Θεραπεία των παροξύνσεων της πολλαπλής σκλήρυνσης

Γλυκοκορτικοειδή και κορτικοτροπίνη στη θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης

Το 1949, ο Philip Genc (Ε. Hench) ανέφερε βελτίωση σε 14 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με τη χρήση της ένωσης Ε (κορτιζόνη) και κορτικοτροπίνης. Για την ανακάλυψη της κλινικά σημαντικής αντιφλεγμονώδους δράσης των στεροειδών, ο Dr. Gench και οι δύο βιοχημικοί E.K. Οι Kendall (ES Kenda11) και T. Reichstein (T. Reichstein) έλαβαν το Βραβείο Νόμπελ στην Ιατρική και τη Φυσιολογία. Συνέπεια ήταν η ευρεία χρήση αυτών των φαρμάκων στη θεραπεία αυτοάνοσων ασθενειών και φλεγμονωδών καταστάσεων. Η πρώτη έκθεση σχετικά με τη χρήση αυτών των παραγόντων για τη σκλήρυνση κατά πλάκας, χρονολογείται από το 1950, όταν χρησιμοποιήθηκε αδρενοκορτικοτροπική ορμόνη (ACTH) σε μια μικρή ομάδα ασθενών με ανοικτή τεχνική. Αν και αυτές οι μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν την αποτελεσματικότητα της ACTH, η κατάσταση των ασθενών στο πλαίσιο της θεραπείας βελτιώθηκε. Ωστόσο, άλλες ανεξέλεγκτες μελέτες της ACTH έδειξαν ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στη χρόνια εξέλιξη της νόσου, αν και φέρνει κάποιο όφελος, μειώνοντας τη σοβαρότητα των παροξυσμών. Παρομοίως, οι εξετάσεις ACTH με οπτική νευρίτιδα αποκάλυψαν σημαντική βελτίωση στην ταχύτητα και την πληρότητα της ανάκτησης της οπτικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα θεραπείας, αλλά δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων μετά από 1 έτος. Παρόλο που αναφέρθηκε ότι αρκετές μελέτες που χρησιμοποιούν πρεδνιζολόνη έχουν παρόμοια βελτίωση στη λειτουργία μετά από παροξύνσεις, η παρατεταμένη χρήση στεροειδών για διάστημα έως 2 ετών δεν επηρέασε την πρόοδο του νευρολογικού ελαττώματος.

Στις αρχές της δεκαετίας του 1980, δημοσιεύθηκαν τόσο ανοιχτές όσο και τυφλές μελέτες που έδειξαν ότι η ενδοφλεβίως χορηγούμενη πρεδνιζολόνη βελτιώνει την κατάσταση των ασθενών με βραχυπρόθεσμη σκλήρυνση κατά πλάκας. Στις τυχαιοποιημένες μελέτες που συνέκριναν την ACTH με την ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη, αποδείχθηκε ότι η τελευταία δεν είναι κατώτερη από την ACTH, αλλά προκαλεί λιγότερες παρενέργειες. Η αρχική δόση της ενδοφλεβικής μεθυλπρεδνιζολόνης κυμαίνεται από 20 mg / kg / ημέρα για 3 ημέρες έως 1 g για 7 ημέρες. Ως αποτέλεσμα, ο πρόσφατα αυξημένο ενδιαφέρον σε αυτά τα μηνύματα θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ως σύντομη πορεία ενδοφλέβιας μεθυλοπρεδνιζολόνης ήταν πιο βολικό για τον ασθενή και προκαλεί λιγότερες παρενέργειες από τη θεραπεία με ACTH.

Η συνιστώμενη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης για ενδοφλέβια χορήγηση κυμαίνεται από 500 έως 1500 mg ημερησίως. Χορηγείται καθημερινά μία φορά ή σε διηρημένες δόσεις για 3-10 ημέρες. Η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να μειωθεί με ταχεία αντίδραση ή να αυξηθεί εάν δεν υπάρχει βελτίωση.

