Χρόνια ηπατίτιδα Β: θεραπεία

Ο ασθενής πρέπει να εξεταστεί για μεταδοτικότητα. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό αν είναι HBeAg-θετικό. Ξεχωριστά, η οικογένεια και ο σεξουαλικός σύντροφος του ασθενούς θα πρέπει να εξεταστούν για HBsAg και anti-HBc, σε περίπτωση αρνητικών αποτελεσμάτων της έρευνας που συνιστώνται για τον εμβολιασμό κατά της ηπατίτιδας Β.

Δεν απαιτείται η ανάπαυση κρεβατιού. Το φυσικό φορτίο πρέπει να δοσολογείται. Η ισχύς είναι κανονική. Η λήψη αλκοόλ θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς βελτιώνεται η πρόγνωση για τους φορείς HBsAg. Ωστόσο, 1-2 ποτήρια κρασιού ή μπύρας ανά ημέρα είναι αποδεκτά εάν αποτελούν μέρος του τρόπου ζωής του ασθενούς.

Οι περισσότεροι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β οδηγούν σε φυσιολογική ζωή. Χρειάζεται ψυχολογική υποστήριξη για να αποφευχθεί η «απόσυρση από την ασθένεια».

Είναι απαραίτητο να μάθετε πόσο άρρωστος είναι ο ασθενής, πόσο σοβαρά είναι τα συμπτώματα ή η ηπατική ανεπάρκεια. Η βιοψία ήπατος διάτρησης συνήθως προηγείται του διορισμού της θεραπείας. Η παρουσία σοβαρής χρόνιας ηπατίτιδας με κίρρωση, προφανώς, καθιστά αναγκαία την επείγουσα επίλυση του θέματος της θεραπείας. Η προσέγγιση σε ασθενείς με υψηλή μεταδοτικότητα στην αντιγραφόμενη φάση και ασθενείς με χαμηλή μεταδοτικότητα στη φάση της ενσωμάτωσης του ιού είναι διαφορετική.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

HBeAg- και HBV-DNA θετικούς ασθενείς

Η θεραπεία της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας Β στοχεύει στην καταστολή της μεταδοτικότητας, στην καταστροφή του ιού, στην πρόληψη της ανάπτυξης κίρρωσης του ήπατος και ενδεχομένως στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Καμία μέθοδος θεραπείας δεν απαλλάσσει τον ασθενή από τον ιό, ωστόσο επιτυχημένη αντιιική θεραπεία επιτρέπει τη μείωση της σοβαρότητας της διαδικασίας και της νέκρωσης των ηπατοκυττάρων που προκαλείται από αυτήν.

Η ιντερφερόνη-α

Εξετάστε τη δυνατότητα χρήσης ιντερφερόνης-α (IFN-a), τόσο λεμφοβλαστοειδούς όσο και ανασυνδυασμένου. Η ιντερφερόνη βελτιώνει την έκφραση των πρωτεϊνών HLA τάξης Ι και μπορεί να αυξήσει τη δραστηριότητα της ιντερλευκίνης-2 (IL-2) και έτσι να καταστρέψει τα επηρεασμένα ηπατοκύτταρα.

Η ιντερφερόνη στη θεραπεία θετικών για HBeAg ασθενών: μετα-ανάλυση (15 μελέτες)

	Εξαφάνιση,%
	HBsAg	HBeAg
Κατά τη θεραπεία της IFN	7.8	33
Αυθόρμητο	1.8	12η

Η ιντερφερόνη-α χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς με αναδιπλασιαζόμενο HBV, η οποία διαπιστώνεται με θετικές δοκιμές για HBeAg και HBV-DNA και, εάν είναι απαραίτητο, HBeAg σε ηπατοκύτταρα.

