειτουργία υποομάδα 1Α χαρακτηρίζεται από μία μέτρια αύξηση στο επίπεδο της ΕΤ-1 και μειωμένα επίπεδα νιτρικών και νιτρωδών στο αίμα. Οι ασθενείς στις ομάδες 2Α και IN (ήπιο βρογχικό άσθμα) οφείλεται σε μια μέτρια αύξηση στο επίπεδο της ΕΤ-1 (0,1-0,13 ng / ml), υπήρξε μια σημαντική μείωση στο επίπεδο του νιτρώδους (4,44-4,64 mmol / l) σε σύγκριση με τον έλεγχο και την ευθυγράμμιση των NO παραμέτρων μεταβολισμού λόγω της σχετικής αύξησης του επιπέδου των νιτρικών (31,54-33,48 mol / l). Αυτή η ανισορροπία μπορεί να θεωρηθεί ως μια δυσμενή προγνωστική οφείλεται στο γεγονός ότι η αύξηση του επιπέδου των νιτρικών σχετίζεται με αυξημένη υπεροξείδωση λιπιδίων, πολύ δραστικές ελεύθερες ρίζες, και αυξημένη δραστικότητα της επαγώγιμης ΝΟ-συνθάσης (iNOS) στο λείο μυ των αιμοφόρων αγγείων και των μακροφάγων. Οι ασθενείς στην 4Α υποομάδα με σοβαρή ανισορροπία άσθμα ακόμη πιο έντονη: το πλαίσιο των υψηλών επιπέδων της ΕΤ-1 (0,2 ng / ml) είχε μεγαλύτερη αναστολή της ενδοθηλιακής ΝΟ-συνθάσης (eNOS), η οποία εκδηλώνεται μείωση στο επίπεδο του νιτρώδους (6 19 .mu.mol / l) και προφέρεται ενεργοποίηση της iNOS, η συνέπεια ήταν η αύξηση του επιπέδου των νιτρικών και των κοινών μεταβολίτες N0 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.

Για να προσδιοριστεί η ύπαρξη μιας λειτουργικής σχέσης μεταξύ του επιπέδου του ΕΤ-1 και των παραμέτρων που χαρακτηρίζουν την πορεία των χρόνιων αποφρακτικών πνευμονοπαθειών, χρησιμοποιήθηκε μια διαδικασία πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης με τον βήμα-βήμα αποκλεισμό των ασήμαντων μεταβλητών. Ως αποτέλεσμα της ανάλυσης, ελήφθη ένα μαθηματικό μοντέλο:

ET-1 = -0,00368+ (0,0142 χ διάρκεια νόσου) + (0,00532 χ PLA), με R = 0,672. R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408. ρ = 0,001.

Πολλαπλές συντελεστής παλινδρόμησης R παριστάνει μια στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ του επιπέδου της ΕΤ-1 και ανεξάρτητες μεταβλητές (διάρκεια της νόσου), καθώς και η μέση πίεση πνευμονικής αρτηρίας (PLA). Συγχρόνως ο συντελεστής προσδιορισμού R2 καθιστά δυνατή την ισχυρίζονται ότι αυξημένα επίπεδα της ΕΤ-1 κατά 52,5% που οφείλεται σε μεταβολές στο επίπεδο των ανεξάρτητων μεταβλητών αυτής της εξίσωσης, δηλαδή τη διάρκεια της νόσου (p = 0,008) και PLA (ρ = 0,022).

Η αξιολόγηση της ΝΟ μεταβολισμό στην τελική μεταβολίτες του (νιτρώδη, νιτρικά) σε παιδιά με υπο-ομάδες, πρέπει να σημειωθεί ότι έχει αλλάξει σε διαφορετικές κατευθύνσεις. Σε ασθενείς με οξεία επιδείνωση των υποομάδων 1Α επαναλαμβανόμενων αποφρακτική βρογχίτιδα, μια μείωση το επίπεδο ΝΟ μεταβολιτών - νιτρωδών και νιτρικών - υποδεικνύοντας μία έλλειμμα ΝΟ-εξαρτώμενη ενδοθηλιακή λειτουργία, με την πιο έντονη μείωση ήταν το επίπεδο νιτρωδών. Στο παρόν στάδιο, το επίπεδο νιτρώδους αίματος θεωρείται ως πρόβλεψη της ενδοθηλιακής eNOS δραστηριότητας. Αυτό δείχνει μια έντονη αναστολή της συνθετάσης eNO, μια ασθενής αντίδραση iNO.

Κατά την περίοδο ύφεσης σε όλες τις ομάδες των επιπέδων ΕΤ-1 παρέμεινε ήπια αυξημένα στην περιοχή από 0,05-0,15 ng / ml σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου και ήταν η πιο αυξημένα σε μια υποομάδα 4Β στο επίπεδο των 0,15 ng / ml. Παρόμοια επίπεδα της ΕΤ-1 υποδηλώνει ότι η υποομάδα 4Β σε σύγκριση με άλλες υποομάδες αποθηκευμένα υψηλότερη παράγοντες μεταβολισμού αγγειοσυσταλτική (ΕΤ-1) στο αγγειακό ενδοθήλιο. Ίσως αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι ασθενείς με σοβαρό άσθμα είναι αποθηκευμένα λανθάνουσα αποφρακτικών μεταβολών σε αναπνευστική λειτουργία, κυψελιδικά υποξία που διεγείρει τις υψηλότερες εκπομπές της ΕΤ-1 από ενδοθηλιακά κύτταρα.

