Χ-συνδεδεμένο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο: συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Λεμφοπολλαπλασιαστικές Σύνδρομο Χ-συνδεδεμένη (σύνδρομο λεμφοπολλαπλασιαστικές X-Linked - XLP) είναι μια σπάνια κληρονομική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από μειωμένη ανοσολογική απόκριση στον ιό Epstein-Barr (ιός Epstein-Barr-EBV). XLP έχει ταυτοποιηθεί για πρώτη φορά το 1969 από τον David T. Purtilo et αϊ., Παρατήρησαν μια οικογένεια στην οποία τα αγόρια πέθαναν από λοιμώδη μονοπυρήνωση. Η ασθένεια ονομάστηκε "σύνδρομο Duncan" - με το όνομα της οικογένειας. Μετά από κάποιο χρονικό διάστημα, αυτό έγινε ανοσοανεπάρκειας που ορίζεται στη βιβλιογραφία ως σύνδρομο Χ-συνδεδεμένη λεμφοπολλαπλασιαστική, βλάβη γονίδιο το οποίο οδηγεί σε νόσο του Duncan ταυτοποιήθηκε το 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Παθογένεση του λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου που συνδέεται με το Χ

Το EBV σχετίζεται με την οικογένεια ανθρώπινων ιών έρπητα, επιμένει στα κύτταρα ξενιστών καθ 'όλη τη διάρκεια ζωής. Η εισαγωγή του EBV στο σώμα οδηγεί στην ανάπτυξη διαφόρων συνθηκών, από την ασυμπτωματική μεταφορά έως την ανάπτυξη σοβαρών λοιμώξεων από το EBV, των λεμφοπολλαπλασιαστικών και ογκολογικών ασθενειών.

Το σωματίδιο του ιού αποτελείται από ένα κέλυφος - superkapsida που φέρει τα γονίδια καψιδίου (ιικό καψίδιο αντιγόνου - VCA και πρώιμου αντιγόνου - EA) και επιφανείας γλυκοπρωτεϊνών που προάγουν την εισαγωγή του ιού στο κύτταρο? μια ετικέτα που περιέχει τις πρωτεΐνες που είναι απαραίτητες για την αντιγραφή του ιού. πυρήνα που περιέχει ιικό DNA εγκλεισμένο σε νουκλεοκαψίδιο. Ένα μέρος αυτών των πρωτεϊνών είναι υπεύθυνο για την εισαγωγή στα κύτταρα-στόχους και την αντιγραφή του ιού. Η δράση άλλων ιικών πρωτεϊνών αποσκοπεί στη μείωση του επιπέδου του EBV που χάνεται από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή κατά τη διάρκεια λανθάνουσας επιμονής. Το ιικό γονιδίωμα είναι ένα δίκλωνο DNA που αποτελείται από περίπου 172.000 ζεύγη νουκλεοτιδίων που κωδικοποιούν περίπου 100 πρωτεΐνες.

Το μολυσμένο EBV μεταξύ του πληθυσμού είναι κατά μέσο όρο 90%. Σε 70% των περιπτώσεων, η λοίμωξη εμφανίζεται έως και 3 χρόνια. Μέχρι την ηλικία των 50 ετών, η μόλυνση από το EBV φθάνει το 100%. Οι περισσότεροι άνθρωποι υποφέρουν από λοίμωξη υποκλινικά ή με τη μορφή ήπιας καταρροϊκού συνδρόμου κατά την παιδική και εφηβική ηλικία. Η κλινικά εκφρασμένη πρωτογενής λοίμωξη εμφανίζεται κυρίως στην περιοχή της μολυσματικής μονοπυρήνωσης στην ηλικία των 5-15 ετών. Μετά την πρωτογενή πρωτοπαθή μόλυνση με EBV, η επιμονή του ιού παραμένει στα Β-κύτταρα μνήμης καθ 'όλη τη διάρκεια ζωής.

Η εισαγωγή του E8V σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος οδηγεί στην πραγματοποίηση μιας αλυσίδας πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων των πρωτεϊνών του ιού με τις κυτταρικές πρωτεΐνες, το αποτέλεσμα της οποίας είναι η πολυκλωνική ενεργοποίηση των μετασχηματισμένων με ιό λεμφοκυττάρων.

Η κανονική άνοση απόκριση σε μια παραγωγική (οξεία ή επανενεργοποίηση της λανθάνουσας) μολύνσεως ΕΒν πραγματοποιείται με εξάλειψη του ιού έχουν μολυνθεί kpetok tsitotaksicheskimi Τ λεμφοκύτταρα (κυρίως CD8 +) και ΝΚ-κύτταρα και τη δράση των εξουδετερωτικών αντισωμάτων που αναστέλλουν την εξάπλωση του ιού μεταξύ των κυττάρων στόχων.