Σύμφωνα με το σχέδιο που υιοθετήθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες, χορηγούνται 5 εκατομμύρια μονάδες ημερησίως ή 10 εκατομμύρια μονάδες 3 φορές την εβδομάδα υποδορίως για 16 εβδομάδες. Αυτές οι δόσεις είναι υψηλότερες από εκείνες στην Ευρώπη και προκαλούν πολλές παρενέργειες, γι 'αυτό και η συχνότητα διακοπής της θεραπείας είναι υψηλή. Η αύξηση της διάρκειας της θεραπείας ή η χρήση υψηλότερων δόσεων του φαρμάκου δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Οι πρώτες συστηματικές παρενέργειες είναι συνήθως παροδικές, συμβαίνουν κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας 4-8 ώρες μετά την ένεση και διακόπτονται από παρακεταμόλη. Οι μεταγενέστερες επιπλοκές με τη μορφή ψυχικών διαταραχών, ιδίως ενάντια στο ήδη υπάρχον ψυχικό νόσημα, αποτελούν ένδειξη για διακοπή της θεραπείας με ιντερφερόνη. Η παρουσία μιας αναμνησίας ψυχικών διαταραχών αποτελεί αντένδειξη για το διορισμό της ιντερφερόνης. Οι αυτοάνοσες αλλαγές αναπτύσσονται 4-6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας και περιλαμβάνουν την εμφάνιση αντιπυρηνικών, αντιμιτοχονδριακών και αντιθυρεοειδών αντισωμάτων. Η παρουσία αντισωμάτων στα μικροσώματα του θυρεοειδούς αδένα πριν από την έναρξη της θεραπείας αποτελεί αντένδειξη για το διορισμό της ιντερφερόνης. Είναι επίσης δυνατή η ανάπτυξη βακτηριακής λοίμωξης, ειδικά με κίρρωση του ήπατος.

Θετική απόκριση χαρακτηρίζεται από την εξαφάνιση του DNA HBeAg και HBV και από μια παροδική αύξηση της δραστικότητας τρανσαμινάσης στον ορό σε περίπου 8 εβδομάδες, λόγω της λύσης των μολυσμένων ηπατοκυττάρων. Μια βιοψία ήπατος δείχνει μείωση της φλεγμονής και της ηπατοκυτταρικής νέκρωσης. Οι αναπαραγωγικές μορφές του HBV εξαφανίζονται από το ήπαρ. Τα αντι-HBe εμφανίζονται μετά από περίπου 6 μήνες. Το HBsAg εξαφανίζεται μόνο σε 5-10%, συνήθως όταν η θεραπεία ξεκινά το συντομότερο δυνατόν της νόσου. Η εξάλειψη του HBsAg μπορεί να καθυστερήσει για πολλούς μήνες.

Παρενέργειες της ιντερφερόνης

Νωρίς

• Το σύνδρομο που μοιάζει με γρίπη
• Μυαλγία, συνήθως παροδική
• Πονοκέφαλος
• Ναυτία

Αργά

• Αδυναμίες
• Myalgi
• Ευερεθιστότητα
• Άγχος και κατάθλιψη
• Μειωμένο σωματικό βάρος
• Διάρροια
• Αλωπεκία
• Μυελοκαταστολή
• Βακτηριακές λοιμώξεις
• Η εμφάνιση αυτοάνοσων αντισωμάτων
• Νευροπάθεια της οπτικής οδού
• Εξάτμιση των κόκκινων επίπεδων λειχήνων

Η θεραπεία με ιντερφερόνη είναι αναμφισβήτητα αποτελεσματική. Σύμφωνα με μια μετα-ανάλυση των 15 ελεγχόμενων μελετών της αποτελεσματικότητας της ιντερφερόνης σε ασθενείς HBeAg-θετικοί έχουν 4 φορές πιο συχνή εξαφάνιση του HBsAg και 3 φορές πιο συχνή απώλεια HBeAg σύγκριση με τον έλεγχο.