Ο κίνδυνος επιπλοκών με σύντομες περιόδους ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης είναι ελάχιστος. Περιστασιακά υπάρχουν καρδιακές αρρυθμίες, αναφυλακτικές αντιδράσεις και επιληπτικές κρίσεις. Ο κίνδυνος αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να ελαχιστοποιηθεί εάν το φάρμακο εγχυθεί μέσα σε 2-3 ώρες. Το πρώτο μάθημα θα πρέπει κατά προτίμηση να διεξάγεται σε νοσοκομείο υπό την επίβλεψη έμπειρων ιατρών. Άλλες επιπλοκές που σχετίζονται με την εισαγωγή του φαρμάκου - μια μικρή λοίμωξη (μόλυνση της ουροποιητικής οδού, από του στόματος ή κολπική καντιντίαση), υπεργλυκαιμία, γαστρεντερικές διαταραχές (δυσπεψία, γαστρίτιδα, επιδείνωση του πεπτικού έλκους, οξεία παγκρεατίτιδα), ψυχικές διαταραχές (κατάθλιψη, ευφορία, συναισθηματική αστάθεια), έξαψη, διαταραχές της γεύσης, αϋπνία, ήπια αύξηση βάρους, παραισθησία, η εμφάνιση της ακμής. Καλά γνωστή ως σύνδρομο στέρησης στεροειδών, συμβαίνει όταν μια ξαφνική διακοπή της χορήγησης υψηλών δόσεων ορμονών και εκδηλώνεται μυαλγία, αρθραλγίες, κόπωση, πυρετό. Μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με την σταδιακή απόσυρση των γλυκοκορτικοειδών μέσω πρεδνιζόνης προς τα μέσα από τη δόση του 1 mg / kg / ημέρα. Αντ 'αυτού, μπορείτε να χρησιμοποιήσετε πρεδνιζόνη και μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα όπως η ιβουπροφαίνη.

Η εισαγωγή υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών μειώνει τον αριθμό των εστιών της μαγνητικής τομογραφίας, συσσωρεύοντας γαδολίνιο, πιθανόν λόγω της αποκατάστασης της ακεραιότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Ορισμένες φαρμακολογικές ιδιότητες των γλυκοκορτικοειδών μπορούν να συμβάλλουν σε αυτά τα αποτελέσματα. Έτσι, τα γλυκοκορτικοειδή εξουδετερώνουν τη αγγειοδιαστολή, αναστέλλοντας την παραγωγή των μεσολαβητών της, συμπεριλαμβανομένου του μονοξειδίου του αζώτου. Η ανοσοκατασταλτική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να μειώσει τη διείσδυση των φλεγμονωδών κυττάρων στους περιβιογενείς χώρους του εγκεφάλου. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, μειώνουν την έκφραση δεικτών ενεργοποίησης σε ανοσολογικά και ενδοθηλιακά κύτταρα, μειώνουν την παραγωγή αντισωμάτων. Αναστέλλουν επίσης τη δράση των Τ-λεμφοκυττάρων και μακροφάγων και μειώνουν την έκφραση των IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa και INFO. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν επίσης την έκφραση υποδοχέων IL-2 και, συνεπώς, τη μεταγωγή σήματος, καθώς και την έκφραση μορίων MHC τάξης II σε μακροφάγα. Επιπλέον, στο πλαίσιο της χρήσης αυτών των πόρων, η λειτουργία των CD4 λεμφοκυττάρων είναι ασθενέστερη από αυτή των CD8 λεμφοκυττάρων. Ταυτόχρονα, τα γλυκοκορτικοειδή δεν έχουν μόνιμη επίδραση στις ανοσολογικές παραμέτρους στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Στους περισσότερους ασθενείς, τα ολιγοκλωνικά αντισώματα δεν μεταβάλλονται στο υπόβαθρο της θεραπείας και η προσωρινή μείωση της σύνθεσης IgG στο ΕΝΥ δεν συσχετίζεται με την κλινική βελτίωση.

Είναι δύσκολο να διαχωριστεί το ανοσοκατασταλτικό αποτέλεσμα από την άμεση αντιφλεγμονώδη επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Ωστόσο, τα αποτελέσματα είναι αρκετά αξιοσημείωτο έρευνα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των γλυκοκορτικοειδών με οπτική νευρίτιδα, η οποία έδειξε ότι οι υψηλές δόσεις της μεθυλοπρεδνιζολόνης (σε αντίθεση με εικονικό φάρμακο ή πρεδνιζόνη λαμβάνεται από το στόμα) μειώνει τον κίνδυνο των επεισοδίων υποτροπής της απομυελίνωσης εντός 2 ετών.