Η ενεργοποίηση των Τ- και ΝΚ-κυττάρων αρχίζει με την αλληλεπίδραση προσδεμάτων μολυνθεί επιφανειακών μορίων Β-λεμφοκυττάρων με συναφείς προς την ανοσοσφαιρίνη υπεροικογένειας ομόλογο CD2: μόριο σηματοδότησης, ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων (μόριο σηματοδότησης ενεργοποίησης Λεμφοκυτταρική - SLAM (CD150), 2Β4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Η προκύπτουσα ένωση του SLAM με SLAM-πρωτεΐνη που συνδέεται (SAP) στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων Τ λεμφοκυττάρου εμφανίζεται ενεργοποίηση σηματοδότησης. SAP είναι απαραίτητη και να μεταδίδει ένα σήμα ενεργοποίησης από 2Β4 επί ΝΚ-κυττάρων.

Όταν μολύνουν τα άτομα με EBV με ελαττώματα στο γονίδιο SAP, πραγματοποιείται ο φαινότυπος του συνδεόμενου με Χ λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο. Τέτοιοι ασθενείς χαρακτηρίζονται από διακοπή της ενεργοποίησης και μείωση της κυτταροτοξικότητας των κυττάρων CD8 + και ΝΚ, μείωση της σύνθεσης των προφλεγμονωδών και ρυθμιστικών κυτοκινών.

Συμπτώματα του λεμφοπολλαπλασιαστικού συνδρόμου που συνδέεται με το Χ

Ως αποτέλεσμα των παραβιάσεων της ανοσοαπόκρισης, που οδηγεί στην ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των ΕΒν-μετασχηματισμένα Β κύτταρα και λοίμωξη από τον ιό των νέων κυττάρων στόχου συμβεί ντεμπούτο κλινικές και ανοσολογικές εκδηλώσεις της XLP. Περιγράφεται το τέσσερις συνηθέστερες XLP φαινότυπος: σοβαρή και συχνά μοιραία, λοιμώδης μονοπυρήνωση, κακοήθη κατάσταση λεμφοπολλαπλασιαστικές (λέμφωμα, λευχαιμία - κυρίως Β-κυττάρων), αναιμία ή πανκυτοπενία, ακόμη και ως αποτέλεσμα του συνδρόμου hemophagocytic ιού-επαγόμενης, δυσγαμμασφαιριναιμίας. Αναφέρεται επίσης η ανάπτυξη συστηματικής νεκρωτικής λεμφοειδούς αγγειίτιδας με χοριορετινίτιδα. Οι λόγοι για την ανάπτυξη ενός συγκεκριμένου φαινοτύπου XLP δεν είναι καλά κατανοητοί. Είναι πολύ πιθανό ότι ο συνδυασμός γενετικών παραγόντων με εξωτερικούς παράγοντες προκαθορίζει διάφορες κλινικές εκδηλώσεις.

Μεταξύ εξωτερικών παραγόντων, η επαφή του ασθενούς XLP με τον EBV έχει μεγάλη σημασία για την ανάπτυξη ορισμένων κλινικών εκδηλώσεων. Η μόλυνση με έναν μηχανισμό σκανδάλης του σχηματισμού από τις βαρύτερες, και ταχέως προχωρούν θανατηφόρες ασθένειες όπως κεραυνοβόλο λοιμώδη μονοπυρήνωση, hemophagocytic σύνδρομο. Σε 10% των περιπτώσεων, ο φαινότυπος XLP εμφανίζεται πριν από τη μόλυνση με EBV. Κατά κανόνα, στην περίπτωση αυτή, αναπτύσσεται η αποσυσσωματινοσφαιριναιμία και τα λεμφώματα.

Η πιο σοβαρή εκδήλωση του XLP είναι το σφάλμα μολυσματικό μονοπύργιο, το οποίο στο 58% των ασθενών οδηγεί σε θάνατο. Οι ασθενείς που παρατηρούνται επεισόδια πυρετού και λευκοκυττάρωση με την έλευση των άτυπων μονοπύρηνα κύτταρα, λεμφαδενοπάθεια και ηπατοσπληνομεγαλία λόγω λεμφοκυτταρικής διήθησης. Μπορεί να παρατηρηθεί κηλιδοσκοπική εξάνθηση, καταρροϊκά φαινόμενα, σοβαρή τρέχουσα αμυγδαλίτιδα. Η σοβαρότητα της πορείας προσδιορίζεται από προοδευτική βλάβη στα ηπατοκύτταρα με σχηματισμό εκτεταμένης νέκρωσης. Η βλάβη στα κύτταρα και τα αγγεία του ήπατος συμβαίνει υπό την επίδραση των κυτοκινών που παράγονται από τα κυκλοφορούντα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα. Η οξεία ταχεία προοδευτική ηπατική ανεπάρκεια είναι η πιο συνηθισμένη αιτία θανάτου των ασθενών με XLP που ανέπτυξαν μολυσματική μονοπυρήνωση.