Οι ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση πάσχουν από παρενέργειες, ειδικά από λοιμώξεις που χρησιμεύουν ως δικαιολογία για διακοπή της θεραπείας με ιντερφερόνη ή μείωση της δόσης. Στην ομάδα Α του παιδιού, ακόμη και χαμηλές δόσεις (π.χ. 1 εκατομμύριο μονάδες 3 φορές την εβδομάδα) κλασματικής ιντερφερόνης-α μπορεί να είναι αποτελεσματικές, αλλά στις ομάδες Β ή C τα αποτελέσματα της θεραπείας είναι ανεπαρκή και παρατηρούνται πολλές παρενέργειες.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ιντερφερόνη-α εκφράστηκε στη μακροχρόνια ύφεση της ηπατικής νόσου σε 8 από 15 ασθενείς με χρόνια μόλυνση από HBV και σπειραματονεφρίτιδα. Κατά τη διάρκεια της νόσου των νεφρών, υπάρχει συνήθως βελτίωση.

Αυτά τα αποτελέσματα ελήφθησαν σε ενήλικους ασθενείς της λευκής φυλής με καλή γενική κατάσταση και αντισταθμισμένη ηπατική νόσο. Τα λιγότερο ευνοϊκά αποτελέσματα που λαμβάνονται σε ασθενείς, κινεζικής προέλευσης, συμπεριλαμβανομένης της οξείας μετά την ύφεση επιτυγχάνεται χρησιμοποιώντας ιντερφερόνη παρατηρήθηκε στο 25%, και HBV-DNA δεν είναι πλέον ανιχνεύσιμη σε μόνο 17% των ασθενών που εξαφανίζεται HBeAg.

Η ιντερφερόνη μπορεί να είναι αποτελεσματική στα παιδιά. Συνολική δόση 7,5 εκατομμυρίων μονάδων / m ², χορηγούμενη 3 φορές την εβδομάδα για 6 μήνες, οδήγησε σε 30% της εξέλιξης της ορομετατροπής του HBeAg σε αντι-HBe.

Ένα χαμηλό ποσοστό επιτυχίας σε συνδυασμό με υψηλό κόστος θεραπείας και παρενέργειες καθιστά δύσκολη την επιλογή ασθενών για θεραπεία με ιντερφερόνη. Δίνεται στους ιατρούς (χειρούργοι, οδοντίατροι, νοσηλευτές, φοιτητές ιατρικής, τεχνικοί εργαστηρίων) και σε άτομα που συχνά αλλάζουν τον σεξουαλικό τους σύντροφο. Η μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα της θεραπείας παρατηρείται σε άτομα που έχουν υποστεί οξεία ιογενή ηπατίτιδα, με υψηλή δραστικότητα ALT και χαμηλό επίπεδο ιαιμίας.

Ανάλογα νουκλεοζιτών

Προς το παρόν, διερευνάται η αποτελεσματικότητα των αναλόγων νουκλεοσιδίου στη θεραπεία χρόνιας λοίμωξης HBV. Το αδενινο-αραβινοζίδιο-5-μονοφωσφορικό (ΑΡΑ-ΑΜΡ) είναι ένα συνθετικό νουκλεοζίτη πουρίνης με αντι-ιική δραστικότητα εναντίον του ΗΒν. Οι πρώτες παρατηρήσεις επιβεβαίωσαν αυτό το αποτέλεσμα, αλλά δεν πραγματοποιήθηκαν περαιτέρω μελέτες λόγω νευροτοξικότητας (μυαλγία, περιφερική νευροπάθεια), που παρατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι, ως αποτέλεσμα της θεραπείας του ARA-ΑΜΡ σε 37% των ασθενών με χρόνια HBV-λοίμωξης του HBV-DNA εξαφανίζεται στο αίμα, αλλά ένα πλήρες και σταθερή απόκριση λαμβάνεται μόνο σε χαμηλά επίπεδα της αντιγραφής του HBV. Η μυαλγία προκάλεσε τον τερματισμό της θεραπείας στο 47% των ασθενών.