Σε Veck et a1 (1992) μελέτη, 457 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 3 ομάδες: μία εγχέεται μεθυλοπρεδνιζολόνη on / σε δόση 1 g / ημέρα για 3 ημέρες ακολουθούμενη από μεταφορά σε πρεδνιζόνη από το στόμα σε δόση 1 mg / kg / ημέρα για 11 ημέρες. Η δεύτερη ομάδα ανατέθηκε πρεδνιζόνη από το στόμα σε δόση 1 mg / kg / ημέρα για 14 ημέρες, και η τρίτη για την ίδια περίοδο ανατέθηκε εικονικό φάρμακο. Την 15η ημέρα του αξιολογημένων βαθμού ανάκτησης της οπτικής λειτουργίας, ενώ η κατάσταση του οπτικού πεδίου και την ευαισθησία αντίθεσης (αλλά όχι οπτική οξύτητα) ήταν καλύτερη στην ομάδα των ασθενών που βρίσκονται σε / χορηγήθηκαν μεθυλπρεδνιζολόνη από ό, τι στις άλλες δύο ομάδες. Μέχρι τον 6ο μήνα μετά τη θεραπεία, παρατηρήθηκε μια εύκολη αλλά κλινικά σημαντική βελτίωση στους δείκτες που μελετήθηκαν. Μετά από 2 χρόνια παρατήρηση αποκάλυψε ότι η συχνότητα εμφάνισης των υποτροπών με οπτική νευρίτιδα ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς που ελάμβαναν πρεδνιζόνη (27%) από ό, τι σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε με μεθυλπρεδνιζολόνη (13%) είτε με εικονικό φάρμακο (15%). Από τους ασθενείς που δεν πληρούν τα κριτήρια των αξιόπιστων ή πιθανή σκλήρυνση κατά πλάκας κατά την έναρξη, 13% (50 από 389) ήρθε δεύτερο επιδείνωση για τη διάγνωση της νόσου εντός 2 ετών. Ο κίνδυνος ήταν υψηλότερος σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου μια MRI κατά τη στιγμή της μεταγωγής ανιχνεύεται με τουλάχιστον δύο εστίες τυπικό για πολλαπλή σκλήρυνση και το μέγεθος των τοποθεσιών. Σε αυτήν την ομάδα, ο κίνδυνος επαναλαμβανόμενων επιθέσεων ήταν σημαντικά χαμηλότερη από από ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης (16%) σε σύγκριση με πρεδνιζόνη (32%) είτε με εικονικό φάρμακο (36%). Ωστόσο, η επίδραση της ενδοφλέβιας μεθυλοπρεδνιζολόνης είναι να επιβραδύνει την ανάπτυξη κλινικά βεβαία πολλαπλή σκλήρυνση, δεν διατηρείται στο 3ο και 4ο χρόνο μετά τη θεραπεία.

Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης υψηλής δόσης μπορεί να συστηθεί για την αγωγή παροξυσμών της οπτικής νευρίτιδας υπό την παρουσία αλλοιώσεων στην MRI, αν όχι να αυξήσει την ταχύτητα της ανάκαμψης, προκειμένου να καθυστερήσουν την έναρξη της κλινικά βεβαία πολλαπλή σκλήρυνση.

Ωστόσο, μεταγενέστερες μελέτες σύγκρισης της διορίζονται προς τα μέσα γλυκοκορτικοειδών (πρεδνιζόνη και μεθυλπρεδνιζολόνη) με στάνταρ δόσεις μεθυλπρεδνιζολόνης χορηγούνται ενδοφλεβίως, στη θεραπεία της οξείας, δεν έδειξαν οφέλη ενδοφλεβίως αναγώγιμο υψηλές δόσεις μεθυλπρεδνιζολόνης. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης θα πρέπει να εξεταστεί κριτικά, επειδή χρησιμοποιήθηκαν οι μη ισοδύναμες δόσεις, δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου δεν έδειξε καμία βελτίωση στο φόντο της ενδοφλέβιας θεραπείας, η οποία έχει αποδειχθεί σε άλλες μελέτες. Επιπλέον, δεν χρησιμοποιήθηκε μαγνητική τομογραφία για την αξιολόγηση της επίδρασης. Κατά συνέπεια, η ανάγκη για πιο πειστική κλινικές δοκιμές που έχουν συμπεριλάβει την αξιολόγηση της κατάστασης του φράγματος αίματος εγκεφάλου (συμπεριλαμβανομένων MRI), - με σκοπό να εκτιμηθεί η σκοπιμότητα της ενδοφλέβιας χορήγησης γλυκοκορτικοειδών.

Χρόνια ανοσοκαταστολή στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας

[1], [2]