Η κυτταροπενία ως οξείες καταστάσεις σε ασθενείς με XLP αναπτύσσεται σπανιότερα. Μπορεί να απομονωθεί η αναιμία των ερυθρών αιμοσφαιρίων, η απλαστική ή η αυτοάνοση αναιμία. Οι πιο σοβαρές κυτταροπενίες που παρατηρήθηκαν λόγω της ανάπτυξης του ιού που σχετίζεται με hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση (HLH), η οποία είναι το αποτέλεσμα της Β-κυττάρου επέκτασης του μυελού των οστών, την κυτταροτοξικότητα των Τ-κυττάρων και cytokinemia. Η κλινική της HLG που σχετίζεται με ιούς μπορεί να αναπτυχθεί τόσο σε φόντο σοβαρής μολυσματικής μονοπυρήνωσης, όσο και ανεξάρτητα. κύρια συμπτώματα της - μια προοδευτική κυτταροπενία με βλάβη σε ένα ή περισσότερα μικρόβια του αίματος, φαινομένων λυμφοϊστοκυτταρική υπερπλασία και φαγοκυττάρωση των κυττάρων του αίματος στο μυελό των οστών, τουλάχιστον - σε άλλα όργανα. Ανεπεξέργαστα λυμφοϊστοκυτταρική ενεργοποίηση οδηγεί σε θανατηφόρες επιπλοκές που προκύπτουν από (βαριά λοίμωξη, αιμορραγία, καρδιοπνευμονική ανεπάρκεια) σε σχεδόν το 100% των περιπτώσεων.

Δυσγαμμασφαιριναιμίας, όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, μπορεί να αναπτυχθεί όπως και στην ΕΒν-θετικά και σε ασθενείς ΕΒν αρνητικά με XLP, τις περισσότερες φορές υπάρχουν διάφορα είδη υπογαμμασφαιριναιμία: μειωμένα επίπεδα ανοσοσφαιρινών, επιλεκτική ανεπάρκεια IgA, η ανεπάρκεια της IgA και IgG σε κανονικές ή αυξημένες IgM. Λιγότερο συχνά είναι η υπεργαμμασφαιριναιμία. Η ανοσοανεπάρκεια σε ασθενείς με XLP είναι ένα συνδυασμένο φύση, η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη όχι μόνο των σοβαρών βακτηριακών, και να μυκητιασικές, ιογενείς και ευκαιριακές λοιμώξεις.

Ανεξέλεγκτη πολυ- και ολιγοκλωνικά λεμφοπολλαπλασιασμού 30% των ασθενών με XLP οδηγεί στην ανάπτυξη του λεμφώματος. Τις περισσότερες φορές, αυτό nehodzhkinskkie Β-κυττάρου ή λέμφωμα Hodgkin, συμπεριλαμβανομένων ανοσοβλαστικό σάρκωμα, σπανιότερες Τ- και λεμφώματα ΝΚ-κυττάρων, ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα, και γαστρεντερικές, ομαλών όγκων μυών. Εντοπισμός των οποίων στις περισσότερες περιπτώσεις εξωλεμφαδενικής, περίπου το 80% από αυτούς αναπτύσσουν στο ileocecal γωνία.

Η διάγνωση του XLP είναι συχνά δύσκολη λόγω του πολυμορφισμού της κλινικής εικόνας και της σπανιότητας της νόσου. Ωστόσο, κατά καιρούς, η πρόγνωση της νόσου εξαρτάται από την έγκαιρη και σωστή διάγνωση.

Η τελική επιβεβαίωση της διάγνωσης του XLP είναι η ανίχνευση της μετάλλαξης του γονιδίου SH2D1A με τη διεξαγωγή μοριακής γενετικής ανάλυσης. Ωστόσο, οι καταστροφές στο γονίδιο SAP ανιχνεύονται μόνο στο 60-70% των ασθενών με μια τυπική κλινική XLP και ένα θετικό οικογενειακό ιστορικό. Η απουσία μετάλλαξης στη γενετική ανάλυση δεν πρέπει να αποκλείει τη διάγνωση του XLP. Κατά τη μελέτη της έκφρασης του SAP σε ασθενείς με φαινότυπο XLP χωρίς προσδιορισμένη μετάλλαξη και σε ασθενείς με γενετικά επιβεβαιωμένη διάγνωση, ήταν χαμηλή ή απουσία και στις δύο περιπτώσεις. Έτσι, για τη διάγνωση της νόσου σε ασθενείς με τυπικούς και άτυπους φαινοτύπους XLP, συνιστάται η χρήση συνδυασμού γενετικής ανάλυσης του SH2D1A και αξιολόγησης του επιπέδου έκφρασης του SAP.

