Νόσος του Πάρκινσον: αιτίες και παθογένεια

Αιτίες της νόσου του Πάρκινσον

Η ανάπτυξη του παρκινσονισμού μπορεί επίσης να συνδεθεί με την έκθεση σε ορισμένες τοξίνες, όπως το μαγγάνιο, το μονοξείδιο του άνθρακα και το MTPF.

Μαγγάνιο . Παρκινσονικό σύνδρομο σε πειραματόζωα και ανθρακωρύχους μπορεί να συμβεί υπό την επίδραση μιας υψηλής συγκέντρωσης μαγγανίου. Η παθομορφική βάση του παρκινσονισμού μαγγανίου είναι η απώλεια των νευρώνων της ανοιχτής σφαίρας και της μαύρης ουσίας, πιθανώς ως αποτέλεσμα της άμεσης τοξικής δράσης του μετάλλου.

Μονοξείδιο του άνθρακα (μονοξείδιο του άνθρακα). Ο παρκινσονισμός μπορεί να προκληθεί από έκθεση σε υψηλή συγκέντρωση μονοξειδίου του άνθρακα. Αυτή η παραλλαγή του τοξικού παρκινσονισμού συνήθως δεν αντιδρά στα παρασκευάσματα της λεβοντόπα, γεγονός που καθιστά δυνατή τη διάκριση της από τη νόσο του Parkinson. Στην καρδιά του συνδρόμου βρίσκεται ο θάνατος των νευρώνων ραβδωτού σώματος και η χλωμή σφαίρα.

MPTP. Αρκετοί τοξικομανείς που ενέθηκαν ενδοπεριτοναϊκά με ενδοπεριτοναϊκή μεπεριδίνη με ένα μείγμα MPTF εμφάνισαν σύνδρομο Parkinson. Αργότερα αναπαράχθηκε σε εργαστηριακά ζώα με την εισαγωγή ενός MPTP. Πιστεύεται ότι MPTF μετατρέπεται από την ΜΑΟ-Β στον ενεργό μεταβολίτη, ο FPM +, η οποία συσσωρεύεται στο ντοπαμινεργικών ακροδεκτών μέσω του συστήματος της ντοπαμίνης μεταφορών υψηλής συγγένειας. Στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες, το MPF + αποθηκεύεται, συνδέεται με τη νευρομελανίνη. Σιγά-σιγά απελευθερώνοντας αναστέλλει συμπλόκου Ι μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων, συμβάλλοντας στην υπερβολικό σχηματισμό ελεύθερων ριζών που είναι τοξικά για τους νευρώνες. Παρόλο που το MPF + είναι ικανό να αναστέλλει το σύμπλοκο Ι σε άλλα κύτταρα, απελευθερώνεται ταχύτερα από τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες.

Το ΡΕΤ σε πολλά ασυμπτωματικά άτομα που έλαβαν ΜΡΤΡ έδειξε μείωση του αριθμού των ντοπαμινεργικών απολήξεων. Αρκετά από αυτά τα άτομα εμφάνισαν στη συνέχεια συμπτώματα του Parkinson. Αυτό επιβεβαιώνει και πάλι την υπόθεση ότι η απώλεια των νευρώνων που σχετίζεται με την ηλικία μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της νόσου.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Παθογένεια της νόσου του Parkinson

Η παθομορφική βάση της νόσου του Πάρκινσον είναι η μείωση του αριθμού των νευρώνων που παράγουν ντοπαμίνη μιας μαύρης ουσίας και, σε μικρότερο βαθμό, ενός κοιλιακού ελαστικού. Πριν πεθάνουν αυτοί οι νευρώνες, σχηματίζονται σε αυτά οι ηωσινοφιλικές κυτταροπλασματικές εγκλείσεις, που ονομάζονται σώματα Levi. Η απώλεια περισσότερο από το 80% των pigmented ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας οδηγεί σε σημαντική μείωση του αριθμού των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών ακροδεκτών και κατά συνέπεια ζώνες επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης και να μειώσει δραστικότητα υδροξυλάσης της τυροσίνης, και τη μείωση της ντοπαμίνης στο κέλυφος. Σε μικρότερο βαθμό στερούνται της ντοπαμινεργικής νεύρωσης του κερκοφόρου πυρήνα, στον επικλινή πυρήνα, μετωπιαίο φλοιό, το οποίο λαμβάνεται κυρίως από νεύρωση κοιλιακό καλυπτρική. Το επίπεδο των μεταβολιτών της ντοπαμίνης όπως gomovanilnaya digidroksifenilatsetat οξύ ή να μειωθούν σε μικρότερο βαθμό από το επίπεδο της ντοπαμίνης, η οποία υποδεικνύει το κέρδος της αύξησης κυκλώματος στη δραστηριότητα της ντοπαμίνης και ντοπαμινεργικών υπόλοιπες καταλήξεις. Μεταθανάτιες μελέτες έχουν δείξει ότι ο αριθμός των D1- ντοπαμίνης και D2-υποδοχέων σε ασθενείς άνευ αγωγής με νόσο του Πάρκινσον αυξήθηκε. Ωστόσο, οι ασθενείς υποβάλλονται σε θεραπεία, τέτοιες αλλαγές δεν ανιχνεύονται με οποιαδήποτε από την παρατεταμένη φαρμάκου-διέγερση αυτών των υποδοχέων, είτε λόγω δευτερογενούς αλλαγών μετασυναπτικούς νευρώνες του ραβδωτού σώματος.

Λόγω της χαμηλότερης απελευθέρωση ντοπαμίνης μειώνεται Β2 υποδοχέα μεσολαβούμενη αναστολή του ραβδωτού σώματος, η οποία οδηγεί σε giperakgivnosti έμμεση διαδρομή. Ταυτόχρονα εξασθενημένο D1-μεσολάβηση υποδοχέα διέγερση του ραβδωτού σώματος, που οδηγεί σε μειωμένη δραστηριότητα του άμεση διαδρομή. Σύμφωνα με αυτό το μοντέλο, σε ασθενείς με νόσο του Parkinson έχουν δυσκολία με την επιτέλεση των καθηκόντων που συνδέονται με την εφαρμογή των διαδοχικών κινήσεων, - η άμεση διαδρομή λόγω της λειτουργία μείωσης και υπερβολικού πέδησης σχετίζονται κινήσεις, οδηγώντας σε oligokinezii και βραδυκινησία, - λόγω της αυξημένη δραστηριότητα της έμμεσης διαδρομής.

Με τη νόσο του Parkinson μειώνεται ο αριθμός των νοραδρενεργικών νευρώνων στο μπλε σημείο και στη συνέχεια οι νοραδρενεργικοί απολήξεις στα πρόσθια τμήματα του εγκεφάλου. Τα ζώα με πειραματικό παρκινσονισμό έδειξαν αυξημένη κυκλοφορία ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο, αλλά αυτές οι αλλαγές δεν επιβεβαιώθηκαν στη μελέτη ασθενών με παρκινσονισμό. Σε ασθενείς με νόσο του Parkinson οι ανταγωνιστές των μουσκαρινικών χολινεργικών υποδοχέων (χολινολυτικά) μειώνουν τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, ιδιαίτερα τον τρόμο.

Στα μη υποβληθέντα σε αγωγή εργαστηριακά ζώα με πειραματικό παρκινσονισμό, παρατηρήθηκε μείωση στον αριθμό των υποδοχέων GABA στο εξωτερικό τμήμα της ανοιχτής σφαίρας και στην αύξηση του εσωτερικού τμήματος της ανοιχτής σφαίρας και της μαύρης ουσίας. Αυτά τα δεδομένα αντιστοιχούν στις παραδοχές της έμμεσης υπερκινητικότητας της οδού και της υποδραστικότητας της άμεσης οδού στη νόσο του Parkinson. Οι αγωνιστές του υποδοχέα GABA μπορούν να έχουν ευεργετική επίδραση στη νόσο του Πάρκινσον, αποδυναμώνοντας το στρες που προκαλείται από την αύξηση των συμπτωμάτων. Μια μελέτη του εγκεφάλου σε ασθενείς με νόσο του Parkinson σημείωσε μείωση της συγκέντρωσης της σεροτονίνης, αλλά δεν υπάρχουν καθόλου αποδεικτικά στοιχεία για μείωση του αριθμού των νευρώνων στους πυρήνες του ράμματος. Σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, που πάσχουν από κατάθλιψη, οι σεροτονινεργικοί δείκτες στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι χαμηλότεροι σε σεροτονινεργικούς δείκτες από ότι σε ασθενείς χωρίς κατάθλιψη. Επομένως, τα αντικαταθλιπτικά που επηρεάζουν το σεροτονινεργικό σύστημα χρησιμοποιούνται συχνά για τη θεραπεία των συναισθηματικών διαταραχών στη νόσο του Parkinson.

Μία υψηλή συγκέντρωση εγκεφαλίνης και δινορφίνης βρέθηκε στο ραβδωτό σώμα. Το πρώτο είναι κυρίως συγκεντρωμένο σε νευρώνες προβολής GABA-ergic της έμμεσης οδού, το δεύτερο - σε GABA-ergic νευρώνες της άμεσης οδού. Αν και η ωχρής σφαίρας και η μέλαινα ουσία αποκάλυψε υψηλή συγκέντρωση opioidnyhi υποδοχείς κανναβινοειδών, σχεδόν καμία μελέτες αποτελεσματικότητας των οπιοειδών και κανναβινοειδών σε παρκινσονισμό.

Παρά το γεγονός ότι το γλουταμικό, ουσία Ρ, νευροτενσίνη, σωματοστατίνη, η χολοκυστοκινίνη μπορεί επίσης να εμπλέκεται στην παθογένεση της νόσου του Parkinson, δεν υπάρχει προς το παρόν κανένα μέσο που να επηρεάζουν επιλεκτικά αυτά τα συστήματα. Από θεωρητική άποψη, η παρεμπόδιση της γλυφαματερικής μετάδοσης στο κορτικοστερικό ή υποθαλαμοπολικό οδό μπορεί να είναι αποτελεσματική στη νόσο του Parkinson. Ωστόσο, επί του παρόντος, βρίσκονται σε εξέλιξη κλινικές μελέτες για τη δοκιμή αυτής της υπόθεσης.

Επιλεκτική ευαισθησία. Ο θάνατος των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη νόσο του Πάρκινσον μπορεί να συσχετιστεί με διάφορους παράγοντες. Πρώτον, με την ηλικιακή μείωση του αριθμού των ντοπαμινεργικών κυττάρων. Και οι μεταθανάτιες παθομορφολογικές μελέτες και τα δεδομένα από τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων δείχνουν ότι μια φυσική μείωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων και των καταλήξεών τους συμβαίνει σε ένα άτομο με ηλικία. Το φαινόμενο αυτό, σε συνδυασμό με τις επιπτώσεις γενετικών και εξωτερικών παραγόντων, μπορεί να εξηγήσει την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της νόσου του Parkinson με την ηλικία. Είναι πιθανό κάποιοι άνθρωποι να έχουν μικρότερο αριθμό ντοπαμινεργικών νευρώνων από τη γέννησή τους. Συνεπώς, μπορεί να υποτεθεί ότι ακόμη και ως αποτέλεσμα της κανονικής γήρανσης, ο αριθμός των νευρώνων θα πέσει κάτω από την τιμή κατωφλίου, γεγονός που προκαλεί την ανάπτυξη συμπτωμάτων. Άλλοι έχουν γενετικούς παράγοντες που επιταχύνουν το θάνατο των νευρώνων που σχετίζεται με την ηλικία. Σημείωσε ότι οι ασθενείς που στα νεώτερα χρόνια της ζωής του, παρουσίασαν τα αποτελέσματα ορισμένων τοξινών ή μολυσματικών παραγόντων που μειώνουν τον αριθμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων με την ηλικία μπορεί να αυξήσει τα συμπτώματα, πιθανώς ως αποτέλεσμα της «επιβλητικό» ηλικία του θανάτου της διαδικασίας νευρώνων.

Μόνο ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον έχει οικογενειακό χαρακτήρα, με το γενετικό ελάττωμα μπορεί να κληρονομείται με αυτοσωματικό κυρίαρχο μοτίβο, ή να μεταδοθεί μιτοχονδριακό γονιδίωμα από τη μητέρα. Σε αρκετές οικογένειες με αυτοσωμικό κυρίαρχο τύπο κληρονομιάς του παρκινσονισμού, ανιχνεύθηκε μια μετάλλαξη στο γονίδιο άλφα-πυροπυρηνίνης. Ακολούθως, διαπιστώθηκε ότι η αλφα-συνουκλεϊνη είναι το κύριο συστατικό των σωμάτων του Levy. Από την άποψη αυτή, αυτό υποδηλώνει ότι η ανώμαλη συσσώρευση και συσσωμάτωση των α-συνουκλεΐνης μπορεί να είναι ένας βασικός παράγοντας που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο μέσω της διέγερσης των μηχανισμών του προγραμματισμένου κυτταρικού αυτοκτονίας (απόπτωση). Έτσι, η συσσώρευση της α-συνουκλεΐνης μπορεί να σχετίζεται με γενετικά καθορισμένες αλλαγές στη δομή της, μετα-μεταφραστική παθολογικές μεταβολές συστήματα διαμόρφωσης ή διαταραχή της λειτουργούν για να προλαμβάνεται συσσώρευση των πρωτεϊνών στο κύτταρο και τη διασφάλιση της μεταβολικής αποικοδόμησης τους. Πολλοί από τους ασθενείς με νόσο του Parkinson διαγιγνώσκονται με μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η οποία μπορεί να προάγει τον αυξημένο σχηματισμό ελεύθερων ριζών, οι οποίες είναι ένα υποπροϊόν του αναποτελεσματικού ενεργειακού μεταβολισμού. Στη μέλαινα ουσία κανονικά έχουν υψηλή συγκέντρωση αντιοξειδωτικών ουσιών ( «καθαριστές» των ελευθέρων ριζών) όπως γλουταθειόνη και η καταλάση, αλλά το περιεχόμενό τους στον εγκέφαλο μειώνεται σε μεγάλο βαθμό στη νόσο του Πάρκινσον. Είναι πιθανό ότι η ανισορροπία στο σχηματισμό και στην εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση αυτής της ασθένειας.

Εξωγενείς παράγοντες. Η πανδημία της γρίπης που ξέσπασε μετά τον Πρώτο Παγκόσμιο Πόλεμο συνοδεύτηκε από σπάνιες περιπτώσεις εικονικής εγκεφαλοπάθειας. Αυτοί οι ασθενείς ανέπτυξαν ένα οξείο παρκινσονικό σύνδρομο, το οποίο συνοδευόταν συχνά από επιπρόσθετες εκδηλώσεις, όπως οι οφθαλμικές κρίσεις. Σε άλλους ασθενείς, παρόμοιες εκδηλώσεις αναπτύχθηκαν μήνες ή χρόνια μετά την οξεία φάση της νόσου. Στην παθομορφική μελέτη του εγκεφάλου σε ασθενείς με ποτενσφαλλητικό παρκινσονισμό, ανιχνεύθηκαν νευροϊνιδιακά σπειράματα στη μαύρη ουσία και όχι το σώμα Levy, χαρακτηριστικό της νόσου του Parkinson. Πιστεύεται ότι ο αιτιολογικός παράγοντας της νόσου ήταν ένας ιός που μπορούσε να διεισδύσει στους νευρώνες της μαύρης ουσίας και να οδηγήσει στην καταστροφή τους προκαλώντας αμέσως ή καθυστερημένα το σύνδρομο του Πάρκινσον. Αυτός ο ιός ήταν η αιτία ενός σημαντικού αριθμού περιπτώσεων παρκινσονισμού από τη δεκαετία του 1930. Αργότερα, περιγράφηκαν περιπτώσεις παρκινσονισμού που προκλήθηκαν από εγκεφαλίτιδα άλλης αιτιολογίας.