Ανοσοκαταστολή με κυκλοφωσφαμίδη

Τα κυτταροτοξικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την επαγωγή μακροχρόνιας ύφεση σε ασθενείς με ταχέως προοδευτική MS. Είναι καλύτερα να μελετηθεί η αποτελεσματικότητα της κυκλοφωσφαμίδης στη σκλήρυνση κατά πλάκας - ένα αλκυλιωτικό φάρμακο, που αναπτύχθηκε πριν από 40 χρόνια για τη θεραπεία του καρκίνου. Η κυκλοφωσφαμίδη έχει μια δοσοεξαρτώμενη κυτταροτοξική επίδραση στα λευκά αιμοσφαίρια και άλλα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Αρχικά, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μειώνεται περισσότερο από τον αριθμό των κοκκιοκυττάρων, ενώ υψηλότερες δόσεις επηρεάζουν και τους δύο τύπους κυττάρων. Σε μια δόση μικρότερη από 600 mg / m ², ο αριθμός των Β κυττάρων μειώθηκε σε μεγαλύτερο βαθμό από τον αριθμό των Τ κυττάρων, και CD8 λεμφοκύτταρα στο φάρμακο επηρεάζει σε μεγαλύτερο βαθμό από ό, τι σε CD-κύτταρα. Υψηλότερες δόσεις επηρεάζουν εξίσου και τους δύο τύπους Τ κυττάρων. Προσωρινή σταθεροποίηση μέχρι 1 χρόνο σε ασθενείς με ταχέως προοδευτική ασθένεια που παρέχεται από ενδοφλέβια χορήγηση υψηλών δόσεων κυκλοφωσφαμίδη (400-500 mg ανά ημέρα για 10-14 ημέρες), ο αριθμός λευκοκυττάρων μειώθηκε σε 900-2000 κύτταρα ανά 1 χιλιοστό ³. Σε αυτές τις μελέτες απέτυχαν να παραμείνει τυφλωθεί λόγω της απροσδόκητη εξέλιξη της αλωπεκίας σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κυκλοφωσφαμίδη. Συνέχιση εξέλιξη στο 1 έτος παρατηρήθηκε σε 2/3 των ασθενών ενεργά θεραπεία, απαιτώντας επαγωγή επαναλαμβάνεται άφεση χρησιμοποιώντας υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης ή μηνιαία απλή ( «booster») χορήγηση σε δόση 1 mg. Αυτό το σχήμα θεραπείας ήταν πιο αποτελεσματικό στους νέους με μικρότερη διάρκεια της νόσου. Σε μία άλλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη απέτυχε να επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα της επαγωγή της ύφεσης με κυκλοφωσφαμίδη.

Άλλες μελέτες επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα των σκευασμάτων υποστήριξης κυκλοφωσφαμιδίου, που χορηγήθηκαν κυρίως ή μετά από θεραπευτική αγωγή με επαγωγή σε ασθενείς με δευτερογενή προοδευτική ή επαναλαμβανόμενη πορεία. Μηνιαία «αναμνηστική» χορήγηση κυκλοφωσφαμιδίου μετά καθεστώτων επαγωγή μπορεί σημαντικά (μέχρι 2,5 έτη) να καθυστερήσει την εμφάνιση αντοχής στη θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 40 ετών, με δευτερογενή προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. Ωστόσο, η χρήση του φαρμάκου περιορίζεται σημαντικά από τις παρενέργειες του, όπως ναυτία, έμετος, αλωπεκία, αιμορραγική κυστίτιδα. Επί του παρόντος, το κυκλοφωσφαμίδιο χρησιμοποιείται σε μικρό αριθμό νεαρών ασθενών που είναι σε θέση να κινούνται ανεξάρτητα, στους οποίους η ασθένεια είναι ανθεκτική σε άλλες μεθόδους θεραπείας και συνεχίζει να εξελίσσεται.

Ανοσοκαταστολή με κλαδριβίνη

Η κλαντριβίνη (2-χλωροδεοξυαδενοσίνη) είναι ένα ανάλογο πουρίνης, ανθεκτικό στην αποαμίνωση από δεαμινάση αδενοσίνης. Η κλαδριβίνη έχει επιλεκτική τοξική επίδραση στα λεμφοκύτταρα σχάσης και ηρεμίας, επηρεάζοντας την οδό διακλάδωσης, η οποία χρησιμοποιείται κυρίως από αυτά τα κύτταρα. Μια μεμονωμένη θεραπεία μπορεί να προκαλέσει λεμφοπενία διάρκειας έως και 1 έτους. Αν και ένα διπλά τυφλές μελέτες διατομής έχει δειχθεί ότι μετά την εφαρμογή του σκευάσματος σταθεροποιείται κατάσταση σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νόσο, τα αποτελέσματα αυτά δεν έχουν αναπαραχθεί για ασθενείς με πρωτογενή ή δευτερογενή προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. Η κλαδριβίνη είναι ικανή να αναστέλλει τη λειτουργία του μυελού των οστών, επηρεάζοντας το σχηματισμό όλων των στοιχείων του αίματος. Μία σημαντική μείωση στον αριθμό των λεμφοκυττάρων με τους δείκτες CD3, CD4, CD8 και CD25 επιμένει για ένα χρόνο μετά την πορεία της θεραπείας. Επί του παρόντος, η χρήση της κλαδριβίνης παραμένει μια πειραματική μέθοδος θεραπείας.

