Επισκευή αρθρικού χόνδρου και αυξητικών παραγόντων στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας

Με την πρόοδο της βιοτεχνολογίας, ιδίως της τεχνολογίας της κλωνοποίησης, αναπληρώνει πρόσφατα εντατικά τη λίστα των αυξητικών παραγόντων, η οποία, ως παράγοντες αναβολικά είναι σημαντικό, αλλά δεν είναι απολύτως σαφή ρόλο στην παθογένεια της οστεοαρθρίτιδας.

Η πρώτη ομάδα αυξητικών παραγόντων, που θα συζητηθούν παρακάτω, είναι ο IGF. Είναι σε μεγάλες ποσότητες που βρίσκονται στον ορό, έχουν μια σειρά κοινών ιδιοτήτων με την ινσουλίνη. Ο IGF-2 είναι πιο χαρακτηριστικός για το εμβρυονικό στάδιο ανάπτυξης, ενώ ο IGF-1 είναι ο κυρίαρχος εκπρόσωπος της ομάδας σε έναν ενήλικα. Και οι δύο εκπρόσωποι αυτής της ομάδας δρουν με δέσμευση στους υποδοχείς IGF τύπου Ι. Εάν IGF-2, η λειτουργία είναι άγνωστη, η αξία του IGF-1 έχει καθοριστεί - είναι ικανή σύνθεση πρωτεογλυκάνων από χονδροκύτταρα stimulirvovat και αναστέλλει σημαντικά καταβολικές διεργασίες στον αρθρικό χόνδρο. Ο IGF-1 είναι το κύριο αναβολικό ερέθισμα για τη σύνθεση πρωτεογλυκανών από χονδροκύτταρα, που υπάρχουν στον ορό και στο αρθρικό υγρό. Ο IGF-1 είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την καλλιέργεια χονδροκυττάρων σε πειραματικά μοντέλα in vitro μοντέλων χολαιμίας . Προτείνεται ότι ο IGF-1 εισέρχεται στο αρθρικό υγρό από το πλάσμα αίματος. Επιπλέον, τα φυσιολογικά χονδροκύτταρα παράγουν και τους δύο παράγοντες - η έκφραση του IGF-1 και του IGF-2 βρίσκεται στην αρθρική μεμβράνη και στον χόνδρο ασθενών με οστεοαρθρίτιδα. Σε κανονικό χόνδρο, ο IGF-1 δεν έχει μιτογονικές ιδιότητες, αλλά μπορεί να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων στην κατεστραμμένη μήτρα, γεγονός που υποδηλώνει συμμετοχή σε επανορθωτικές διεργασίες.

Βιολογικά δραστικές ουσίες που διεγείρουν την αποκατάσταση και καταστέλλουν την υποβάθμιση του αρθρικού χόνδρου

• Ινσουλίνη
• Γαμμα-ιντερφερόνη
• Αυξητική ορμόνη, ανδρογόνα
• Οι σωματομεδίνες (ΙΡΡ-1 και -2)
• Ο ΤΟΡ-β (παράγοντας ανάπτυξης ιστού)
• Ο αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από τα αιμοπετάλια
• Ο κύριος αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών
• του ΕΤΠ
• Ανταγωνιστή υποδοχέα ΙΙ-1
• Πρωτεΐνες δέσμευσης TNF-a
• Αναστολείς ιστών μεταλλοπρωτεασών
• ₂ -makrogloʙulin
• άλφα-αντιτρυψίνη
• Η ψύλλους, makroglobulin
• Pg-αντιχυμοτριψίνη