Εξαιρετικά σημαντικό κριτήριο Kraskla - Wallis H (H = 34,68, = 0,0001) συναρμολογημένο, ως αποτέλεσμα των πολλαπλών αποδόσεων σύγκρισης να βεβαιώσει ότι τα στατιστικά χαρακτηριστικά των δεικτών ΕΤ-1 διαφορετικές υποομάδες διαφέρουν σημαντικά μεταξύ τους, και το επίπεδο τους εξαρτάται από το ο ασθενής ανήκει σε μια συγκεκριμένη ομάδα. Έτσι, όπως και στην περίοδο της έξαρσης, μπορεί κανείς να μιλήσει για μια συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου της ΕΤ-1 και τη σοβαρότητα της νόσου.

Επιπλέον, η ανάλυση συσχέτισης μεταξύ του επιπέδου της ΕΤ-1 και των ρυθμών ροής της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας αποκάλυψε ένα αξιόπιστο άμεση επικοινωνία μεταξύ του επιπέδου της ΕΤ-1 και PLA (r = 0,38, ρ <0,014) των ασθενών σε ύφεση.

Ο μεταβολισμός των ΝΟ στις ομάδες που μελετήθηκαν συμπεριφέρεται διαφορετικά. Στην ομάδα των παιδιών με υποτροπιάζουσα αποφρακτική βρογχίτιδα (υποομάδα 1Β) υπάρχει μια αύξηση στα επίπεδα αίματος των νιτρωδών σε 5,48 mol / l, ακόμα κι αν είναι μειωμένη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, και αξιοσημείωτη αύξηση του επιπέδου των νιτρικών στα 41.45 mol / l, το οποίο μπορεί να είναι θεωρείται ως αντισταθμιστική απάντηση σε ανεπάρκεια ενδοθηλιακού ΝΟ. Στις ομάδες των παιδιών με ήπια βρογχικό άσθμα παρατηρήθηκε μέτρια αύξηση σε νιτρώδες με 5,6-6,45 mol / l (το οποίο είναι χαμηλότερο από ό, τι στην ομάδα ελέγχου). Αυτό μπορεί να θεωρηθεί ως αύξηση της δραστηριότητας του eNOS και της προστατευτικής δράσης των μεταβολιτών ΝΟ. Η πιο έντονη ανισορροπία του ΝΟ μεταβολισμού παρατηρήθηκε στην υποομάδα των παιδιών 4Β, η οποία εκδηλώνεται με την μείωση των νιτρωδών σε σύγκριση με τη φάση της έξαρσης και αυξημένα επίπεδα νιτρικών. Αυτά τα δεδομένα ενδέχεται να υποδηλώνουν έντονη καταστολή της eNOS ακόμη και κατά τη διάρκεια της ύφεσης και της συνεχιζόμενης παθολογικής δραστηριότητας του iNOS.

Ως αποτέλεσμα της μελέτης, μπορούν να εξαχθούν τα ακόλουθα συμπεράσματα.

Ασθενείς Τα παιδιά με υποτροπιάζουσα αποφρακτική βρογχίτιδα και το βρογχικό άσθμα προσδιορίζονται αλλαγμένα επίπεδα του εξαρτάται από το ενδοθήλιο παραγόντων (ΕΤ-1 και των μεταβολιτών NO) ανάλογα με το στάδιο και τη σοβαρότητα της νόσου.

Στην οξεία φάση της νόσου σε ασθενείς όλων των υποομάδων καθορίζονται μονής κατεύθυνσης μεταβολή της μορφής των αυξημένων επιπέδων της ΕΤ-1, την πιο έντονη - σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή βρογχικό άσθμα σε ένα επίπεδο των 0.2 ng / ml.

Απέδειξε την παρουσία μιας λειτουργικής σχέσης μεταξύ του επιπέδου της ΕΤ-1 και των παραμέτρων που περιγράφουν την πορεία της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (διάρκεια της ασθένειας) και μεσαίο επίπεδο πίεσης στην πνευμονική αρτηρία σε ασθενείς με υποτροπιάζον αποφρακτική βρογχίτιδα και το άσθμα σε μια περίοδο έξαρσης.

Αλλαγές στα επίπεδα των μεταβολιτών ΝΟ (νιτρικό, νιτρώδες) ήταν ενός πολλαπλών κατευθύνσεων ανθεκτικού μείωση νιτρώδες σε έξαρση και ύφεση και βελτίωση νιτρικά επωφελώς σε σοβαρό άσθμα.

Οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα αποφρακτική βρογχίτιδα και το άσθμα αποκάλυψε την παρουσία ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, και πιο έντονη σε ασθενείς στην οξεία φάση, η οποία εκδηλώνεται ως την αγγειοσυστολή, αυξάνοντας το μέσο επίπεδο των PLA και ΕΤ-1, που είναι ένας υποκινητής της συνθέσεως της υποξίας και της αντίδρασης patoimmunologicheskie. Σε αυτό το χαμηλό επίπεδο ΝΟ μεταβολιτών (νιτρώδες) σχετίζεται με την αναστολή της ενδοθηλιακής συνθάσης ΝΟ, και τα επίπεδα νιτρικού αυξάνουν με τον χρόνο λειτουργίας που σχετίζεται παθογόνων ΟΧΙ (επαγώγιμη ΝΟ), που θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως παράγοντας που οδηγεί στην καταστροφή του ενδοθηλίου και τη διατήρηση μιας παθολογικής διεργασίας στους πνεύμονες.

Β. Πολυακόφ, καθηγ. AS Senatorov. Κλινική σημασία της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας σε παιδιά με υποτροπιάζουσα αποφρακτική βρογχίτιδα και βρογχικό άσθμα // International Medical Journal №4 2012

[1], [2], [3], [4],