XLP διάγνωση δύσκολη για άτυπη ασθένεια η οποία μπορεί να εξαφανιστεί κάτω από το πρόσχημα άλλων πρωτογενών ανοσοανεπάρκειες, πρωτογενή HLH, λευχαιμία και άλλες κακοήθειες. Στις περισσότερες περιπτώσεις, σε χαμηλότερα επίπεδα από ένα ή περισσότερα κλάσματα ανοσοσφαιρινών συζευγμένων με μόλυνση, αυτοάνοσες ασθένειες (ανοσοποιητικού κυτταροπενία, hemophagocytic σύνδρομο, αυτοάνοσων και φλεγμονωδών νόσων του γαστρεντερικού σωλήνα), κακοήθεις διεργασίες και στον αποκλεισμό άλλων ανοσοανεπάρκειες ελαττωματική παραγωγή αντισώματος, διαγνωστεί συνολικά μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια (OBID). Όταν η γενετική έρευνα σε αρκετούς ασθενείς με CVID οικογενειακό ιστορικό και την παρουσία των διαγνωστεί XLP. Έτσι, η ανάλυση του γονιδίου 5H2D1A θα πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς με μια εικόνα ενός άνδρα CVID, ειδικά αν το νερό συναντά την οικογένεια ενός ενιαίου περίπτωση CVID στους άνδρες.

Θεραπεία του λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου που συνδέεται με το Χ

Δεν έχουν αναπτυχθεί μεμονωμένες προσεγγίσεις στη θεραπεία ασθενών με XLP. Διάφορα προληπτικά σχήματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε περίπτωση ανίχνευσης ενός ελαττώματος στα προκλινικά στάδια της πορείας του XLP. Πρώτα απ 'όλα, είναι δυνατόν να προταθεί η ασθένεια σε αγόρια με χαρακτηριστικό οικογενειακό ιστορικό και αρνητικό σε ορο-ή PCR-αρνητικό για το EBV. Ως προληπτικό μέσο μπορεί να χρησιμοποιηθεί acyclovir. Αποδείχθηκε ότι η πρώιμη χορήγηση του αναστέλλει την αντιγραφή του ιού στον στοματοφάρυγγα. Με το προληπτικό στόχο, ορισμένοι συγγραφείς συστήνουν τη χρήση της θεραπείας IVIG. Ωστόσο, ούτε το acyclovir ούτε η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη προλαμβάνουν τη μόλυνση του EBV.

Με την ανάπτυξη μιας κλινικής εικόνας ενός από τους φαινοτύπους XLP, απαιτείται ειδική θεραπεία. Όταν η υπογαμμασφαιριναιμία συνιστάται να χρησιμοποιεί ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη μηνιαίως σε δόση συντήρησης, καθώς και θεραπεία με αντιβιοτικά.

Για τη θεραπεία της κεραυνοβόλου λοιμώδους μονοπυρήνωσης χρησιμοποίησαν ένα συνδυασμό υψηλών δόσεων της ακυκλοβίρης - 500 mg / m ² και μεθυλπρεδνιζολόνη (. 5-6 mg / kg / ημέρα) Με υψηλής IVIG θεραπεία με αντισώματα αντι-ΕΒν υψηλού τίτλου από υψηλής και συνδυαστική θεραπεία με IVIg ιντερφερόνη-άλφα αλλά χρησιμοποιώντας τα δύο σχήματα σε θέση να λάβουν μόνο μια βραχυπρόθεσμη θετική επίδραση.

Με την ανάπτυξη της hemophagocytic συνδρόμου συνιστάται πρωτόκολλο θεραπείας HLH-94 - συνδυασμός υψηλή δόση δεξαμεθαζόνης με ετοποσίδη (VP-16) για 15 μήνες, ή για το πρωτόκολλο ανοσοκαταστολή προτείνει Ν Jabado. Και τα δύο πρωτόκολλα επιτρέπουν να ελέγχεται η ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων-μακροφάγων στο πλαίσιο της XLP και στη συνέχεια να διεξάγεται TSCS.

Για τη θεραπεία κακοήθων ασθενειών που συμβαίνουν στο φόντο του XLP, εφαρμόζονται τα αντίστοιχα πρότυπα πρωτόκολλα αντινεοπλαστικής θεραπείας.

Πρόβλεψη

Δεδομένης της κακής πρόγνωσης της πορείας της νόσου, μια ριζική μέθοδος θεραπείας XLP είναι το TSCC πριν από τη μόλυνση με EBV, αλλά η εμπειρία της μεταμόσχευσης είναι πολύ περιορισμένη.