Οι δράσεις του IGF-1 και του IGF-2 ελέγχονται από διάφορες πρωτεΐνες δέσμευσης IGF (IGF-SB), οι οποίες επίσης παράγονται από χονδροκύτταρα. IGF-Sa μπορεί να λειτουργεί ως φορέας, και επίσης έχουν δραστικότητα IGF-αποκλεισμού απομονώνονται από αρθρικό χόνδρο των κυττάρων ασθενών sosteoartrozom παράγουν μια περίσσεια ποσότητα του IGF-Sa, υποδεικνύοντας ότι δέσμευση αυτών των αποτελεσμάτων του IGF. J. Martel-Pelletier et al (1998) έδειξαν ότι αν και IGF-1 σύνθεση σε χόνδρο σε αυξήσεις οστεοαρθρίτιδα χονδροκύτταρα ελαφρώς ανταποκριθεί σε IGF-1 διέγερση. Αποδείχθηκε ότι το φαινόμενο αυτό συνδέεται (τουλάχιστον εν μέρει) με αύξηση του επιπέδου του IGF-SB. Ο IGF-SB έχει υψηλή συγγένεια για τον IGF και είναι ένας σημαντικός βιοδιαμορφωτής της δραστηριότητάς του. Μέχρι σήμερα, έχουν μελετηθεί επτά τύποι IGF-SB, η διαταραχή της IGF-SB-3 και η ρύθμιση του IGF-SB-4 παίζει σημαντικό ρόλο στην οστεοαρθρίτιδα.

Μια άλλη κατηγορία αυξητικών παραγόντων που εμφανίζουν διαφορετικές επιδράσεις στα χονδροκύτταρα περιλαμβάνει τον αυξητικό παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF), τον FGF και τον ΤΟΡ-β. Αυτοί οι παράγοντες παράγονται όχι μόνο από χονδροκύτταρα, αλλά και από ενεργοποιημένη αρθραιμία. Ο FGF έχει αναβολικές και καταβολικές ιδιότητες ανάλογα με τη συγκέντρωση και την κατάσταση του αρθρικού χόνδρου. Το PDGF συμμετέχει στη διατήρηση της ομοιόστασης VKM του αρθρικού χόνδρου, χωρίς εμφανείς μιτογόνες ιδιότητες. Για αυτόν τον παράγοντα ανάπτυξης, είναι γνωστή η ικανότητα ενίσχυσης της σύνθεσης των πρωτεογλυκανών και η μείωση της αποικοδόμησής τους.

Ο ΤΟΡ-β είναι ιδιαίτερου ενδιαφέροντος όσον αφορά τη μελέτη του ρόλου του στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας. Είναι μέλος μιας μεγάλης υπεροικογένειας ΤΟΡ, έχει κοινές λειτουργικές και σηματοδοτικές ιδιότητες με πρόσφατα ανακαλυφθέντες αυξητικούς παράγοντες της ΒΜΡ (μορφογενετικές πρωτεΐνες των οστών).

ΤΟΡ-βήτα - ένας πλειοτροπικός παράγοντας: από τη μία πλευρά, έχει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες, από την άλλη - είναι ένας χημειοτακτικός παράγοντας και ισχυρός διεγέρτης του πολλαπλασιασμού των ινοβλαστών. Οι μοναδικές ιδιότητες του ΤΟΡ-β είναι η ικανότητα να αναστέλλουν την απελευθέρωση ενζύμων από διαφορετικά κύτταρα και να αυξάνουν σημαντικά την παραγωγή ενζυμικών αναστολέων (π.χ., TIMP). Ο ΤΟΡ-β είναι σημαντικός ρυθμιστής της βλάβης ιστού λόγω φλεγμονής. Έτσι, στον ιστό του αρθρικού χόνδρου, ο ΤΟΡ-βήτα διεγείρει σημαντικά την παραγωγή της μήτρας από τα χονδροκύτταρα, ειδικά μετά από την εκ των προτέρων έκθεση με αυτόν τον παράγοντα. Ο κανονικός χόνδρος δεν είναι ευαίσθητος στον ΤΟΡ-β. Σε ασθενείς με ΟΑ, ο ΤΟΡ-Ρ διεγείρει την παραγωγή αγκρεκάνης και μικρών πρωτεογλυκανών στον αρθρικό χόνδρο.