Τα ανάλογα νουκλεοζιτών δεν έχουν ενδογενή δράση έναντι του HBV και ενεργοποιούνται από ένζυμα που υπάρχουν στα κύτταρα. Αυτά τα ένζυμα είναι ιδιαίτερα εξειδικευμένα για κάθε είδος ξενιστή (άνθρωπο ή ζώο), κάθε τύπο κυττάρου και κάθε στάδιο του κυτταρικού κύκλου. Αυτό καθιστά δύσκολη τη σύγκριση των δεδομένων των πειραματικών μελετών που διεξήχθησαν, για παράδειγμα, στην καλλιέργεια ζωικών κυττάρων που έχουν μολυνθεί με ιούς hepadnavirus, με δεδομένα που λαμβάνονται από εξέταση από τον άνθρωπο. Τα χαρακτηριστικά των ειδών μπορούν επίσης να προκαλέσουν διαφορές στην τοξικότητα αυτών των ενώσεων.

Νέα από του στόματος ανάλογα των νουκλεοσιδών περιλαμβάνουν τη φουλοριδίνη, τη λαμιβουδίνη και τη φαμσικλοβίρη. Το προφίλ τοξικότητας προσδιορίζεται από τη συγγένειά τους με το μιτοχονδριακό και πυρηνικό DNA. Εάν η συγγένεια για το πυρηνικό DNA κυριαρχεί, η τοξικότητα εμφανίζεται μέσα σε λίγες εβδομάδες. Ωστόσο, εάν επικρατεί η συγγένεια για το μιτοχονδριακό DNA, τα συμπτώματα των τοξικών επιδράσεων εμφανίζονται μόνο λίγους μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το μεγάλο λειτουργικό απόθεμα των μιτοχονδρίων και από ένα σημαντικό αριθμό αντιγράφων DNA ανά μιτοχόνδρια. Σοβαρές εκδηλώσεις τοξικού συνδρόμου περιλαμβάνουν μυοπάθεια, νευροπάθεια, παγκρεατίτιδα, εξασθενημένη ηπατική λειτουργία και γαλακτική οξέωση.

Στην προκαταρκτική μελέτη, αποκαλύφθηκαν καλά αποτελέσματα της θεραπείας με φιαλουδίνη με σημαντική μείωση στο επίπεδο HBV-DNA. Ωστόσο, η μακροχρόνια μελέτη ανακόπηκε λογικά λόγω της εμφάνισης σοβαρής μιτοχονδριακής τοξικότητας και θανατηφόρων αποτελεσμάτων σε εθελοντές.

Η λαμιβουδίνη αναστέλλει την αντίστροφη μεταγραφάση που είναι απαραίτητη για τη μεταγραφή του προγονώματος του HBV-RNA στο ΗΒν DNA. Η θεραπεία σε δόσεις των 100-300 mg / ημέρα για 12 εβδομάδες δίνει ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Το HBV-DNA εξαφανίζεται. Οι ελεγχόμενες μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στην πιθανή μιτοχονδριακή τοξικότητα. Η κατάργηση του φαρμάκου μπορεί να συνοδεύεται από επιδείνωση της ηπατίτιδας.

Η λαμιβουδίνη και η φαμσικλοβίρη χρησιμοποιήθηκαν για να αποφευχθεί η επαναμόλυνση μετά από μεταμόσχευση σε ασθενείς με θετικό HBV-DNA με κίρρωση του ήπατος.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Κορτικοστεροειδή

Τα κορτικοστεροειδή αυξάνουν την αντιγραφή του ιού και μετά την κατάργησή τους παρατηρείται ένα "ανοσολογικό ricochet" υπό μορφή μείωσης της συγκέντρωσης του HBV-DNA. Μετά από κορτικοστεροειδή, συνταγογραφείται μια πλήρη πορεία θεραπείας με ιντερφερόνη. Ωστόσο, οι σοβαροί ασθενείς δεν συνταγογραφούνται, καθώς η ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια ηπατικών κυττάρων. Επιπλέον, μια ελεγχόμενη μελέτη που συγκρίνει τη μονοθεραπεία με ιντερφερόνη με θεραπεία με πρεδνιζολόνη, ακολουθούμενη από χορήγηση ιντερφερόνης, δεν αποκάλυψε τα οφέλη της συνδυασμένης θεραπείας. Ωστόσο, σε ασθενείς με βασική δραστηριότητα τρανσαμινάσης ορού μικρότερη από 100 IU / L, η προσθήκη στη θεραπεία με πρεδνιζολόνη βελτίωσε τα αποτελέσματά της.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Μεταλλάξεις του HBV

