Προληπτική θεραπεία πονοκεφάλου

Προφυλακτικά φάρμακα κατά του πονοκεφάλου

Τα λεγόμενα αντιερωτονινικά φάρμακα είναι τα πρώτα φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη των επιθέσεων ημικρανίας. Συνεχίζουν να χρησιμοποιούνται μέχρι τώρα. Το μετεσεργίδιο είναι παράγωγο της ερυσιβώδους ορμόνης, το οποίο έχει σύνθετο αποτέλεσμα στα σεροτονεργικά και άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών. Άλλα φάρμακα αντι-σεροτονίνης, όπως η κυπροεπταδίνη, το ρισοθειϊφαίνη και η λισουρίδη, είναι επίσης ικανά να αποτρέψουν επιθέσεις ημικρανίας. Ένα αποτελεσματικό προληπτικό εργαλείο για την ημικρανία είναι η τρικυκλική αντικαταθλιπτική αμιτριπτυλίνη. Και αυτή η επίδραση του φαρμάκου δεν εξαρτάται από την αντικαταθλιπτική δράση του. Ένα κοινό χαρακτηριστικό όλων αυτών των σκευασμάτων είναι η ικανότητα να μπλοκάρουν 5-ΗΤ _2Α υποδοχείς.

Είναι γνωστό ότι η μεθεσεργική είναι ικανή να παρεμποδίσει τη μείωση των αγγειακών και μη αγγειακών λείων μυών ενεργώντας σε υποδοχείς 5-ΗΤ. Ωστόσο, είναι απίθανο ότι ο αποκλεισμός αυτών των υποδοχέων εξηγεί θεραπευτικοί παράγοντες επίδρασης αντισεροτονινικές ως άλλοι ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-ΗΤ, π.χ., μιανσερίνη, κετανσερίνη και ICI 169.369 δεν έχουν προφυλακτική επίδραση στην ημικρανία. Προτείνεται ότι η αγγειοσυσπαστική επίδραση της μεθεργεργίνης και του ενεργού μεταβολίτη της, της μεθυλεργιομετρίνης, εξηγεί τη θεραπευτική της δράση. Η αναστολή της νευρογενούς φλεγμονής με μακροχρόνια πρόσληψη metisergide μπορεί επίσης να εξηγήσει την ικανότητά της να αποτρέψει επιθέσεις ημικρανίας.

Fozard και Kalkman (1994) πρότεινε ότι η ενεργοποίηση των 5-ΗΤ _2Β - και πιθανώς 5-ΗΤ _2C υποδοχέας μπορεί να παίζει ένα κρίσιμο στην έναρξη μιας επίθεσης ημικρανίας. Αυτή η υπόθεση βασίστηκε σε στοιχεία σχετικά με τον αγωνιστή ικανότητα metahlorofenilpiperazina αυτών των υποδοχέων προκαλούν κρίσεις ημικρανίας σε άτομα ελέγχου και σε ασθενείς με ημικρανία, καθώς και το γεγονός ότι το εύρος δόσης των εργαλείων πρόληψης protivomigrenoznyh συσχετίζεται με την ικανότητα τους να μπλοκάρουν 5-ΗΤ _2Β υποδοχέων. Αυτός ο συσχετισμός βρέθηκε σε σχέση με τέτοια κλασική ανταγωνιστές των 5-ΗΤ _2Β υποδοχέα όπως μεθυσεργίδη, πιζοτιφένη, Org GC 94, κυπροεπταδίνη, μιανσερίνη, και μέσα τα οποία κανονικά δεν ανήκουν σε αυτή την ομάδα, π.χ., αμιτριπτυλίνη, χλωροπρομαζίνη, προπρανολόλη. Ένα επιπλέον επιχείρημα ήταν ότι κετανσερίνη, και πινδολόλη, δραστικότητα μη-protivomigrenoznoy είναι αδύναμες ανταγωνιστές των 5-ΗΤ _2Β υποδοχέων. Επιπλέον, mRNA 5-ΗΤ _2C υποδοχέα βρίσκεται σε όλα τα αιμοφόρα αγγεία που εξετάστηκαν, και η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων που επάγεται εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή, κυρίως λόγω vysvobozheniya οξειδίου του αζώτου. Αυτό, με τη σειρά του, μπορεί να ενεργοποιήσει και να ευαισθητοποιήσει τους νευρώνες trigeminovaskulyarnye και αρχίζει τη διαδικασία της νευρογενούς φλεγμονής που σχετίζεται με την ημικρανία.

GABA-ergic μέσα

Το βαλπροϊκό οξύ έχει πολλαπλές επιδράσεις στα μεσολάβηση και νευροδιαβιβαστές μεσολάβηση κυτταρικών διεργασιών, ως εκ τούτου, μπορεί να έχει μια θεραπευτική δράση σε διάφορες κλινικές καταστάσεις. Η ενίσχυση της GABAergic μετάδοσης είναι ίσως η πιο γνωστή από τη δράση της. Το βαλπροϊκό οξύ αυξάνει την περιεκτικότητα του GABA στον εγκέφαλο, διεγείροντας τη σύνθεση GAMKferment - και γλουταμινικό αποκαρβοξυλάσης δραστηριότητα των ενζύμων που εκτελεί μεταβολισμού GABA αναστολή. Επιπλέον, το βαλπροϊκό οξύ ρυθμίζει αρκετά άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης ως διεγερτικών και ανασταλτικών νευροδιαβιβαστών αμινο serotonnn, ντοπαμίνη, εγκεφαλίνες, αν και είναι άγνωστο κατά πόσον αυτές οι επιδράσεις οφείλονται σε μια άμεση δράση του βαλπροϊκού οξέος ή διαμεσολαβείται από αυξημένη μετάδοση ενεργοποίησης GABA. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις του βαλπροϊκού οξέος αναστέλλει μακροπρόθεσμη επαναλαμβανόμενη απορρίψεις προκαλούνται ποντίκια αποπόλωση του φλοιού και του νωτιαίου νευρώνες (McLean, Macdonald, 1986). Αυτό το φαινόμενο, προφανώς, οφείλεται σε καθυστέρηση στην ανάκτηση δυνητικά εξαρτώμενων καναλιών νατρίου μετά την αδρανοποίησή τους.

Η αποτελεσματικότητα του βαλπροϊκού οξέος ως αντιμικροβιακής δύναμης μπορεί να εξηγηθεί από την επίδρασή του σε διαφορετικά επίπεδα του καταρράκτη ημικρανίας. Για παράδειγμα, η ενίσχυση του βαλπροϊκού οξέος που προκαλείται μετάδοσης ενεργοποίησης GABA μπορεί να καταστείλει παθολογικές διεργασίες στον φλοιό, προφανώς αποτελούν τη βάση αύρας ημικρανίας. Δείχνουμε επίσης ότι το βαλπροϊκό οξύ μειώνει μοντέλο εξαγγείωσης πρωτεΐνης πλάσματος νευρογενούς φλεγμονής των μηνίγγων σε τρωκτικά. Αυτό το αποτέλεσμα μπλοκάρεται από ένα ανταγωνιστή του GABA _Α υποδοχέων από δικουκουλίνη, αλλά προσομοίωση φάρμακα που δρουν στο GABA _Α σύμπλοκο υποδοχέα, συμπεριλαμβανομένων μουσκιμόλη, βενζοδιαζεπίνες, ζολπιδέμη, και νευροστεροειδών αλλοπρεγνανολόνη. Στο επίπεδο του ουραίου τριδύμου πυρήνα, όπου κατά προτίμηση να τερματίσει μηνίγγων προσαγωγών δείξει ότι το βαλπροϊκό οξύ μειώνει στρώματα νευρωνική ενεργοποίηση Ι και II μετά της εγκεφαλικής δεξαμενής vvedniya καψαϊκίνη. Αυτή η επίδραση φαίνεται να προκαλείται από υποδοχείς GABAA, επειδή προσομοιώνει butalbitalom και αλλοπρεγνανολόνη και μπλοκάρει ανταγωνιστής του GABA _Α υποδοχείς δικουκουλίνη.

Δομικά, η γκαμπαπεντίνη είναι ένα GABA ομοιοπολικά συνδεδεμένο με έναν δακτύλιο λιπόφιλου κυκλοεξανίου. Σε αντίθεση με το GABA, η γκαμπαπεντίνη διεισδύει εύκολα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Παρά το γεγονός ότι η γκαμπαπεντίνη έχει σχεδιαστεί ως ένα κεντρικώς δρώντα αγωνιστής των υποδοχέων GABA, δεν προσδένονται σε υποδοχείς GABA και μιμείται τη δράση του GABA, όταν τροφοδοτείται ιοντοφορητικά στους νευρώνες σε πρωτογενή καλλιέργεια. Προφανώς, η γκαμπαπεντίνη δρα ενισχύοντας την απελευθέρωση του GABA εις βάρος των άγνωστων μηχανισμών. Οι μοριακοί στόχοι του μπορεί να είναι κοντά ή ταυτόσημοι με μια περιοχή που μοιάζει με την πρωτεΐνη μεταφορέα L-αμινοξέων. Η γκαμπαπεντίνη δεν έχει μόνιμη επίδραση στις παρατεταμένες επαναλαμβανόμενες απορρίψεις νευρώνων και δεν έχει σημαντική επίδραση στη λειτουργία των διαύλων ασβεστίου. Το φάρμακο δεν δρα επί υποδοχέων νευροδιαβιβαστών ή θέσεων συνδέσεως διαύλων ιόντων. Από γκαμπαπεντίνη, προφανώς αυξάνει το επίπεδο GABA sinapticheskty, η επίδρασή της είναι πιθανόν να προκαλείται από τους υποδοχείς GABAA, και ως εκ τούτου, μπορεί να μοιάζουν με τη δράση του βαλπροϊκού οξέος σε κεφαλαλγία.

Η χρήση καρβαμαζεπίνης και φαινυτοΐνης για την πρόληψη της ημικρανίας δεν βασίζεται στην μη αποδεδειγμένη υπόθεση της σχέσης μεταξύ ημικρανίας και επιληψίας. Η καρβαμαζεπίνη είναι ιμινοστιλβένιο με δομή που μοιάζει με τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και φαινυτοΐνη. Ο μηχανισμός της δράσης του δεν είναι πλήρως κατανοητός. Η καρβαμαζεπίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική σε πολλά διαφορετικά πειραματικά μοντέλα επιληψίας. Η φαινυτοΐνη αναστέλλει την εξάπλωση της επιληπτικής δραστηριότητας που προκαλείται από ηλεκτροπληξία, μειώνοντας τη διέγερση των μεμβρανών. Η ικανότητά του να μειώνει το δυναμικό δυναμικοποίησης στον αποστειρωμένο κόμβο και το νωτιαίο μυελό των αρουραίων μπορεί να υποδεικνύει πιθανούς επιπρόσθετους μηχανισμούς στη θεραπεία της νευραλγίας.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

NSAIDs έχουν αντι-φλεγμονώδη, αναλγητική και αντιπυρετική δράση, που χρησιμοποιείται ευρέως για την ανακούφιση των πονοκεφάλων, το ίδιο και για την πρόληψή της. Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση, η οποία μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε προσταγλανδίνες και θρομβοξάνη, αλλά έχουν ένα ελάχιστο αποτέλεσμα επί λιποξυγενάσης, η οποία παρέχει προϊόντα leykotrientov. Οι περισσότερες σύγχρονες ΜΣΑΦ αναστέλλουν κυκλοοξυγενάσης 1 και τύπου 2. Πιστεύεται ότι η αναστολή της τύπου-2 μεσολαβεί κυκλοοξυγενάση, τουλάχιστον εν μέρει, αντιπυρετικές, αναλγητικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις των NSAIDs, ενώ η αναστολή της κυκλοοξυγενάσης τύπου 1 - προκαλεί ανεπιθύμητες παρενέργειες (ιδιαίτερα γαστρικό έλκος) οι οποίες συνδέονται με μειωμένη παραγωγή των προσταγλανδινών και θρομβοξάνιο. Ενώ η ασπιρίνη, ινδομεθακίνη και ιβουπροφένη έχουν υψηλότερη συγγένεια προς κυκλοοξυγενάσης τύπου 1 από το να κυκλοοξυγενάσης τύπου 2, δικλοφενάκη, ναπροξένη και αναστέλλουν και τις δύο ισομορφές του ενζύμου με την ίδια ένταση. Ναρκωτικά, εμποδίζοντας κυρίως το είδος της κυκλοοξυγενάσης 2, δεν χρησιμοποιούνται σήμερα για τη θεραπεία των πονοκεφάλων. Η μελοξικάμη και άλλα φάρμακα με, όπως φαίνεται ϊη vitro, μια ειδική επιλεκτικότητα για την COX-2, χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας.

Με NSAIDs περιλαμβάνουν σαλικυλικό οξύ, συμπεριλαμβανομένων των ασπιρίνης, η οποία ακετυλιώνει αμετάκλητα COX και αρκετές άλλες κατηγορίες των οργανικών οξέων, συμπεριλαμβανομένων των παραγώγων προπιονικού οξέος (π.χ., ιβουπροφένη, ναπροξένη, κετοπροφαίνη, φλουρβιπροφαίνη), παράγωγα οξικού οξέος (π.χ., ινδομεθακίνη και δικλοφενάκη) και enolinovye οξέα (π.χ., πιροξικάμη), - όλοι ανταγωνίζονται με αραχιδονικό οξύ για COX ενεργές θέσεις. Αν και ακεταμινοφαίνη διαθέτει ένα αδύναμο αντιφλεγμονώδη δράση και είναι πιο αποτελεσματική ως αναλγητικό και αντιπυρετικό μέσο. Για αυτό δεν χαρακτηρίζεται, κάποιες παρενέργειες των ΜΣΑΦ, όπως βλάβη στο γαστρο-εντερική οδό ή αποκλεισμό της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων.

Τα ΜΣΑΦ συνήθως χαρακτηρίζονται ως ήπια αναλγητικά, όμως, κατά την εκτίμηση του αναλγητική δράση είναι σημαντικό να εξετάσουμε το είδος και την ένταση του πόνου. Για παράδειγμα, σε μερικές μορφές του μετεγχειρητικού πόνου ΜΣΑΦ έχουν ένα πλεονέκτημα έναντι των οπιοειδών. Επιπλέον, είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικές σε περιπτώσεις όπου η φλεγμονή προκαλεί ευαισθητοποίηση των υποδοχέων του πόνου, οι οποίες αρχίζουν να ανταποκριθεί στην ανώδυνη υπό κανονικές συνθήκες, μηχανικές και χημικές ερεθίσματα. Αυτό ευαισθητοποίηση, προφανώς λόγω κατώτερο όριο διέγερσης πολυτροπικών nociceptor βρίσκονται στα C-ινών. Επιπλέον, μια ορισμένη τιμή μπορεί να έχει μια αύξηση στη διέγερση κεντρικών νευρώνων στον νωτιαίο μυελό. Αν και ο ακριβής μηχανισμός της δράσης των ΜΣΑΦ δεν είναι γνωστός στην κεντρική δομή, αυτά τα σκευάσματα ήταν σε θέση να αναστέλλουν τη σύνθεση προσταγλανδίνης σε νευρώνες του εγκεφάλου με την επιβράδυνση της περιστροφής της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης, καθώς και αναστέλλοντας την απελευθέρωση της σεροτονίνης σε απόκριση σε οδυνηρά ερεθίσματα. Είναι, επίσης, αποδειχθεί ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ iketorolak αναστέλλουν ουραίο πυρήνα του τριδύμου στις γάτες.

Η βραδυκινίνη απελευθερώνεται από το κινινογόνο πλάσμα, και κυτοκίνες όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου, ιντερλευκίνη-1, ιντερλευκίνη-8 είναι ιδιαίτερα σημαντικές για την ανάπτυξη του πόνου που συνδέονται με φλεγμονή. Οι ουσίες αυτές συμβάλλουν στην απελευθέρωση των προσταγλανδινών και, ενδεχομένως, άλλες ουσίες που προκαλούν υπερευαισθησία. Νευροπεπτίδια όπως η ουσία Ρ και CGRP μπορεί επίσης να εμπλέκεται στην παθογένεση του πόνου. Δείχνεται ότι η ινδομεθακίνη και μπλοκ ακετυλοσαλικυλικό οξύ νευρογενή μηνιγγική φλεγμονή μετά τριδύμου διέγερση του γαγγλίου ή χορήγηση ουσίας Ρ Αυτή η δράση πέδησης παρατηρείται εντός 5 λεπτών μετά τη διέγερση του τριδύμου γαγγλίου, η οποία εξαλείφει ένα σημαντικό ρόλο της επαγώγιμης COX-2 στον μηχανισμό της δράσης των ΜΣΑΦ σε αυτό το μοντέλο.

Οπιοειδή

Τα οπιοειδή μειώνουν την απόκριση σε επώδυνα ερεθίσματα που δρουν σε διαφορετικές περιοχές του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της περιυδραγωγική γκρι, κεφαλικά κοιλιακή μυελό-διαχωρίστηκαν, η μέλαινα ουσία, το οπίσθιο κέρας του νωτιαίου μυελού. Ορισμένες υποκατηγορίες σημαντικών κατηγοριών υποδοχέων οπιοειδών μεσολαβούν στις επιδράσεις των ενδογενών προσδεμάτων. Έχουν ταυτοποιηθεί τρεις διαφορετικές οικογένειες ενδογενών πεπτιδίων: εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, idinorfine. Κάθε ένα από αυτά τα πεπτίδια είναι ένα παράγωγο ενός ξεχωριστού προδρόμου και έχει διαφορετική κατανομή στον εγκέφαλο.

Αν και η μορφίνη έχει σχετικά επιλεκτική επίδραση στους υποδοχείς mu, είναι σε θέση να αλληλεπιδράσει με άλλους τύπους υποδοχέων, ειδικά σε υψηλές δόσεις. Τα περισσότερα οπιοειδή που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική, συμπεριλαμβανομένης της μεπεριδίνης, ενεργούν σχετικά επιλεκτικά σε υποδοχείς mu, αντανακλώντας την εγγύτητά τους με τη μορφίνη. Η κωδεΐνη έχει πολύ χαμηλή συγγένεια με υποδοχείς οπιοειδών και το αναλγητικό της αποτέλεσμα συνδέεται με τη μετατροπή της σε μορφίνη. Προποξυφαίνη επίσης κατά προτίμηση προσδένονται σε υποδοχείς mu, αν και λιγότερο επιλεκτική από τη μορφίνη αναλγητική δράση και προκαλεί άλλες κεντρικές επιδράσεις παρόμοιες με τη μορφίνη-όπως οπιοειδή. Αν και αναπτύχθηκαν υψηλά εκλεκτικοί αγωνιστές υποδοχέων mu, οι ανταγωνιστές είναι περισσότερο χρήσιμοι στην ταυτοποίηση αυτών των υποδοχέων. Χρησιμοποιώντας ανταγωνιστές, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η μορφίνη προκαλεί αναλγησία είτε στο επίπεδο της σπονδυλικής στήλης (mu2) είτε στο επίπεδο υπερσπονδυλικής (mu2). Με τη συστηματική χορήγηση, η μορφίνη δρα κυρίως στους υπερφυσικούς υποδοχείς mu2. Συγχρόνως, εξηγείται η αναπνευστική καταστολή, η δυσκοιλιότητα που σχετίζεται με την εξασθένιση της κινητικότητας της γαστρεντερικής οδού, κυρίως με τη δράση της στους υποδοχείς mu2.

Στον νωτιαίο μυελό, και πιθανότατα στον πυρήνα του τριδύμου νεύρου μεσολάβηση οπιοειδών επιδράσεις Brake υποδοχείς ενεργοποίησης βρίσκεται προσυναπτικώς επί πρωτογενών προσαγωγών ινών, καθώς και μετασυναπτικούς νευρώνες προβολής υπερπόλωση. μπλοκ Μορφίνη τα αποτελέσματα των εξωγενώς χορηγούμενης ουσίας Ρ λόγω της δράσης πέδησης στους μετασυναπτικούς εμβόλιμη νευρώνων και των νευρώνων προβολής του νωτιοθαλαμικής οδού, στέλνοντας nonitseptivnuyu πληροφορίες στα κέντρα υπερκείμενη του εγκεφάλου. Επιπρόσθετα, οι περιφερειακοί υποδοχείς διαμορφώνουν την κατάσταση διεγέρσεως μικρών προσαγωγών απολήξεων ενάντια στους φλεγμονώδεις ιστούς και τη μείωση της υπεραλγησίας.

Σε okolovodoprovodnom γκρι αγωνιστές οπιοειδών θέμα ενεργοποιούν εμμέσως τρόπους μυασθένεια και κεφαλικά προεξοχή προς το μπροστινό μέρος του εγκεφάλου, καθώς και για να ρυθμίζουν τη ροή των προσαγωγών για την αναχαίτιση δομές.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά

Για χρόνια, τα αντικαταθλιπτικά έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του πόνου με το σκεπτικό ότι μπορούν να μειώσουν την ταυτόχρονη κατάθλιψη. Ωστόσο, το γεγονός ότι η αμιτριπτυλίνη - το μόνο αντικαταθλιπτικό, των οποίων η ικανότητα να αποτρέψει τις επιθέσεις ημικρανίας μπορεί να αποδειχθεί αποδείξεις ότι ημικρανίας φαινόμενο δεν σχετίζεται με την αντικαταθλιπτική δράση. Αρχικά θεωρήθηκε ότι τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά έχουν θεραπευτικό αποτέλεσμα με την αύξηση της συγκέντρωσης της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης στη συναπτική σχισμή, προκαλώντας προσαρμοστικές αλλαγές μετασυναπτικών υποδοχέων, συμπεριλαμβανομένων των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων και 5-ΗΤ ₂ δέκτες. Η ιμιπραμίνη και εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης φλουοξετίνης, η λειτουργία της σεροτονίνης με τον ίδιο τρόπο όπως αμιτριπτυλίνη, αλλά δίνουν μόνο ελάχιστες ημικρανίας προφυλακτικό αποτέλεσμα.

Υποτίθεται ότι αμιτριπτυλίνης δράση μπορεί να εξηγήσει τον αποκλεισμό της 5-ΗΤ _2Α υποδοχέα, ωστόσο, οι μελέτες έχουν δείξει ότι οι δράσεις ναρκωτικά antiserotoninovym που δεν σχετίζονται με τον αποκλεισμό αυτού του τύπου υποδοχέα. Αγγειακές αποκλεισμός των 5-ΗΤ _2Β υποδοχείς θεωρούνται επίσης ως πιθανός μηχανισμός της δράσης. Είναι των δεδομένων ενδιαφέροντος που αμιτριπτυλίνη εξασθενεί φλεγμονώδη υπεραλγησία σε αρουραίους μέσω ενός μηχανισμού που δεν σχετίζονται με την αναστολή της επαναπρόσληψης μονοαμίνης μπορεί, με τον αποκλεισμό του NMDA-υποδοχέα. Η σημασία αυτού του συγκεκριμένο μηχανισμό δράσης που υποστηρίζεται από τα δεδομένα που τα άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, όπως η δεσιπραμίνη, και κυπροεπταδίνη και καρβαμαζεπίνη, σε μία ορισμένη συγκέντρωση μειώνει την ενεργοποίηση του υποδοχέα NMDA-διαμεσολαβούμενη αυξάνουν την ενδοκυτταρική επίπεδο του Ca ²⁺ σε νευρωνικές καλλιέργειες.

Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου

ανταγωνιστές διαύλου ασβεστίου (αναστολείς διαύλου ασβεστίου), επίσης γνωστά ως αναστολείς ή αναστολείς αργής κανάλι είσοδοι Ca ²⁺ - μια ετερογενής ομάδα φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων αρκετών κατηγορίες φαρμάκων που μπλοκάρουν διάφορα είδη Ca ²⁺ κανάλια. Ο λόγος για τη χρήση των ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου ως παράγοντες πρόληψη των επιθέσεων ημικρανίας ήταν η ικανότητά τους να αποτρέπουν σπασμό των εγκεφαλικών αιμοφόρων αγγείων και να προστατεύουν νευρικά κύτταρα από υποξία, η οποία πιστεύεται ότι έχουν λάβει χώρα κατά τη διάρκεια προσβολών ημικρανίας. Παρόλα αυτά, πιστεύεται τώρα ότι τα φαινόμενα αυτά δεν παίζουν σημαντικό ρόλο στην ημικρανία. Η νιμιδωπίνη είναι πιο αποτελεσματική από την φλουναριζίνη, αποτρέπει τον επαγόμενο από ασβέστιο σπασμό των εγκεφαλικών και χρονικών αρτηριών στους ανθρώπους. Ωστόσο, αυτό έρχεται σε αντίθεση με τα δεδομένα που φλουναριζίνη είναι η πιο αποτελεσματική μεταξύ των ανταγωνιστών, σημαίνει διαύλου ασβεστίου για την πρόληψη των επιθέσεων ημικρανίας, ενώ η αποτελεσματικότητα του νιμοδιπίνη στην καλύτερη περίπτωση ελάχιστα. Αυτό υποδηλώνει ότι η επίδραση της φλουναριζίνης σχετίζεται με την άμεση επίδρασή της στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Η παρεμπόδιση των διαύλων ασβεστίου δεν είναι ο μοναδικός μηχανισμός δράσης της φλουναριζίνης, η οποία επίσης αλληλεπιδρά με τους κεντρικούς ισταμινεργικούς, ντοπαμινεργικούς και σεροτονεργικούς υποδοχείς. Προτείνεται ότι οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου παρεμποδίζουν τις επιθέσεις ημικρανίας αναστέλλοντας την κατάθλιψη του φλοιού (CRD), μια πιθανή αιτία της προσβολής από ημικρανία. Ωστόσο, μόνο υψηλές δόσεις φλουναριζίνης ήταν σε θέση να αυξήσουν το κατώτατο όριο CRP και σε άλλες μελέτες αυτά τα δεδομένα δεν ήταν δυνατό να αναπαραχθούν. Η ενδοκοιλιακή χορήγηση ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου σε ποντίκια προκάλεσε αναλγησία, αλλά η αποτελεσματικότητα της νιμοδιπίνης σε αυτό το μοντέλο ήταν υψηλότερη από αυτή της ουφλουναριζίνης.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Β-αποκλειστές

Η ικανότητα των β-αδρενο-μπλοκαριστών να αποτρέψουν επιθέσεις ημικρανίας ανακαλύφθηκε τυχαία από επιστήμονες που ανέφεραν μείωση της βαρύτητας της ημικρανίας σε έναν ασθενή με στηθάγχη που έλαβε προπρανολόλη. Πολλές κλινικές δοκιμές επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της προπρανολόλης και άλλων β-αναστολέων, όπως η ναδολόλη, η μετοπρολόλη, η τιμολόλη. Σε αντίθεση, ορισμένα άλλα φάρμακα, όπως η ακεταβουτολόλη, η οξπρενολόλη, η αλπρενολόλη και η πινδολόλη, έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματικά σε πονοκεφάλους ημικρανίας. Από την άποψη αυτή, προτείνεται ότι μόνο τα φάρμακα που στερούνται της εγγενούς συμπαθομιμητικής δραστηριότητας έχουν δράση κατά της ημικρανίας.

Μερικοί β-αναστολείς αλληλεπιδρούν με υποδοχείς 5-ΗΤ _1Α στον εγκέφαλο τόσο σε ζώα όσο και σε ανθρώπους. Η διέγερση αυτών των υποδοχέων στους σεροτονεργικούς νευρώνες των πυρήνων ραφής αναστέλλει την απόρριψή τους. Η ανασταλτική δράση των αγωνιστών υποδοχέα 5-ΗΤι _{| Α} μπορεί να αποκλειστεί από την προπρανολόλη. Παρόλα αυτά, οι βήτα-αναστολείς διαφέρουν σημαντικά στον βαθμό συγγένειας για τους 5-ΗΤ _1Α υποδοχείς. Για παράδειγμα, το pindolol - ένα φάρμακο στο οποίο η ιδιότητα αυτή είναι ιδιαίτερα έντονη, δεν έχει αντιμικροβιακή δράση. Αντιθέτως, ένας αριθμός των β-αποκλειστών που έχουν κατά της ημικρανίας δραστηριότητα, περιλαμβανομένων των προπρανολόλης και τιμολόλης έχουν μόνο μέτρια συγγένεια για 5-ΗΤ _1Α υποδοχείς. Συνεπώς, δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της συγγένειας για αυτόν τον τύπο υποδοχέα και τη δραστηριότητα της αντιμικρανείας. Επιπλέον, η ατενολόλη δεν αλληλεπιδρά καθόλου με όλους τους υποτύπους υποδοχέα 5-ΗΤ, αλλά, όπως έδειξαν δύο ανεξάρτητες κλινικές δοκιμές, είναι αποτελεσματική αντιμυκητίαση. Έτσι, η αντιμικροβιακή δράση ορισμένων βήτα-αδρενο-μπλοκ δεν μπορεί να εξηγηθεί μόνο από την ικανότητά τους να μπλοκάρουν τους 5-ΗΤ υποδοχείς.

Σύμφωνα με ορισμένες αναφορές, protivomigrenozny επίδραση των β-αποκλειστών μπορεί να οφείλεται σε επίδραση τους στο κεντρικό σύστημα κατεχολαμινεργική. Κατά τη μελέτη των ενδεχόμενων αρνητική απόκλιση (CCW) - που συνδέονται με τα γεγονότα της αργής αρνητικής εγκεφαλικής δυναμικό, ανιχνεύεται μέσω των επιφανειακών ηλεκτροδίων στην αναζήτηση για ένα απλό ψυχοκινητικές αντίδραση με ένα προειδοποιητικό ερέθισμα - αυτό δείχνει ότι οι ασθενείς unelechennyh ημικρανίας σε σύγκριση με υγιή και άτομα που πάσχουν από κεφαλαλγία τύπου τάσεως , το δυναμικό αυτό αυξάνεται σημαντικά και η εξαφάνισή του εξασθενεί. Ωστόσο, στο πλαίσιο της θεραπείας με β-αναστολείς υπάρχει μια ομαλοποίηση της CCW. Αυτό δείχνει ότι η ικανότητα αυτών των φαρμάκων να αποτρέπουν επιθέσεις ημικρανίας μπορεί να εξηγήσει την επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Θα πρέπει, ωστόσο, να σημειωθεί ότι αν και η ατενολόλη διαπερνά ελάχιστα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, είναι αρκετά αποτελεσματικό μέσο protivomigrenoznym. Επομένως, ο μηχανισμός δράσης των β-αδρενο-μπλοκαριστών στην ημικρανία παραμένει ασαφής.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Ανταγωνιστές υποδοχέα ντοπαμίνης

Φαινοθειαζίνες, π.χ., χλωροπρομαζίνη, προχλωροπεραζίνη, ή έχουν δομή τριών-δακτυλίου στην οποία δύο δακτύλιοι βενζολίου συνδέονται με θείο και άζωτο άτομα, και το άτομο αζώτου αναχωρεί αλυσίδα πλευρά άνθρακα. Στην συνεχώς διευρυνόμενη ομάδα ετεροκυκλικών αντιψυχωσικών είναι εναντιομερή υποκατεστημένα βενζαμίδια, συμπεριλαμβανομένης της μετοκλοπραμίδης, η οποία χρησιμοποιείται ευρέως σε γαστρεντερικές νόσους. Οι φαινοθειαζίνες και τα βενζαμίδια είναι ανταγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης με ένα ευρύ φάσμα φαρμακολογικής δράσης. Έχουν επίσης ένα αποτέλεσμα αποκλεισμού ποικίλης σοβαρότητας σε υποδοχείς σεροτονίνης και ισταμίνης, αδρενο- και χολινεργικούς υποδοχείς.

Οι φαινοθειαζίνες και βενζαμίδια μπλοκάρουν ναυτίας και του εμέτου που προκαλείται από απομορφίνη και ορισμένα ερυσιβώδη αλκαλοειδή, τα οποία αλληλεπιδρούν με την κεντρική ντοπαμίνης υποδοχέων ζώνη χημειοϋποδοχέα σκανδάλη του προμήκη μυελό. Η αντιεμετική δράση των περισσότερων αντιψυχωσικών εμφανίζεται σε χαμηλές δόσεις. Η επίδραση των φαρμάκων ή άλλων παραγόντων που προκαλούν εμετό λόγω της δράσης επί της ροζιασμένα γάγγλιο ή τοπικά στο γαστρεντερικό σωλήνα, δεν παρεμποδίζεται από αντι-ψυχωτικά φάρμακα, αν και ιδιαίτερα πιπεραζίνες και βουτυροφαινόνες μερικές φορές περικοπεί ναυτία που προκαλείται από αιθουσαία διέγερση.

Αν και ο μηχανισμός δράσης των φαινοθειαζινών στην ημικρανία δεν είναι γνωστός, προτείνεται ότι η χλωροπρομαζίνη είναι ικανή να επηρεάσει τη σεροτονινεργική μετάδοση. Μια άλλη πιθανή εξήγηση είναι ότι λόγω του αντιψυχωτικού αποτελέσματος, υπάρχει αδιαφορία για τον πόνο, που οδηγεί στην αποδυνάμωση του.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Άλλες ουσίες

Λιθίου. Το πιο ελαφρύ αλκαλικό μέταλλο έχει κοινές ιδιότητες με ιόντα νατρίου και καλίου. Παρόλο που εντοπίζονται ποσότητες λιθίου στους ιστούς των ζώων, ο φυσιολογικός ρόλος του παραμένει άγνωστος. Επί του παρόντος, ως θεραπευτικό μέσο χρησιμοποιούνται δύο άλατα λιθίου, ανθρακικό λίθιο και κιτρικό λίθιο. Στη θεραπευτική συγκέντρωση, τα ιόντα λιθίου (Li ⁺ ) δεν έχουν σημαντικό ψυχοτρόπο αποτέλεσμα σε υγιή άτομα, τα οποία τα διακρίνουν από άλλους ψυχοτρόπους παράγοντες. Τα άλατα λιθίου εισήχθησαν στην ψυχιατρική το 1949 για τη θεραπεία της μανίας. Αν και ο ακριβής μηχανισμός της δράσης τους είναι άγνωστος, πολλές πτυχές της κυτταρικής δράσης έχουν μελετηθεί. Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του Li ⁺, το οποίο το διακρίνει από ιόντα νατρίου και καλίου, είναι μια μικρή διαβάθμιση στην κατανομή σε σχέση με τις βιολογικές μεμβράνες. Αν και το λίθιο μπορεί να αντικαταστήσει το νάτριο στη διαδικασία δημιουργίας ενός δυναμικού δράσης σε ένα νευρικό κύτταρο, δεν μπορεί να θεωρηθεί επαρκές υπόστρωμα για την αντλία Na ⁺ και συνεπώς δεν μπορεί να στηρίξει το δυναμικό της μεμβράνης. Παραμένει ασαφές εάν υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ του Li ⁺ και της μεταφοράς άλλων μονοσθενών ή δισθενών κατιόντων από τα νευρικά κύτταρα.

Το λίθιο μπορεί να διαταράξει τη νευρική μετάδοση, επηρεάζοντας τους νευροδιαβιβαστές, τους υποδοχείς, το δεύτερο σύστημα μεσολαβητών. Για παράδειγμα, πιστεύεται ότι οι αντικαταθλιπτικές, αντιμανιακές και προφυλακτικές δράσεις αντιμικραίας του λιθίου σχετίζονται με την επίδρασή της στη σεροτονινεργική μετάδοση. Δείχνεται επίσης ότι το λίθιο είναι ικανό να επηρεάζει τη συγκέντρωση πεπτιδίων σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου αρουραίου. Έτσι, με την παρατεταμένη χρήση του λιθίου ενισχύεται ουσίας Ρ-τύπου ανοσοδραστικότητα στο ραβδωτό σώμα, στον επικλινή πυρήνα και μετωπιαίο φλοιό, αλλά όχι στον υποθάλαμο, τον ιππόκαμπο και τον κορμό. Διαπιστώθηκε επίσης ότι το λίθιο παρεμποδίζει την επέκταση των απομονωμένων χοίρου οπτικών αρτηρίας που προκαλείται από την ουσία Ρ και το αγγειοδραστικό πεπτίδιο intenstinalnym αλλά όχι CGRP.

Fenelzin. Οι πρώτοι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) που χρησιμοποιήθηκαν για την επαγωγή της κατάθλιψης ήταν παράγωγα της υδραζίνης, μιας ουσίας με έντονη ηπατοτοξικότητα. Η φαινελζίνη είναι ένα ανάλογο υδραζίνης της φαιναιθυλαμίνης, ένα υπόστρωμα του ΜΑΟ. ενώσεις υδραζίνης - μη αναστρέψιμους αναστολείς ΜΑΟ που δρουν σε ένα συγκεκριμένο τμήμα του μορίου: επιτίθενται και απενεργοποιούν φλαβίνης προσθετική ομάδα μετά την οξείδωση του προϊόντος ΜΑΟ προς σχηματισμό δραστικού ενδιάμεσα. Οι αναστολείς ΜΑΟ έχουν χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη της ημικρανίας, με βάση την υπόθεση ότι είναι σε θέση να αυξήσουν το επίπεδο της ενδογενούς σεροτονίνης. Ωστόσο, ανοικτής ετικέτας φαινελζίνη μελέτη δεν έδειξε συσχέτιση μεταξύ προφυλακτική επίδραση της στην ημικρανία και αυξημένα επίπεδα της 5-ΗΤ στα αιμοπετάλια. Η διαμόρφωση της μονοαμινεργικής μεταφοράς στο κεντρικό νευρικό σύστημα φαίνεται να εξηγεί καλύτερα το θεραπευτικό αποτέλεσμα της φαινελζίνης στην ημικρανία. Όπως και άλλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα, αναστολείς ΜΑΟ προκαλεί μια σταδιακή απευαισθητοποίηση των 5-ΗΤ ₂ υποδοχέων και β-αδρενεργικών υποδοχέων στον εγκέφαλο.

Γλυκοκορτικοειδή

Είναι σε θέση να προλαμβάνουν ή να καταστέλλουν τη φλεγμονή, απαντώντας σε διάφορους παράγοντες, όπως ακτινοβολία, μηχανική, χημική, μολυσματική και ανοσολογική. Καταστολή της φλεγμονής, τουλάχιστον εν μέρει λόγω της αναστολής της δραστικότητας της φωσφολιπάσης Α2, η οποία οδηγεί σε μείωση στη σύνθεση των προσταγλανδινών και λευκοτριενίων και protivomigrenozny μπορεί να εξηγήσει την επίδραση αυτών των φαρμάκων. Διάφοροι μηχανισμοί εμπλέκονται στην καταστολή της φλεγμονής από τα γλυκοκορτικοειδή. Είναι πλέον γνωστό ότι τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την παραγωγή παραγόντων οι οποίοι είναι κρίσιμοι για τη δημιουργία μιας φλεγμονώδους απόκρισης. Αυτό μειώνει την απελευθέρωση χημοταξικών παραγόντων και αγγειοδραστικά μειωμένη έκκριση των λιπολυτικών και πρωτεϊνολυτικών ενζύμων, εξασθενημένα εξαγγείωση λευκοκυττάρων. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν επίσης την παραγωγή της ιντερλευκίνης (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) και παράγοντα άλφα νέκρωσης όγκου (TNFa).

Αποδείχθηκε ότι η δεξαμεθαζόνη αναστέλλει επιλεκτικά την έκφραση της κυκλοοξυγενάσης-2. Έτσι, αυτό το ένζυμο μπορεί να είναι ένας επιπλέον στόχος για τα γλυκοκορτικοειδή. Επιπλέον, η δεξαμεθαζόνη και άλλα γλυκοκορτικοειδή έχουν αντιεμετική δράση, αν και ο μηχανισμός αυτού του αποτελέσματος είναι άγνωστος.