Ο ΤΟΡ-β παράγεται από πολλά κύτταρα, συγκεκριμένα από χονδροκύτταρα. Απελευθερώνεται σε μια λανθάνουσα μορφή που συνδέεται με μια ειδική πρωτεΐνη που ονομάζεται "πρωτεΐνη που σχετίζεται με λανθάνουσα κατάσταση" (BAL). Η διάσπαση με αυτή την πρωτεΐνη διεξάγεται από πρωτεάσες, οι οποίες παράγονται σε μεγάλες ποσότητες σε φλεγμονώδεις ιστούς. Εκτός από τον ΤΟΡ-β, που παράγεται από ενεργοποιημένα κύτταρα, η λανθάνουσα μορφή αυτού του παράγοντα είναι ένα σημαντικό στοιχείο της αντιδραστικότητας του ΤΟΡ-β σε ιστό μετά από τοπική βλάβη. Ο ΤΟΡ-β σε σημαντική ποσότητα περιέχεται στο αρθρικό υγρό, στην αρθρική μεμβράνη και στον χόνδρο της άρθρωσης που επηρεάζεται από την οστεοαρθρίτιδα. Σε περιοχές κατεστραμμένου ιστού όπου υπάρχουν φλεγμονώδεις διηθήσεις, ανιχνεύεται η ταυτόχρονη έκφραση του TNF και της IL-1, ενώ σε περιοχές με φαινόμενα ίνωσης ανιχνεύεται μόνο η έκφραση του ΤΟΡ-β.

Η επώαση της καλλιέργειας χονδροκυττάρων που λαμβάνεται από ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα με ΤΟΡ-β, προκαλεί σημαντική αύξηση στη σύνθεση πρωτεογλυκανών από αυτά τα κύτταρα. Η διέγερση του ΤΟΡ-β σε κανονικά χονδροκύτταρα προκαλεί αύξηση της σύνθεσης των πρωτεογλυκανών μόνο μετά από πολλές ημέρες επώασης. Ίσως αυτή τη φορά είναι απαραίτητο να αλλάξει το φαινότυπο των κυττάρων υπό την επίδραση του ΤΟΡ-β (π.χ., για να αλλάξει το λεγόμενο διαμερισματοποίηση των πρωτεογλυκανών: Οι νεοσχηματισμένο πρωτεογλυκάνες που βρίσκονται ακριβώς γύρω από τις χονδροκύτταρα).

Είναι γνωστό ότι η ενεργοποίηση της σύνθεσης αυξητικών παραγόντων, ιδιαίτερα του ΤΟΡ-β, είναι ένας σημαντικός κρίκος στην παθογένεση της ίνωσης των νεφρών και του ήπατος, σχηματισμό ουλής κατά την επούλωση πληγών. Αυξημένο φορτίο στα χονδροκύτταρα in vitro οδηγεί σε υπερπαραγωγή της ΤΟΡ-βήτα, ενώ η μείωση στη σύνθεση των πρωτεογλυκανών μετά την ακινητοποίηση των άκρων μπορεί να αντισταθμιστεί με ΤΟΡ-βήτα. Ο ΤΟΡ-β προκαλεί το σχηματισμό οστεοφυκών στην περιθωριακή ζώνη των αρθρώσεων ως μηχανισμό προσαρμογής στις μεταβολές του φορτίου. Η IL-1, προκαλώντας μια μέτρια φλεγμονώδη διαδικασία στο αρθρικό σύστημα σε απάντηση σε βλάβη των αρθρώσεων, προάγει τον σχηματισμό χονδροκυττάρων με τροποποιημένο φαινότυπο, που παράγουν υπερβολική ποσότητα.