Ανοσοκαταστολή με miGoxantrone

Η μιτοξαντρόνη είναι ένα αντικαρκινικό φάρμακο ανθρακενίδης που αναστέλλει τη σύνθεση του DNA και του RNA. Η αποτελεσματικότητα μελετήθηκε τόσο σε υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα και δευτερογενή προϊούσα με σκλήρυνση κατά πλάκας, το δοκιμαζόμενο δόση των 12 mg / m ² και 5 mg / m ² χορηγούμενη ενδοφλεβίως κάθε 3 μήνες για 2 έτη. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μία υψηλότερη δόση των αποτελεσμάτων μιτοξαντρόνης σε μια σημαντική μείωση στη συχνότητα των παροξύνσεων και ο αριθμός των νέων δραστικών βλαβών στην MRI, και επίσης μειώνει τον ρυθμό συσσώρευσης των νευρολογικών ελαττώματος. Γενικά, η μιτοξαντρόνη είναι καλά ανεκτή. Ωστόσο, ιδιαίτερη ανησυχία είναι η ικανότητά του να έχει καρδιοτοξική δράση, γι 'αυτό συνιστάται ο περιορισμός της συνολικής δόσης μιτοξαντρόνης που λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της ζωής. Από την άποψη αυτή, η σταθερή τριμηνιαία χορήγηση του φαρμάκου σε δόση 12 mg / m ² μπορεί να διαρκέσει όχι περισσότερο από 2-3 χρόνια. Το φάρμακο είναι σήμερα εγκεκριμένο για χρήση σε ασθενείς τόσο με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (αν υπάρχει τάση για την εξέλιξη και την αναποτελεσματικότητα άλλα μέσα) και στη δευτερογενή προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση.

Άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες

Η ανάγκη μακροχρόνιας θεραπείας της σκλήρυνσης κατά πλάκας καθιστά αναγκαία τη διερεύνηση και χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων που θα ήταν ασφαλέστερα με παρατεταμένη χορήγηση. Δεδομένου ότι οι μελέτες έδειξαν ότι ορισμένα από αυτά τα φάρμακα είχαν μερική επίδραση και κάπως επιβράδυναν την εξέλιξη της νόσου, εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται σε ένα ορισμένο τμήμα των ασθενών.

Αζαθειοπρίνη

Αζαθειοπρίνη - πουρίνης ανταγωνιστή, η οποία μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη 6-μερκαπτοπουρίνη της από το έντερο τοίχο, το ήπαρ και τα ερυθροκύτταρα. Το φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης αλλομοσχεύματος, για να καταστείλει την αντίδραση του μεταμοσχευμένου ιστού έναντι ξενιστή, καθώς και στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες. 6-μερκαπτοπουρίνη αναστέλλει δραστικότητα ενζύμου, παρέχοντας προϊόντα πουρίνης, η οποία οδηγεί σε εξάντληση των αποθεμάτων κυττάρου σύνθεση πουρίνης και αναστολή των DNA και RNA. Ως ένα αποτέλεσμα της καθυστερημένης φάρμακο έχει τοξικές επιδράσεις σε λευκοκύτταρα, η οποία είναι σχετικά εκλεκτικό για αναπαραγόμενα κύτταρα αντιδραστικά σε αντιγόνα. Νευρολογικές ασθένειες αζαθειοπρίνη ιδιαίτερα χρησιμοποιούνται ευρέως σε βρέφη και σκλήρυνση κατά πλάκας σε δόσεις από 2,0 3.0 mg / kg / ημέρα. Παρόλα αυτά, σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας παρουσιάζεται μόνο περιορισμένη θεραπευτική επίδραση του φαρμάκου. Σε 3 χρόνια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη Vritish και ολλανδικά σκλήρυνση κατά πλάκας αζαθειοπρίνη Trial Group (1988), η οποία περιελάμβανε 354 ασθενείς, αποδείχθηκε ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας η μέση βαθμολογία EEDS μειώθηκε κατά 0,62 μονάδες, ενώ η θεραπεία με εικονικό φάρμακο - κατά 0,8 μονάδες. Μία ελαφρά μείωση της μέσης συχνότητας των παροξύνσεων από 2,5 σε 2,2 δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Σε μια άλλη μελέτη έδειξε μια μέτρια μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων, η οποία ήταν πιο έντονη κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους της θεραπείας. Εκτεταμένες μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε από τυφλές μελέτες των αζαθειοπρίνη έχει επιβεβαιώσει μια μικρή διαφορά υπέρ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αζαθειοπρίνη, που εμφανίζονται μόνο στο δεύτερο και τρίτο έτος της θεραπείας.