Ειδικές μεταλλάξεις της βασικής πρωτεΐνης εμποδίζουν τα Τ κύτταρα να εκτελούν τη λειτουργία τους σε μεταγενέστερο στάδιο χρόνιας μόλυνσης από τον ΗΒν και μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ιντερφερόνη. Αυτές οι μεταλλάξεις αναπτύσσονται καθ 'όλη τη διάρκεια της νόσου και επηρεάζουν την ικανότητα της ανοσολογικής αναγνώρισης του ξενιστή από τον οργανισμό. Τα δεδομένα μερικών μελετών σχετικά με τη σχέση μεταλλάξεων με κακή απόκριση στην ιντερφερόνη είναι ασυνεπή και δεν επιβεβαιώνονται σε άλλες μελέτες. Η εμφάνιση των μεταλλαγμάτων Pr-core στο υπόβαθρο της θεραπείας συνήθως καταδεικνύει αποτυχία στις προσπάθειες να απαλλαγούμε από τον ιό, αλλά οι αλλαγές στην περιοχή του πυρήνα δεν επηρεάζουν την έκβαση της νόσου στο σύνολό της. Οι προ-πυρηνικές μεταλλάξεις μπορούν να προκαλέσουν σοβαρή υποτροπή της μόλυνσης από τον HBV μετά από μεταμόσχευση ήπατος.

Παράγοντες που καθορίζουν την ανταπόκριση των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β σε αντιιική θεραπεία

• Ευνοϊκή
  • Θηλυκό σεξ
  • Ετεροφυλόφιλος
  • Προσκόλληση στη θεραπεία
  • Μικρή συνταγή μόλυνσης
  • Υψηλή δραστηριότητα των τρανσαμινασών στον ορό
  • Η παρουσία ιστολογικών σημείων δραστηριότητας
  • Χαμηλό επίπεδο HBV-DNA
• Δυσμενής
  • Ομοφυλοφιλία
  • HIV λοίμωξη
  • Μακροπρόθεσμη μόλυνση
  • Ανατολική προέλευση

Όταν παρατηρείται εντός 3-7 ετών για 23 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με ιντερφερόνη, παρόξυνση ανιχνεύθηκε σε 3, ενώ 20 παρέμειναν HBeAg αρνητικών και ασυμπτωματικά, και 13 γίνονται HBsAg-αρνητικό.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

HBeAg- και HBV DNA αρνητικούς ασθενείς

Αυτοί οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από μια πιο προχωρημένη ηλικία και ένα μεταγενέστερο στάδιο ηπατικής νόσου. Η συγκεκριμένη θεραπεία για αυτή την κατηγορία ασθενών δεν είναι, είναι κυρίως συμπτωματική και περιλαμβάνει όλο το σύμπλεγμα γνωστών φαρμάκων. Το ουρσοδεσοξυχολικό οξύ - ένα ασφαλές, μη τοξικό υδρόφιλο χολικό οξύ - αποδυναμώνει την επίδραση των τοξικών χολικών οξέων, που καθυστερούν σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικές αλλοιώσεις. Σε ημερήσια δόση των 500 mg, μειώνει τη δραστηριότητα των τρανσαμινασών στον ορό σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα. Σε ορισμένες περιπτώσεις ανιχνεύεται αντι-ΗΒβ, αλλά παρουσία ΗΒν-ϋΝΑ στον ορό.

Παρακολούθηση ασθενών για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

HBsAg-θετικών ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα ή κίρρωση, ιδιαίτερα των ανδρών άνω των 45 ετών θα πρέπει να υποβάλλονται τακτικά check-up για την έγκαιρη διάγνωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, του ήπατος εκτομή, όταν είναι δυνατόν. Η α-φετοπρωτεΐνη ορού και ο υπέρηχος εξετάζονται σε διαστήματα 6 μηνών