Επαναλαμβανόμενη τοπική ένεση των ανασυνδυασμένων ΤΟΡ-β σε υψηλές συγκεντρώσεις οδήγησε στην ανάπτυξη οστεοαρθρίτιδας σε γραμμή ποντικούς C57B1 - το σχηματισμό των οστεοφύτων, το οποίο είναι χαρακτηριστικό της ανθρώπινης οστεοαρθρίτιδας, και σημαντική απώλεια πρωτεογλυκάνων στα «κυματοειδείς σύνορα» περιοχή.

Για να κατανοήσουμε την περίσσεια TGF-β είναι γνωστό να αλλάξει το χόνδρο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι η έκθεση του ΤΟΡ-Ρ προκαλεί ένα χαρακτηριστικό φαινότυπο της αλλαγής των χονδροκυττάρων υποκατηγορίας συντίθενται πρωτεογλυκάνες και την παραβίαση της κανονικής ολοκλήρωσης των συστατικών ECM. Και IGF-1 και ΤΟΡ-βήτα διεγείρει τη σύνθεση των πρωτεογλυκανών από τα χονδροκύτταρα καλλιεργούνται σε αλγινικό, αλλά ο τελευταίος επάγει επίσης τα λεγόμενα πρωτεογλυκάνες διαμερισματοποίηση. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι ο TGF-β ενισχύει την κολλαγενάση-3 (ΜΜΡ-13) σε ενεργοποιημένα χονδροκύτταρα που αποκλίνει από την γενική έννοια του ΤΟΡ-β ως παράγοντα που μειώνει αντιθέτως την απελευθέρωση καταστρεπτικών πρωτεασών. Αν και δεν είναι γνωστό κατά πόσο η επαγόμενη από ΤΟΡ-β-σύνθεση ΜΜΡ-13 εμπλέκεται στην παθογένεση της ΟΑ. ΤΟΡ-βήτα είναι όχι μόνο διεγείρει σύνθεση πρωτεογλυκάνων, αλλά συμβάλλει επίσης στην απόθεση τους στις συνδέσμους και τένοντες, αυξάνοντας την ακαμψία και τη μείωση του εύρους της κίνησης στις αρθρώσεις.

Τα CIP είναι μέλη της υπεροικογένειας του ΤΟΡ-βήτα. Μερικά από αυτά (CML-2, CML-7 και CMS-9) έχουν την ιδιότητα να διεγείρουν τη σύνθεση των πρωτεογλυκανών από χονδροκύτταρα. Οι CMPs εκτελούν τα αποτελέσματά τους με δέσμευση σε συγκεκριμένους υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια. οι οδοί σηματοδότησης του ΤΟΡ-β και του CMS είναι κάπως διαφορετικές. Όπως και ο ΤΟΡ-β, το σήμα από το CMP μεταδίδεται μέσω του συμπλόκου υποδοχέα τύπου Ι και II κινάσης σερίνης / θρεονίνης. Σε αυτό το σύμπλεγμα, ο υποδοχέας τύπου II φωσφορυλιώνεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα τύπου Ι, ο οποίος μεταδίδει το σήμα στα μόρια σήματος που ονομάζονται Smad. Μετά τη λήψη του σήματος Smad, φωσφορυλιώνονται ταχέως. Είναι τώρα γνωστό ότι Smad-1, -5 και -8 φωσφορυλιώνονται στη δίοδο σηματοδότησης CMP και Smd-2 και Smad-3 στην οδό σηματοδότησης ΤΟΡ-β. Στη συνέχεια το όνομα Smad συσχετίζεται με το Smad-4, το οποίο είναι κοινό στις οδούς σηματοδότησης όλων των αντιπροσώπων της υπεροικογένειας του TGF-beta. Το γεγονός αυτό εξηγεί την παρουσία της πολλαπλής λειτουργίες των μελών της υπεροικογένειας των ΤΟΡ-β, καθώς και το φαινόμενο της αμοιβαίας αναστολής των οδών του ΤΟΡ-βήτα σηματοδότησης, και την Επιτροπή ανταγωνίζονται για κοινά εξαρτήματα. Όχι πολύ καιρό πριν, εντοπίστηκε μια άλλη κατηγορία πρωτεϊνών Smad, η οποία αντιπροσωπεύεται από το Smad-6 και το -7. Αυτά τα μόρια δρουν ως ρυθμιστές των οδών σηματοδότησης του ΤΟΡ-βήτα και της CML.