Στη θεραπεία της αζαθειοπρίνης, υπάρχει ένας ελάχιστος μακροπρόθεσμος κίνδυνος που συνδέεται με μια ορισμένη αύξηση της πιθανότητας εμφάνισης καρκίνου, αλλά ανιχνεύεται μόνο όταν η διάρκεια της θεραπείας υπερβαίνει τα 5 έτη. Η παρενέργεια στην γαστρεντερική οδό μπορεί να οδηγήσει σε βλεννογονίτιδα, εκδηλώσεις των οποίων (αν είναι μικρές) μπορεί να εξασθενήσουν με τη μείωση της δόσης ή τη λήψη του φαρμάκου ενώ τρώει.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Κυκλοσπορίνη

Η κυκλοσπορίνη Α απομονώνεται από το μύκητα του εδάφους Tolypocladium inflatum. Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των αυτοδραστικών Τ κυττάρων, ασκώντας μια ανασταλτική δράση σχετικά με τις οδούς μεταγωγής σήματος, είναι αποτελεσματική στην πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος σε μεταμοσχεύσεις οργάνων και βελτιώνει την έκβαση της μεταμόσχευσης αλλογενούς μυελού των οστών. Η κυκλοσπορίνη δεσμεύεται με την ενδοκυτταρική υποδοχείς ανοσοφιλίνης και δρα επί kalnevrin, serintreoninfosfatazu. Η εισαγωγή κυκλοσπορίνης για ασθενείς με ταχέως προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση σε δόσεις επαρκείς για να διατηρηθεί η συγκέντρωση της στο αίμα σε 310-430 ng / ml, για 2 χρόνια οδήγησαν σε στατιστικά σημαντική, αλλά μέτρια μείωση στην έκφραση ενός λειτουργικού ελαττώματος και αφέθηκε να καθυστερήσει η στιγμή που ο ασθενής αποδείχθηκε αλυσοδεμένη σε αναπηρική καρέκλα. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της έρευνας αυτής έχει μειωθεί σημαντικό αριθμό ασθενών ως της ομάδας υπό θεραπεία με κυκλοσπορίνη (44%), και από την ομάδα που υποβλήθηκε σε επεξεργασία με εικονικό φάρμακο (33%). Η αρχική δόση ήταν 6 mg / kg / ημέρα, σε μεταγενέστερες της διορθώνονται έτσι ώστε το επίπεδο της κρεατινίνης στον ορό δεν αυξάνεται κατά περισσότερο από 1,5 φορές το αρχικό επίπεδο. Η νεφροτοξικότητα και η υπέρταση - δύο από τις πιο συχνές επιπλοκές που απαιτούν τη διακοπή του φαρμάκου. Σε μία άλλη δύο ετών, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη δείχθηκε την ευεργετική επίδραση του φαρμάκου στο ρυθμό εξέλιξης της σκλήρυνσης κατά πλάκας, η συχνότητα και η σοβαρότητα των παροξύνσεων λειτουργικού ελαττώματος της. Σε γενικές γραμμές, η χρήση της κυκλοσπορίνης στην πολλαπλή σκλήρυνση είναι περιορισμένη λόγω της χαμηλής απόδοσης, νεφροτοξικότητα και άλλες πιθανές παρενέργειες που σχετίζονται με τη μακροχρόνια χρήση του φαρμάκου.

[9], [10], [11], [12]

Μεθοτρεξάτη

Κατάποση των χαμηλών δόσεων της μεθοτρεξάτης έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας αποτελεσματικός, σχετικά μη τοξικά θεραπεία διαφόρων φλεγμονωδών ασθενειών, ιδιαίτερα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της ψωρίασης. Μεθοτρεξάτη, η οποία είναι ένας ανταγωνιστής του φολικού οξέος που αναστέλλει διάφορες βιοχημικές αντιδράσεις που επηρεάζουν την σύνθεση των πρωτεϊνών, DNA, RNA. Ο μηχανισμός δράσης της μεθοτρεξάτης στη σκλήρυνση κατά πλάκας δεν είναι γνωστή, αλλά έχουμε βρει ότι το φάρμακο αναστέλλει τη δράση της IL-6, μειώνει το επίπεδο της IL-2 υποδοχέα και TNFa, έχει αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα επί μονοπύρηνα κύτταρα. Με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, η μεθοτρεξάτη μειώνει σημαντικά τη συχνότητα των παροξύνσεων. Ωστόσο, η μελέτη των 18 μηνών δεν κατάφερε να αποδείξει την αποτελεσματικότητα στη δευτερογενή προοδευτική πορεία. Σε μία μεγάλη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη στην οποία συμμετείχαν 60 ασθενείς με δευτερογενή προοδευτική ασθένεια, χαμηλές δόσεις μεθοτρεξάτης (7,5 mg ανά εβδομάδα) δεν προειδοποιούν επιδείνωση της βάδιση αλλά διευκολύνεται διατήρηση λειτουργία άνω άκρου. Έτσι, η μεθοτρεξάτη - μια σχετικά ασφαλής θεραπεία για τους ασθενείς με προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση που έχουν διατηρήσει την ικανότητά της ανεξάρτητης ταξιδιού.

Άλλες μη ειδικές μέθοδοι ανοσοθεραπείας

Συνολική ακτινοβολία λεμφαδένων

Οι συνολικές ακτινοβόληση λεμφαδένες χρησιμοποιείται για τη θεραπεία τόσο κακοήθη νεοπλάσματα, και αυτοάνοσες νόσους, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Hodgkin και ρευματοειδή αρθρίτιδα ανθεκτικά σε άλλες θεραπείες. Επιπλέον, αυτή η μέθοδος επεκτείνει τον χρόνο επιβίωσης του μοσχεύματος κατά τη μεταμόσχευση οργάνου και προκαλεί παρατεταμένη ανοσοκαταστολή με απόλυτη μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων. Δύο διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με placebo δοκιμές (ακτινοβόληση προσομοίωση στην ομάδα ελέγχου) δείχθηκε ότι η συνολική δόση ακτινοβόλησης σε λέμφο αλιευμάτων 1980 C1P για 2 εβδομάδες επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου. Η επίδραση συσχετίστηκε με το βαθμό της λεμφοπενίας και παρατάθηκε με το διορισμό μικρών δόσεων γλυκοκορτικοειδών.

Πλασμαφαίρεση

Υπάρχουν αναφορές για την ικανότητα της πλασμαφαίρεσης να σταθεροποιήσει την κατάσταση των ασθενών με σφριγηλές μορφές απομυελίνωσης του κεντρικού νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της οξείας διαδεδομένης εγκεφαλομυελίτιδας. Σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, πλασμαφαίρεση σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη ACTH και επιταχύνει την αποκατάσταση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες μορφές σκλήρυνσης κατά πλάκας, όμως, ένα χρόνο αργότερα, δεν ήταν δυνατό να σημειωθεί ένα σημαντικό κλινικό αποτέλεσμα. Σε μια μικρή, τυχαιοποιημένη, απλή τυφλή μελέτη διασταύρωσης σε ασθενείς με δευτερογενώς προϊούσα πορεία σύγκριση plazfereza και αζαθειοπρίνη δεν αποκάλυψε σημαντικές διαφορές στον αριθμό των ενεργών βλαβών στην MRI.

Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη

Σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη έδειξε ότι όταν χορηγούνται σε μια μηνιαία δόση 0,2 g / kg για 2 χρόνια IVIG είναι ικανή να μειώσει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των παροξύνσεων της νευρολογικής ελαττώματος σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να επιβεβαιωθούν. Όπως και η πλασμαφαίρεση, η ανοσοσφαιρίνη χρησιμοποιείται για τη σταθεροποίηση των ασθενών με OREM και σφριγηλές μορφές σκλήρυνσης κατά πλάκας. Επί του παρόντος, το φάρμακο εξετάζεται στη θεραπεία ανθεκτικών μορφών οπτικής νευρίτιδας και δευτερογενώς προοδευτικής πολλαπλής σκλήρυνσης. Γενικά, ο τόπος της ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας, καθώς και το βέλτιστο σχήμα χρήσης της, παραμένουν ασαφείς.

Οξεικό γλατιραμέρη

οξική γλατιραμέρη, συμπολυμερές προηγουμένως γνωστή, έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας το 1996 g. φάρμακο χορηγείται υποδορίως σε μία ημερήσια δόση των 20 mg. Το επίπεδο της ουσίας στο αίμα δεν μπορεί να προσδιοριστεί. Το φάρμακο είναι ένα μίγμα συνθετικών πολυπεπτιδίων που αποτελείται από τέσσερις οξικού άλατος οξέος L-αμινοξέα - γλουταμίνη, αλανίνη, τυροσίνη και η λυσίνη. Μετά την ένεση του glatiramer acetate, το οξικό αποσυντίθεται γρήγορα σε μικρότερα θραύσματα. Το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Στην κύρια κλινική δοκιμή της Φάσης ΙΙΙ, το glatiramer acetate μείωσε τη συχνότητα των παροξύνσεων κατά ένα τρίτο. Μια μεγαλύτερη μείωση στη συχνότητα των παροξύνσεων παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ελάχιστη ή ελάσσονες λειτουργική ατέλεια. Στο σημείο της ένεσης, μπορεί να εμφανισθούν ήπιες δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του ερυθήματος ή του οιδήματος. Αν και το φάρμακο σπάνια προκαλεί συστημικές παρενέργειες, η χρήση του μπορεί να περιορίζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν «αγγειογενές» αντιδράσεις αμέσως μετά τη χορήγηση. βαθμός ασφαλείας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης φάρμακο καταχωρείται στην κατηγορία C, το οποίο υποδηλώνει την απουσία των επιπλοκών όταν χορηγείται σε έγκυα ζώα, ενώ οι ιντερφερόνες ταξινομούνται ως Β Ως εκ τούτου, με την προοπτική της ανοσορυθμιστικούς παράγοντες εγκυμοσύνης θα πρέπει να προτιμώνται είναι glatiramer acetate.