Παρά το γεγονός ότι η διεγερτική επίδραση επί της Επιτροπής για μεγάλο χρονικό διάστημα, η σύνθεση των πρωτεογλυκανών, είναι γνωστά για το ρόλο τους στη ρύθμιση της λειτουργίας του αρθρικού χόνδρου παραμένει αμφιλεγόμενη λόγω της γνωστής ικανότητα να επάγει την αποδιαφοροποίηση των ILC κυττάρων διεγείρουν το σχηματισμό ασβεστοποίηση και των οστών. Μ Enomoto-Iwamoto και συνεργάτες (1998) έδειξαν ότι η αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα ILC ILC-τύπου II είναι απαραίτητη για να διατηρηθεί η διαφοροποιημένου φαινοτύπου των χονδροκυττάρων και του ελέγχου του πολλαπλασιασμού και της υπερτροφίας τους. Σύμφωνα με LZ Sailor et al (1996), ILC-2 υποστηρίζει τον φαινότυπο χονδροκυττάρων σε καλλιέργεια για 4 εβδομάδες, χωρίς να προκαλεί υπερτροφία. KMP-7 (πανομοιότυπο με οστεογονική πρωτεΐνη-1) υποστηρίζει μεγάλα ώριμη φαινοτύπου των χονδροκυττάρων του χόνδρου καλλιεργήθηκαν σε αλγινικό.

Η εισαγωγή των ΚΜΡ-2 και -9 στις αρθρώσεις γόνατος των ποντικών αύξησε τη σύνθεση των πρωτεογλυκανών κατά 300% και σημαντικά περισσότερο από τον ΤΟΡ-β. Ωστόσο, το ερεθιστικό αποτέλεσμα αποδείχθηκε προσωρινό και μετά από μερικές ημέρες το επίπεδο της σύνθεσης επέστρεψε στο αρχικό. Ο TGF-βήτα προκάλεσε μεγαλύτερη διέγερση της σύνθεσης πρωτεογλυκάνης, η οποία πιθανόν οφείλεται στην αυτό-επαγωγή του ΤΟΡ-β και στην ευαισθητοποίηση των χονδροκυττάρων σε αυτόν τον παράγοντα.

ΤΟΡ-βήτα είναι υπεύθυνη για την hondrofitov σχηματισμός που μπορεί να θεωρηθεί ως ανεπιθύμητα αποτελέσματα της δράσης της, KMP-2 προάγει επίσης την hondrofitov σχηματισμό, αλλά σε άλλο τμήμα αρθρικό ακμής (κυρίως στην πλάκα ανάπτυξης).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Μορφογενετικές πρωτεΐνες χόνδρου

Οι μορφογενετικές πρωτεΐνες των χόνδρων (XMP-1 και -2) είναι ακόμα ένας αντιπρόσωπος της υπεροικογένειας ΤΟΡ-β, που είναι αναγκαίος για το σχηματισμό χόνδρινου ιστού κατά την ανάπτυξη των άκρων. Η μετάλλαξη του γονιδίου της ΗΜΡ-1 προκαλεί χονδροδυσπλασία. Ίσως το ΚΜΡ έχει ένα πιο επιλεκτικό προφίλ με προσανατολισμό χόνδρου. Παρά το γεγονός ότι οι ΤΟΡ-β και CMP είναι σε θέση να διεγείρουν τα χονδροκύτταρα, μπορούν να δράσουν σε πολλά άλλα κύτταρα, οπότε η χρήση τους για την επιδιόρθωση του χόνδρου μπορεί να συνοδεύεται από παρενέργειες. CMP και οι δύο τύποι του χόνδρου που βρέθηκαν σε υγιή και νοσούσες αρθρώσεις με οστεοαρθρίτιδα, συμβάλλουν στην επιδιόρθωση αρθρικού χόνδρου ECM μετά την ενζυματική αποικοδόμηση, διατηρώντας παράλληλα ένα κανονικό φαινότυπο.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Συνέργια αυξητικών παραγόντων

Ένας παράγοντας ανάπτυξης είναι ικανός να προκαλέσει τον εαυτό του, καθώς και άλλους αυξητικούς παράγοντες, η αλληλεπίδραση αυτή ρυθμίζεται λεπτομερώς. Για παράδειγμα, ο FGF μαζί με άλλους αυξητικούς παράγοντες παρέχει αποτελεσματικότερη αποκατάσταση του αρθρικού χόνδρου μετά από τραυματικό ελάττωμα. Ο IGF-1 μαζί με τον ΤΟΡ-β προσδίδουν σημαντικά φυσιολογικό φαινότυπο των χονδροκυττάρων όταν καλλιεργούνται in vitro. Έχει αποδειχθεί ότι ο TGF-β αναστέλλει την παραγωγή του IGF-1 και IGF-SB και αποφωσφορυλιώνει υποδοχέα IGF-1 διεγείρει την πρόσδεση του IGF-1. Στον άθικτο χόνδρο των ποντικών, παρατηρήθηκε μια συνεργία του IGF-1 με πολλούς αυξητικούς παράγοντες. Ωστόσο, η ήπια αντίδραση των χονδροκυττάρων στον IGF-1 δεν μπορεί να ισοπεδωθεί χρησιμοποιώντας σε συνδυασμό με άλλους αυξητικούς παράγοντες.

Αλληλεπίδραση αναβολικών και καταστροφικών κυτοκινών

Οι αυξητικοί παράγοντες επιδεικνύουν πολύπλοκη αλληλεπίδραση με την IL-1. Για παράδειγμα, τα χονδροκύτταρα προέκθεσις FGF αυξάνει την απελευθέρωση των πρωτεασών μετά IL-1 έκθεση? ίσως, αυτό οφείλεται σε αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων IL-1. PDGF διεγείρει IL-1-εξαρτώμενη απελευθέρωση των πρωτεασών, αλλά μειώνει IL-1 μεσολαβούμενη αναστολή της σύνθεσης πρωτεογλυκάνων. Αυτό μπορεί να σημαίνει ότι ορισμένοι αυξητικοί παράγοντες μπορούν ταυτόχρονα να διεγείρουν τη διαδικασία επιδιόρθωσης χόνδρου και να συμβάλλουν στην καταστροφή του. Άλλοι αυξητικοί παράγοντες όπως IGF-1 και ΤΟΡ-Ρ, διεγείρουν τη σύνθεση του αρθρικού μήτρας και αναστέλλουν την IL-1 μεσολαβούμενων αποικοδόμηση του αρθρικού χόνδρου, δηλ η δραστηριότητά τους συνδέεται μόνο με την επισκευή των ιστών. Αυτή η αλληλεπίδραση δεν εξαρτάται από την προ-έκθεση των χονδροκυττάρων IL-1. Είναι ενδιαφέρον, η κινητική της IL-1 και ΤΟΡ-βήτα μπορεί να είναι διαφορετικά αποτελέσματα: η ικανότητα του ΤΟΡ-β να αναστέλλει την αποδόμηση του αρθρικού χόνδρου μειώνεται σε βραδεία δράση του ΤΙΜΡ mRNA. Από την άλλη πλευρά, υπάρχει μια αύξηση του επιπέδου του hNOC και του Ν0 απουσία του ΤΟΡ-β. Δεδομένης της ΝΟ-εξαρτώμενη κατασταλτική επίδραση της IL-1 στην σύνθεση πρωτεογλυκάνων από χονδροκύτταρα, μπορούμε να εξηγήσουμε γιατί παρατηρούμε μια πολύ ισχυρότερη αντίσταση στο ΤΟΡ-βήτα IL-1-εξαρτώμενη αναστολή της proteglikanov σύνθεσης σε σύγκριση με την καταστροφή των πρωτεογλυκανών ίη νίνο.

Σε μια μελέτη σε ποντίκια, τα οποία εγχύθηκαν ενδοαρθρικά IL-1 και αυξητικούς παράγοντες έχει αποδειχθεί ότι ο TGF-β ανταγωνίζεται σημαντικά IL-1 μεσολαβούμενη αναστολή σύνθεσης πρωτεογλυκάνων του αρθρικού χόνδρου, ενώ ILC-2 δεν είναι ικανή να τέτοια εξουδετέρωση: διεγερτική πλήρως το δυναμικό του IL-1 αναστέλλεται ακόμη και με υψηλή συγκέντρωση της ILC-2. Είναι αξιοσημείωτο ότι εν απουσία της IL-1 KMP-2 διεγείρεται σημαντικά σύνθεση πρωτεογλυκάνων έντονη από ό, ΤΟΡ-βήτα).

Επίσης, η επίδραση επί της σύνθεσης των πρωτεογλυκανών, ΤΟΡ-βήτα επίσης να επηρεάσει σημαντικά την IL-1-επαγόμενη ελάττωση στο περιεχόμενο των πρωτεογλυκανών στο χόνδρο. Ίσως, ανάλογα με τη σχετική συγκέντρωση της IL-1 και του ΤΟΡ-β, η περιεκτικότητα των πρωτεογλυκανών μειώνεται ή αυξάνεται. Είναι ενδιαφέρον ότι η ανωτέρω περιγραφείσα αντίσταση σε IL-1 και ΤΟΡ-βήτα παρατηρήθηκαν στο πάχος του χόνδρου, αλλά κανένα τέτοιο επιδράσεις κοντά στις άκρες hondrofitov αρθρικών επιφανειών. Εκπαίδευση hondrofitov επάγεται από ΤΟΡ (3, η οποία επηρεάζει τα χονδρογόνα κύτταρα στο περιόστεο, προκαλώντας την ανάπτυξη των χονδροβλάστες και εναπόθεση των πρωτεογλυκανών. Προφανώς, etihondroblasty δεν είναι ευαίσθητη σε IL-1.

HL Glansbeek et al (1998) μελέτησαν την ικανότητα του ΤΟΡ-βήτα-2 και ILC εξουδετέρωση αναστολή της σύνθεσης των πρωτεογλυκανών στις αρθρώσεις από αρθριτικούς ποντικούς zimozanindutsirovannym (δηλ, «καθαρό» μοντέλο της IL-1-επαγόμενη φλεγμονή). ενδο-αρθρική χορήγηση του ΤΟΡ-βήτα εξουδετερωθούν σημαντικά αναστολή σύνθεσης πρωτεογλυκάνων που επάγεται από φλεγμονή, ενώ ILC-2 ήταν σχεδόν ανίκανο μη συμβαίνει αυτό IL-1-εξαρτώμενη διαδικασία. Επαναλαμβανόμενες ενέσεις του ΤΟΡ-Ρ στο γόνατο των πειραματοζώων που διεγείρεται σημαντικά σύνθεση πρωτεογλυκάνων από χονδροκύτταρα, συνέβαλαν στη διατήρηση των υφιστάμενων πρωτεογλυκανών του χόνδρου ατροφική φλεγμονή, αλλά δεν αναστέλλει τη φλεγμονώδη διαδικασία.

Κατά τη μελέτη της λειτουργίας των χονδροκυττάρων proteoglikansinteziruyuschey χρησιμοποιώντας πειραματικά μοντέλα της οστεοαρθρίτιδας σε ζώα έχουν πάντα σημειωθεί αυξημένα επίπεδα και η διέγερση της σύνθεσης των πρωτεογλυκανών στα πρώιμα στάδια της ΟΑΒ Σε αντίθεση φλεγμονωδών μοντέλα στα οποία παρατηρείται σημαντική αναστολή της σύνθεσης (IL-1 -zavisimyyprotsess). Η αυξημένη δραστηριότητα των αναβολικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των αυξητικών παραγόντων, παρατηρείται στην οστεοαρθρίτιδα, εξαλείφει δράση του καταστολέα κυτοκίνες όπως η IL-1. Μεταξύ των αυξητικών παραγόντων, ο σημαντικότερος είναι ο ΤΟΡ-βήτα. Η CIC-2 είναι απίθανο να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία. Αν και IGF-1 είναι ικανή να διεγείρει σύνθεση πρωτεογλυκάνων in vitro, σε συνθήκες in vivo είναι μια ιδιότητα που δεν παρατηρείται με τοπική εφαρμογή του IGF-1. Ίσως αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι το ενδογενές επίπεδο αυτού του αυξητικού παράγοντα είναι βέλτιστο. Στα μεταγενέστερα στάδια των συμπτωμάτων οστεοαρθρίτιδας εμφανίζονται αναστολή σύνθεσης πρωτεογλυκάνων, πιθανώς λόγω της κυρίαρχη επίδραση της IL-1 και την αποτυχία των αυξητικών παραγόντων εξουδετερώνουν κατά λόγω της χαμηλότερης δραστικότητας.

Ανάλυση της έκφρασης των αυξητικών παραγόντων σε ποντικούς STR / ORT σύμφωνα με αυθόρμητη οστεοαρθρίτιδα έδειξαν επίπεδα mRNA αύξηση του ΤΟΡ-Ρ και IL-1 στο τραυματισμένο χόνδρο. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η ενεργοποίηση του ΤΟΡ-β από την λανθάνουσα μορφή είναι ένα σημαντικό στοιχείο της επισκευής των ιστών. Η κατανόηση του ρόλου του ΤΟΡ-β περιπλέκει τα αποτελέσματα της μελέτης της έκφρασης υποδοχέων ΤΟΡ-β τύπου II σε κουνέλια της γραμμής ACL. Αμέσως μετά την επαγωγή της οστεοαρθρίτιδας, ανιχνεύθηκε ένα μειωμένο επίπεδο αυτών των υποδοχέων, πράγμα που δείχνει μια ανεπαρκή συνάρτηση σήματος του ΤΟΡ-β. Είναι ενδιαφέρον, είναι οι με ανεπάρκεια υποδοχέα ΤΟΡ-βητα 11-τύπου ποντικούς spontannogoosteoartroza σημάδια ανιχνεύεται, πράγμα που δείχνει επίσης το σημαντικό ρόλο της λειτουργίας του ΤΟΡ-βήτα σηματοδότησης στην επιδείνωση της επισκευής χόνδρου και ανάπτυξη οστεοαρθρίτιδας.

Απόλυτη περιεχόμενο παράγοντες ανάπτυξης στις αρθρώσεις των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή οστεοαρθρίτιδα μπορεί να είναι ενδεικτική του πιθανού ρόλου τους στην παθογένεση αυτών των ασθενειών. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι οι αρθρώσεις στην οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα έχουν υψηλή συγκέντρωση των αυξητικών παραγόντων, η φύση της αποικοδόμησης και επισκευή στις δύο ασθένειες είναι εντελώς διαφορετική. Μπορεί να υπάρχουν άλλες, ακόμη μη παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση των ασθενειών αυτών, ή άλλες πτυχές των φαινομένων που μελετάται προσδιορίζεται για την αποικοδόμηση και την επισκευή σε ιστούς των αρθρώσεων (π.χ., η έκφραση ορισμένων υποδοχέων στα χονδροκύτταρα επιφανειακά, διαλυτοί υποδοχείς, πρωτεΐνες πρόσδεσης, ή ανισορροπία αναβολικούς και καταστροφικούς παράγοντες).