Το Glatiramer acetate είναι ένα από μια σειρά φαρμάκων που αναπτύχθηκαν στο Ινστιτούτο Weizmann στις αρχές της δεκαετίας του 1970 για τη μελέτη της πειραματικής αλλεργικής εγκεφαλομυελίτιδας. Περιέχει αμινοξέα, τα οποία είναι σε μεγάλο αριθμό παρόντα στην κύρια πρωτεΐνη μυελίνης. Ωστόσο, αντί να προκαλέσει ΕΑΕ, η ουσία απέτρεψε την ανάπτυξή της σε πολλά εργαστηριακά ζώα, τα οποία εγχύθηκαν με εκχύλισμα λευκής ουσίας ή με την κύρια πρωτεΐνη μυελίνης με πλήρες ανοσοενισχυτικό του Freund. Αν και ο μηχανισμός δράσης δεν είναι γνωστός, πιστεύεται ότι τα φάρμακα συνδέονται απευθείας με μόρια MHC κατηγορίας II με σχηματισμό συμπλόκου ή εμποδίζουν τη δέσμευσή του στην κύρια πρωτεΐνη μυελίνης. Επιπλέον, είναι δυνατή η επαγωγή MBM-ειδικών κατασταλτικών κυττάρων.

Τα αποτελέσματα της κύριας μελέτης αναπαράγουν τα στοιχεία μιας προηγούμενης ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης, η οποία αποκάλυψε σημαντική μείωση στη συχνότητα των παροξύνσεων και αύξηση της αναλογίας των ασθενών χωρίς παροξυσμούς. Ωστόσο, στις δύο-κέντρο μελέτη απέτυχε να αποκαλύψει σημαντικές επιβραδύνοντας την ανάπτυξη του λειτουργικού ελαττώματος σε δευτερογενή προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση, αν και σε ένα από τα κέντρα σημαδεύτηκε από ένα ελαφρύ, αλλά μια στατιστικώς σημαντική επίδραση.

μελέτη Κύρια φάσης III εκτελέστηκε σε 251 ασθενείς στις 11 κέντρα και διαπίστωσε ότι για το ιστορικό της εισαγωγής του glatiramer acetate υπάρχει μια σημαντική μείωση στη συχνότητα των παροξύνσεων, αύξηση του ποσοστού των ασθενών χωρίς υποτροπή, επιμηκύνοντας το χρόνο πριν από την πρώτη παρόξυνση σε ασθενείς. Σχετικά με την ικανότητα του φαρμάκου να επιβραδύνει την εξέλιξη της νευρολογικής ελαττώματος έμμεσα αποδεικνύεται από το γεγονός ότι ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, εμφάνισαν επιδείνωση της EDSS κατά 1 ή περισσότερο και ότι ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δραστικό φάρμακο, όρος EDSS βελτιώθηκε κατά 1 βαθμό και περισσότερα. Ωστόσο, το ποσοστό των ασθενών στους οποίους η κατάσταση δεν επιδεινώθηκε ήταν περίπου το ίδιο στις δύο ομάδες. Οι παρενέργειες στη θεραπεία του glatiramer acetate ήταν γενικά ελάχιστη, σε σύγκριση με εκείνες στην θεραπεία ιντερφερόνης. Ωστόσο, σε 15% των ασθενών είχαν παροδική απόκριση, που χαρακτηρίζεται από την παλίρροια, μια αίσθηση συμπίεσης του θώρακα, αίσθημα παλμών, άγχος, δυσκολία στην αναπνοή. Παρόμοιες αισθήσεις παρατηρήθηκαν μόνο στο 3,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η αντίδραση αυτή είναι η αιτία της οποίας είναι άγνωστη, διαρκεί από 30 δευτερόλεπτα έως 30 λεπτά και δεν συνοδεύεται από αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα.