Θεραπεία ορμονών καρκίνου του προστάτη

Η ορμονοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη συνταγογραφείται στα αρχικά στάδια της νόσου, με υποτροπές, αλλά και σε νέους ασθενείς, τόσο ως συνδυασμένη θεραπεία όσο και ως ανεξάρτητη μέθοδος.

Το 1941, δημιουργήθηκε η ορμονική φύση του καρκίνου του προστάτη (PCa), αφού ο ευνουχισμός και η χορήγηση οιστρογόνων επιβράδυναν την πορεία των μεταστατικών όγκων. Από τότε, η θεραπεία με αντι-ανδρογόνα θεωρείται η βάση της θεραπείας των προχωρημένων σταδίων του καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, τα σχήματα και τα θεραπευτικά σχήματα δεν είναι σαφώς καθορισμένα.

Αν και η ορμονοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη φέρνει ένα καλό συμπτωματικό αποτέλεσμα, δεν αποδεικνύεται ότι επηρεάζει το προσδόκιμο ζωής.

Η ανάπτυξη και η λειτουργία του αδένα του προστάτη απαιτεί διέγερση ανδρογόνων. Η τεστοστερόνη, που δεν είναι καρκινογόνος, αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Οι περισσότεροι από τους όρχεις παράγουν ανδρογόνα και μόνο το 5-10% των ανδρογόνων (ανδροστενοδιόνη, δεϋδροεπιανδροστερόνη, θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη) παράγουν επινεφρίδια. Η έκκριση του gsgoherope ρυθμίζεται από το σύστημα υποθαλάμου-υπόφυσης-γοναδίας. Η Gnadoliberin, που εκκρίνεται από τον υποθάλαμο, διεγείρει την απελευθέρωση της ωχρινοτρόπου ορμόνης από την πρόσθια υπόφυση. Υπό την επίδραση της ωχρινοτρόπου ορμόνης, τα κύτταρα Leydig των όρχεων συνθέτουν τεστοστερόνη. Σε κύτταρα του προστάτη, υπό την δράση της 5α-reluktazy μετατρέπεται σε διϋδροτεστοστερόνη, τεστοστερόνη ανώτερη ανδρογονική δραστικότητα 10 φορές. Σε περιφερικούς ιστούς αρωματάσης καταλύει τη μετατροπή της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη και οι δύο παρέχουν αρνητική ανάδραση, αναστέλλοντας την έκκριση της ωχρινοτρόπου ορμόνης Εν απουσία κυττάρων ανδρογόνων του προστάτη επιρρεπή σε απόπτωση (προγραμματισμένος θάνατος). Με τη θεραπεία αντι-ανδρογόνου νοείται κάθε θεραπεία που παραβιάζει τη δράση των ανδρογόνων.

Μπορεί να διαταράξει τη δράση των ανδρογόνων μέσω της αναστολής της έκκρισης τους στους όρχεις (με χειρουργικές ή ιατρικό ευνουχισμό) ή αποκλεισμό του υποδοχέα ανδρογόνων στον αδένα του προστάτη (χρησιμοποιώντας αντι-ανδρογόνα). Είναι δυνατή η συνδυασμένη εφαρμογή αυτών των μεθόδων.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Ενδείξεις για ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη

Ανάγνωση	Αιτιολόγηση
Κάκωση
Απομακρυσμένες μεταστάσεις. υπάρχουν συμπτώματα	Μείωση των συμπτωμάτων και μείωση του κινδύνου σοβαρών επιπλοκών (συμπίεση του νωτιαίου μυελού, παθολογικά κατάγματα, απόφραξη της ουροφόρου οδού, εξωστορικές μεταστάσεις)
Απομακρυσμένες μεταστάσεις. χωρίς συμπτώματα	Η επιβράδυνση της εξέλιξης και η πρόληψη των σχετικών συμπτωμάτων και επιπλοκών
Μεταστάσεις στους λεμφαδένες	Παρατεταμένη περίοδος επιβίωσης και χωρίς ασθένεια
Τοπικοί διασκορπισμένοι όγκοι	Επιτάχυνση της εξέλιξης
Antiandrogenı
Σύντομη πορεία	Μείωση του κινδύνου επιδείνωσης στην αρχή του ψησίματος με ανάλογα της γοναδολιβερίνης
Μονοθεραπεία (για μη στεροειδή αντιανδρογόνα)	Εναλλακτικός ευνουχισμός για τοπικά προχωρημένους όγκους

Με απομακρυσμένες μεταστάσεις, η μέση επιβίωση είναι 28-53 μήνες, μόνο 7% των ασθενών επιβιώνουν για 10 χρόνια. Η πρόγνωση εξαρτάται από το βασικό επίπεδο PSA, τον δείκτη Gleason, τον αριθμό των μεταστάσεων και την παρουσία οστικού πόνου. Στους όγκους Τ _3-4 Μ ₀ Μ _{0, η} μέση επιβίωση είναι συχνά περισσότερο από 10 χρόνια.

Με την παρατεταμένη ορμονοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη, ειδικά σε σχετικά νεαρούς ασθενείς που έχουν σεξουαλική ζωή, η ανοχή της θεραπείας καθίσταται κρίσιμη. Από την άποψη αυτή, όλο και περισσότερη προσοχή δίνεται στη μονοθεραπεία με μη στεροειδή ανδρογόνα (bicalutamide), η οποία επιτρέπει τη διατήρηση ενός φυσιολογικού επιπέδου τεστοστερόνης και έχει μέτριες παρενέργειες.

Οι παρενέργειες της παρατεταμένης αντιανδρογονικής θεραπείας είναι γνωστές εδώ και πολύ καιρό. Μερικοί από αυτούς μειώνουν την ποιότητα ζωής (ειδικά σε νεαρούς ασθενείς), επιδεινώνουν την πορεία των παράλληλων ασθενειών σε γήρας.

Ορχεκτομή

Ο χειρουργικός ευνουχισμός εξακολουθεί να θεωρείται "χρυσό πρότυπο", με τον οποίο συγκρίνονται άλλα είδη ορμονοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη. Η διμερής ορχεκτομή μειώνει τα επίπεδα τεστοστερόνης κατά 95%>, αλλά όχι στο μηδέν. Η ορχηκτομή - φυσιολογική ή υποκαψαλική (με τη διατήρηση της κοιλιάς και της επιδιδύμης) είναι μια απλή διαδικασία, η οποία πρακτικά στερείται περιπλοκών και γίνεται εύκολα με τοπική αναισθησία. Το κύριο μειονέκτημα της ορχηκτομής είναι ένα ψυχολογικό τραύμα, σε σχέση με το οποίο ορισμένοι άνδρες δεν είναι έτοιμοι να συμφωνήσουν σε μια τέτοια πράξη. Τα τελευταία χρόνια, η ορχεκτομή χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά, η οποία συνδέεται με την έγκαιρη διάγνωση και την ανάπτυξη όχι λιγότερο αποτελεσματικού καρκίνου φαρμάκων.

Οιστρογόνα για τον καρκίνο του προστάτη

Τα οιστρογόνα αναστέλλουν την έκκριση του GnRH, επιταχύνουν την απενεργοποίηση του ανδρογόνου και τα πειραματικά δεδομένα έχουν άμεσο κυτταροτοξικό αποτέλεσμα επί της επιθήλιο του αδένα του προστάτη. Συνήθως χρησιμοποιείται διαιθυλοστιλβεστρόλη. Προηγουμένως συνιστάται να το ορίσει από 5 mg / ημέρα από το στόμα, αλλά λόγω του σχηματισμού στο πρώτο πέρασμα διαμέσου των μεταβολιτών του ήπατος που προκαλούν θρόμβωση, συχνά είχε καρδιαγγειακές επιπλοκές (η κύρια αιτία της υψηλής θνησιμότητας). Υπήρξαν προσπάθειες να συνταγογραφηθεί η διαιθυλοστιλβεστρόλη α στα 3 και 1 mg / ημέρα. Ήταν συγκρίσιμο στην αποτελεσματικότητα με την ορχηκτομή, αλλά ο κίνδυνος επιπλοκών ήταν ακόμα πολύ μεγαλύτερος. Από την άποψη αυτή, μετά την ανακάλυψη αντιανδρογόνων και αναλόγων γοναδολιβερίνης, η διαιθυλοστιλβεστρόλη έχασε τη δημοτικότητά της.

Στο ανανεωμένο ενδιαφέρον για τα οιστρογόνα, τρεις παράγοντες έπαιξαν ρόλο: 

• τα οιστρογόνα δεν προκαλούν οστεοπόρωση και γνωστική εξασθένηση (σε αντίθεση με τα ανάλογα γοναδολιβερίνης). 
• η συχνότητα της ύφεσης (μείωση του επιπέδου του PSL) σε σχέση με το υπόβαθρο της χρήσης διαιθυλοστιλβεστρόλης και διφωσφορικής διαιθυλοστιλμπαργκρόλης φτάνει το 86%. 
• Οι υποδοχείς οιστρογόνων εμπλέκονται στην παθογένεση των όγκων.

Για να μειωθεί η παρενέργεια των οιστρογόνων επί του καρδιαγγειακού συστήματος, συνέστησε να τους εισαγάγει παρεντερικά (παρακάμπτοντας το ήπαρ) και συνδυάζονται με τα cardioprotectors υποδοχή Στις Σκανδιναβικές δοκιμή, η οποία περιελάμβανε 917 ασθενείς και συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της ενδομυϊκής φωσφορικού poliestradiola χορήγηση και φλουταμίδιο με orhiektomisy ή θεραπεία τριπτορελίνη επιβίωση και τον κίνδυνο θανάτου καρδιαγγειακά νοσήματα ήταν η ίδια, αν και poliestradiola φωσφορικό πολύ πιο πιθανό να προκαλέσουν καρδιαγγειακές επιπλοκές. Όταν προστίθεται σε διαιθυλοστιλβεστρόλη (1-3 mg / ημέρα), γουαρφαρίνη χαμηλής δόσης (1 mg / ημέρα) ή ασπιρίνη (75-100 mg / ημέρα), ο κίνδυνος της καρδιαγγειακής νόσου και της πνευμονικής εμβολής παρέμεινε σε υψηλά επίπεδα.

Η μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε την ίδια αποτελεσματικότητα της διαιθυλοστιλβεστρόλης και της ορχιεκτομής, αλλά οι παρενέργειες που εμφανίζονται ακόμη και με χαμηλές δόσεις του φαρμάκου παρεμβαίνουν στην ευρεία χρήση της. Εν κατακλείδι, μπορεί να ειπωθεί ότι απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την περαιτέρω χρήση των οιστρογόνων ως ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη της πρώτης γραμμής.

[7], [8], [9]

Ανάλογα της γοναδολιβερίνης στον καρκίνο του προστάτη

GnRH ανάλογα μακράς δράσης (βουσερελίνη, γοσερελίνη, λευπρολίδη και τριπτορελίνη) χρησιμοποιείται για περίπου 25 χρόνια, τώρα είναι ο κύριος τύπος της ορμονικής θεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη.

Αυτά τα φάρμακα χορηγούνται μία φορά κάθε 1, 2 ή 3 μήνες. Διεγείρουν τους υποδοχείς GnRH της υπόφυσης και να προκαλέσει μια σύντομη έκρηξη της έκκρισης της ωχρινοτρόπου ορμόνης, της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και τεστοστερόνης (σε 2-3 ημέρες μετά την πρώτη ένεση, η διάρκεια της δράσης - μέχρι το τέλος της πρώτης εβδομάδας). Η μακροχρόνια θεραπεία μειώνει τον αριθμό των υποδοχέων της γονολικολενίνης και τελικά καταστέλλει την παραγωγή των παραπάνω ορμονών. Το επίπεδο της τεστοστερόνης πέφτει στο postastracciopion σε 2-4 εβδομάδες, αλλά στο 10% των ασθενών αυτό το αποτέλεσμα απουσιάζει.

Σύμφωνα με τη μετα-ανάλυση, ανάλογα της γοναδολίβειας σε απόδοση αντιστοιχούν στην ορχηκτομή και τη διαιθυλοστιλβεστρόλη. Οι έμμεσες συγκρίσεις δείχνουν ότι όλα τα παρασκευάσματα αυτής της ομάδας είναι ισοδύναμα.

Επί του παρόντος gonadoliberiia ανάλογα είναι τυπική προβολή ορμονοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη, καθώς δεν έχουν την ορχεκτομή μειονεκτήματα (χειρουργική επέμβαση, τραύμα) και dietilegilbestrola (καρδιοτοξικότητα). σημαντικό μειονέκτημα τους - ο κίνδυνος της επιδείνωσης οφείλεται σε μια σύντομη απελευθέρωση της τεστοστερόνης: αυξημένος πόνος των οστών, συμπίεση του νωτιαίου μυελού, απόφραξη της ουρήθρας (μέχρι νεφρική ανεπάρκεια), καρδιακή προσβολή, πνευμονική εμβολή (λόγω της αυξημένης πήξης του αίματος). Ωστόσο, η συντριπτική πλειοψηφία των υποτροπών συμβαίνουν σε μια μικρή ομάδα ασθενών (4-10%) με όγκους Μ ₁ που έχει μαζική συμπτωματική οστικές μεταστάσεις. Πολύ συχνότερα σημειώνεται μόνο ασυμπτωματική αύξηση του επιπέδου του PSA ή της παθολογίας στη σπινθηρογραφία των οστών. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιανδρογόνων μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο παροξυσμού, αλλά δεν αποκλείει εντελώς. Αντιανδρογόνα χορηγούνται από την ημέρα της χορήγησης του αναλόγου GnRH και να ακυρώσει 2 εβδομάδες. Με την απειλή της συμπίεσης του νωτιαίου μυελού αμέσως καταφεύγουν να μειωθεί το επίπεδο της τεστοστερόνης μέσω gonadoliberiia ορχεκτομή ή ανταγωνιστές.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]

Ανταγωνιστές της γοναδολιβερίνης στον καρκίνο του προστάτη

Αυτά τα φάρμακα ανταγωνίζονται τη γοναδολιβερίνη για τους υποδοχείς της στην υπόφυση και μειώνουν αμέσως το επίπεδο των ωχρινοτρόπων ορμόνων και της τεστοστερόνης. Μαζί με αυτό το σημαντικό πλεονέκτημα, οι ανταγωνιστές δεν είναι χωρίς μειονεκτήματα. πολλές από αυτές προκαλούν απειλητικές για τη ζωή αλλεργικές αντιδράσεις, επιπλέον δεν έχουν αναπτυχθεί φάρμακα μακράς δράσης.

Σύγκριση GnRH ανταγωνιστή abarelix με λευπρορελίνη και λευπρολίδη και συνδυασμός βικαλουταμίδης έδειξε την ίδια μείωση στα επίπεδα τεστοστερόνης και PSA (χωρίς προσωρινή αύξηση της). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένων των αλλεργικών αντιδράσεων) είναι συγκρίσιμες όταν χρησιμοποιούνται όλα τα φάρμακα. Τα απομακρυσμένα αποτελέσματα της αίτησής τους δεν έχουν ακόμη ληφθεί. Το Abarelix εγκρίθηκε πρόσφατα για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες, αλλά μόνο σε περιπτώσεις όπου οι μεταστατικές διαταραχές καθιστούν αδύνατη τη χρήση άλλων θεραπειών.

Αντιανδρογόνα στον καρκίνο του προστάτη

Aptiandrogeny ανταγωνίζονται με τεστοστερόνη και DHT για σύνδεση με τον υποδοχέα ανδρογόνων, η οποία οδηγεί σε απόπτωση των καρκινικών κυττάρων είναι απομονωμένα nesteroidpye ή καθαρό (νιλουταμίδη, φλουταμίδη, βικαλουταμίδη) και στεροειδή αντιανδρογόνα (diproteron, μεγεστρόλη, μεδροξυπρογεστερόνη). Εάν μόνο το πρώτο μπλοκ τους υποδοχείς ανδρογόνων και δεν μειώνουν τα επίπεδα τεστοστερόνης (μερικές φορές ακόμη και ελαφρώς αυξημένη), η τελευταία έχει progestagennos επίσης επίδραση καταστέλλοντας την εκκριτική δραστηριότητα του αδένα της υπόφυσης.

[16], [17], [18]

αντιανδρογόνα στεροειδή

Τα στεροειδή αντιανδρογόνα είναι συνθετικά ανάλογα υδροξυπρογεγκερόνης, αναστολείς των υποδοχέων ανδρογόνου. Επιπλέον, παρέχοντας προγεσταγόνο δράση, καταστέλλουν την απελευθέρωση ωχρινοποιητικών και θυλακιογόνων ορμονών και αναστέλλουν τη λειτουργία των επινεφριδίων. Η μεγεστρόλη σε υψηλές δόσεις έχει κυτταροτοξική επίδραση.

Η μείωση στα επίπεδα τεστοστερόνης, η οποία συμβαίνει όταν λαμβάνετε στεροειδή αντιανδρογόνα, οδηγεί σε ανικανότητα, εξασθένηση της λίμπιντο και μερικές φορές - σε γυναικομαστία. Επιπλέον, μπορεί να υπάρχουν παραβιάσεις του ήπατος και του καρδιαγγειακού συστήματος (στο πλαίσιο της θεραπείας με κυπροτερόνη, ο κίνδυνος τους φτάνει το 40%).

Η σιπροτερόνη είναι το πρώτο φάρμακο που χρησιμοποιείται ευρέως από αυτή την ομάδα. Σε μια μεμονωμένη δοκιμή που το συγκρινόταν με τον καρκίνο του φαρμάκου, η επιβίωση με cyproterone ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ό, τι με την goserelin.

Η μελέτη, στην οποία συγκρίθηκε η μονοθεραπεία με διαφορετικά αντιανδρογόνα (EOKTS-30892), κάλυψε 310 ασθενείς. Έδειξε το ίδιο ποσοστό επιβίωσης έναντι της χρήσης κυπροτερόνης και φλουταμίδης με μέσο χρόνο παρακολούθησης 8,6 ετών.

Μη στεροειδή αντιανδρογόνα

Πιθανή θεραπεία με αντιανδρογόνα στη μονοθεραπεία, καθώς οι ασθενείς υποφέρουν καλύτερα από τον ευνουχισμό. Τα αγγειοανδρογόνα δεν μειώνουν το επίπεδο τεστοστερόνης, το οποίο αποτρέπει την αδυναμία, την οστεοπόρωση και την απώλεια της σεξουαλικής επιθυμίας σε ασθενείς.

Γυναικομαστία, πληγή θηλή και τη ροή σε ασθενείς που λαμβάνουν βικαλουταμίδη και φλουταμίδη εμφανίζονται με ίση συχνότητα, αλλά και άλλες παρενέργειες της βικαλουταμίδης είναι μικρότερη από φλουταμίδη.

Η μονοθεραπεία με φλουταμίδη έχει μελετηθεί για περισσότερα από είκοσι χρόνια, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότερης δόσης του φαρμάκου. Οι δραστικοί μεταβολίτες της φλουταμίδης έχουν χρόνο ημιζωής 5-6 ώρες και για τη διατήρηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης το φάρμακο συνταγογραφείται 3 φορές την ημέρα (ημερήσια δόση - 750 mg).

Το κύριο πλεονέκτημα της φλουταμίδης είναι η διατήρηση της στύσης στο 80% των ασθενών. Ωστόσο, μετά από 7 χρόνια από την έναρξη της θεραπείας, η σεξουαλική δραστηριότητα δεν μπορεί να διεξαχθεί από περισσότερο από το 20% των ασθενών.

Η επιβίωση σε μονοθεραπεία με φλουταμίδη είναι η ίδια με την ορχηκτομή ή συνδυασμένη ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη. Συγκεκριμένες παρενέργειες φλουταμίδης - διάρροιας και αυξημένη δραστηριότητα ηπατικών ενζύμων. αναφέρθηκαν περιπτώσεις θανάτου από ηπατική ανεπάρκεια.

Αρχικά βικαλουταμίδη χορηγείται σε μία μονοθεραπεία σε 50 mg / Cyr (συχνά σε συνδυασμό με ανάλογα GnRH) που μειωμένη επιβίωση στους 3 μήνες σε σύγκριση με τον ευνουχισμό. Σε δόση 150 mg / ημέρα η βικαλουταμίδη οδηγεί σε μείωση του επιπέδου του PSA στον ίδιο βαθμό με τον ευνουχισμό και χωρίς επιδείνωση της φορητότητας. Η μονοθεραπεία με βικαλουταμίδη (150 mg / ημέρα) συγκρίθηκε με χειρουργική επέμβαση και ευνουχισμό σε δύο μεγάλες μελέτες, που περιελάμβαναν 1.435 ασθενείς.

Με μεταστατικούς όγκους, η βικαλουταμίδη ήταν κατώτερη από τον ευνουχισμό, αλλά η μέση επιβίωση ήταν μόνο 6 εβδομάδες. Πρόσθετη ανάλυση έδειξε ότι ο ευνουχισμός ήταν αποτελεσματικότερος μόνο σε ασθενείς με πολύ υψηλό αρχικό επίπεδο PSA (> 400 ng / ml). Με τοπικά προχωρημένους όγκους, η επιβίωση δεν άλλαξε αξιόπιστα.

Filed μεγάλο δοκιμής (Early προστάτη Πρόγραμμα Καρκίνου), η οποία περιελάμβανε 8113 ασθενείς χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις, προσθέτοντας bikalugamida σε μια δόση των 150 mg / ημέρα έως καθιερωμένη θεραπεία (προστατεκτομή, ακτινοθεραπεία ή δυναμική παρατήρηση) μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή υποτροπής κατά 42% (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης - 3 έτη). Όταν η διάμεση έφθασε 5,4 χρόνια, με όγκους msstnorasprostranonnyh επίδραση bikalugamida έχει γίνει πιο έντονη, αλλά σε ασθενείς με εντοπισμένους όγκους επιβίωση έναντι του bikalugamida σκηνικό ήταν χαμηλότερη από το εικονικό φάρμακο

Ετσι, υψηλής δόσης βικαλουταμίδη μια εναλλακτική λύση για τον ευνουχισμό σε mestnorasprostranonnyh όγκων και σε ορισμένες περιπτώσεις με μεταστατικούς όγκους, αλλά όχι εντοπισμένη κατά τη διάρκεια της εκχωρηθεί.

Συνδυασμένη θεραπεία ορμονών καρκίνου του προστάτη

Ο ευνουχισμός μειώνει το επίπεδο της τεστοστερόνης κατά 95%, αλλά υπάρχουν επινεφριδίων ανδρογόνων, τα οποία μετατρέπονται σε διυδροτεστοστερόνη στον αδένα του προστάτη, αντιανδρογόνα προσάρτημα (συνδυασμένη ορμονοθεραπεία ή μέγιστη αποκλεισμός ανδρογόνων) εξαλείφει αυτό το αποτέλεσμα.

Σε σύγκριση με τον ευνουχισμό, η συνδυασμένη θεραπεία ορμονών καρκίνου του προστάτη βελτιώνει την επιβίωση κατά 5 έτη κατά λιγότερο από 5%.

[19], [20], [21], [22], [23], [24]

Συνδυασμός αντιανδρογόνων με finasteride

Το finasteride (ένας αναστολέας της 5α-αναγωγάσης) μειώνει το επίπεδο της διυδροτεστοστερόνης στον αδένα του προστάτη και τα αντιανδρογόνα εμποδίζουν τη δέσμευση των τελευταίων στους υποδοχείς. Το επίπεδο της τεστοστερόνης στο αίμα ταυτόχρονα παραμένει φυσιολογικό, πράγμα που βελτιώνει την ανεκτικότητα της θεραπείας (η ισχύς παραμένει). Ο συνδυασμός finasteride και ανδρογόνων είναι ιδιαίτερα κατάλληλος για εκείνους τους ασθενείς που αποδίδουν μεγάλη σημασία στην ποιότητα ζωής. Ωστόσο, μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν μακροπρόθεσμα αποτελέσματα και τυχαιοποιημένες δοκιμές, επομένως αυτή η θεραπεία είναι πειραματική.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Διαλείπουσα ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη

Η θεραπεία με αντι-ανδρογόνα δεν είναι ικανή να εξαλείψει όλα τα καρκινικά κύτταρα και αργά ή γρήγορα (περίπου δύο χρόνια αργότερα) ο όγκος αναπτύσσει αντοχή στην ορμονοθεραπεία. Σύμφωνα με τα πειραματικά δεδομένα, η αντίσταση μπορεί να εμφανιστεί πολύ νωρίς σε σχέση με την προσαρμογή των βλαστικών κυττάρων όγκου. Θεωρητικά, σε περίπτωση τερματισμού πριν τα ανθεκτικά κύτταρα ορμόνη, η περαιτέρω ανάπτυξη του όγκου θα υποστηρίξει μόνο ορμόνη βλαστικά κύτταρα, και να συνεχίσετε να προκαλέσει ξανά ορμονικές ύφεση? Έτσι, τα διαλείμματα στην ορμονοθεραπεία μπορούν να επιβραδύνουν την εμφάνιση ανθεκτικότητας. Επιπλέον, τέτοιοι ασθενείς θα είναι καλύτερα ανεκτοί. Σε προκαταρκτικές δοκιμές, διαλείπουσα ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη έχει παράσχει συμπτωματική αποτέλεσμα και μείωσε το επίπεδο του PSA με τον ίδιο τρόπο όπως η σταθερή θεραπεία συνδυασμού ορμονών, αλλά τυχαιοποιημένες μελέτες δεν έχουν ακόμη ολοκληρωθεί. Επομένως, αν και αυτή η μέθοδος χρησιμοποιείται ευρέως σε διαφορετικές ομάδες ασθενών, θα πρέπει να θεωρείται ακόμη πειραματική.

Καθυστερημένη ορμονοθεραπεία καρκίνου του προστάτη

Μέχρι τώρα, δεν έχει τεκμηριωθεί η βέλτιστη ώρα έναρξης ορμονοθεραπεία, καθώς και η καθυστέρηση αποτέλεσμα (μέχρι την εξέλιξη των συμπτωμάτων) υλικό σύο στρωμάτων για την ποιότητα της ζωής και της επιβίωσης σε ανεγχείρητο όγκους.

Σύμφωνα με την έκθεση σχετικά με τη βελτίωση της ποιότητας της φροντίδας του Office (ΗΠΑ), στις αρχές ορμόνη βελτιώνει την επιβίωση μόνο σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν η κύρια θεραπεία, αλλά σε γενικές γραμμές δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές. Άμεση ορμονική θεραπεία για καρκίνο του προστάτη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης και των σχετικών επιπλοκών, αλλά είχε μικρή επίδραση pas επιβίωση 5-ετή επιβίωση και ο κίνδυνος θανάτου από καρκίνο δεν διέφεραν σημαντικά, και 10-ετή επιβίωση ήταν υψηλότερη κατά μόνο 5,5%. Δεδομένων αυτών των ευρημάτων, η Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας δεν δίνει συστάσεις σχετικά με το χρονικό σημείο της έναρξης της ορμονοθεραπείας. Σύμφωνα με ορισμένες δοκιμές, ταυτόχρονη και ανοσοενισχυτικό ορμονοθεραπεία με ακτινοβολία παρατείνει σημαντικά το χρόνο έως την εξέλιξη και την επιβίωση σε σύγκριση με θεραπεία ακτινοβολίας και ορμόνης εξέλιξη καθυστέρησε νόσου.

[31], [32], [33], [34], [35]

Παρενέργειες της αντιανδρογόνου θεραπείας

Περιγραφή	Πρόληψη και θεραπεία
Κάκωση
Απώλεια της σεξουαλικής επιθυμίας, στυτική δυσλειτουργία	Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (σιλδεναφίλη), ενδοκοιλιακή ένεση, συσκευές κενού
Παρθένες (σε 55-80% των ασθενών)	Διαιθυλοστιλβεστρόλη, κυπροτερόνη, βενλαφαξίνη, κλονιδίνη
Γυναικομαστία και πόνος στις θηλές (dizgilstilbestrol - 49 80% των ασθενών, ευνουχισμός - 10-20% των ασθενών, ευνουχισμός + αντιανδρογόνα - 50%	Προφυλακτική ακτινοβολία, μαστεκτομή, ταμοξιφένη, αναστολείς αρωματάσης
Η παχυσαρκία	Φυσικό φορτίο
Ατροφία των μυών	Φυσικό φορτίο
Αναιμία (σοβαρή - σε 13% των ασθενών με συνδυασμένη ορμονοθεραπεία)	εποετίνη-ß
Οστεοπόρωση (εκτός από τη διαιθυλοστιλβεστρόλη)	Φυσικό φορτίο ασβεστίου, βιταμίνης D, διφωσφονικών
Μειωμένη νοημοσύνη (εκτός από τη διαιθυλοστιλβεστρόλη)	Φυσική δραστηριότητα, ασβέστιο, βιταμίνη D, διφωσφονικά
Οιστρογόνα
Καρδιαγγειακές διαταραχές (έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια, εγκεφαλικό επεισόδιο, θρόμβωση βαθιάς φλέβας, πνευμονική εμβολή)	Παρεντερική χορήγηση αντιπηκτικών
Antiandrogenı
Στεροειδής κατάθλιψη της σεξουαλικής επιθυμίας στυτική δυσλειτουργία, γυναικομαστία (σπάνια)	Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (σιλδεναφίλη), ενδοκοιλιακές ενέσεις, συσκευές κενού Μαστεκτομή προληπτικής ακτινοβολίας, ταμοξιφένη, αναστολείς αρωματάσης
Μη στεροειδή: γυναικομαστία (49-66% των ασθενών), πόνος στις θηλές (40-72%), εξάψεις (9-13%)	Προφυλακτική ακτινοβολία, μαστεκτομή, αναστολείς αρωματάσης ταμοξιφένης, διαιθυλοστιλβεστρόλη, κυπροτερόνη, βενλαφαξίνη, κλονιδίνη

Η ποιότητα ζωής σε σχέση με τη θεραπεία υποκατάστασης ορμονών για καρκίνο του προστάτη δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Η πρώτη προσπάθεια για την επίτευξη μιας υποκειμενικής εκτίμησης της φυσικής κατάστασης του ασθενούς αναλήφθηκε από τον D.A. Karnovsky (1947), ο οποίος πρότεινε ένα δείκτη για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής σε ασθενείς με PCa. Αυτό είναι μια περίληψη μέτρηση της λειτουργίας των οργάνων και των συστημάτων του ασθενούς, το οποίο σας δίνει τη δυνατότητα να αξιολογήσει αντικειμενικά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της επεξεργασίας, καθώς και χρησιμεύει ως προγνωστικός δείκτης του καρκίνου του προστάτη. Η κλίμακα διαβάθμισης είναι από 100% (κανονική κατάσταση, απουσία σημείων και συμπτωμάτων της νόσου) έως 0 (θάνατος).

Ο συνδυασμός της ορχιεκτομής και της φλουταμίδης επιδεινώνει την ποιότητα ζωής σε σύγκριση με την ορχιεκτομή και το εικονικό φάρμακο, η οποία σχετίζεται με την εμφάνιση συναισθηματικών διαταραχών και διάρροιας.

Αμέσως ορμονοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη (orhiekgomiya, GnRH ανάλογα ή συνδυασμένη θεραπεία), υποβαθμίζει την ποιότητα της ζωής σε σύγκριση με καθυστερημένη λόγω της εμφάνισης της αδυναμίας, συναισθηματικές διαταραχές και μειώνει την αποτελεσματικότητα.

Κατά τη θεραπεία των αναλόγων γοναδολιβερίνης (ανεξάρτητα από το στάδιο), οι ασθενείς παρατηρούν συχνά κακή υγεία, άγχος και λιγότερο συχνά βιώνουν θετική επίδραση της θεραπείας παρά μετά από ορχηκτομή.

Κατά τη σύγκριση ορμόνη προστάτη (λευπρολίδη, γκοσερελίνη ή κυπροτερόνη) και της δυναμικής του καρκίνου παρακολούθηση σε μεταγενέστερα στάδια της θεραπείας της νόσου προκαλείται συχνά ανικανότητα και μείωση της νοημοσύνης, αλλά συναισθηματικές διαταραχές που παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν tsiprogerona®.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της βικλαλαμίδης και του ευνουχισμού, αξιολογήθηκε η ποιότητα ζωής. Αξιολογήθηκαν δέκα παράμετροι: σεξουαλική επιθυμία, στύση, ικανότητα εργασίας, διάθεση, ενέργεια, επικοινωνία, περιορισμός της δραστηριότητας, πόνος, διάρκεια της ανάπαυσης στο κρεβάτι και γενική υγεία. Η περίοδος παρατήρησης είναι ένα έτος. Όπως με τις απομακρυσμένες μεταστάσεις και με τοπικά κατανεμημένους όγκους, η βικαλουταμίδη μειώνει λιγότερο την αποτελεσματικότητα και τη σεξουαλική έλξη από τον ευνουχισμό. Πρόσθετη ανάλυση έδειξε ότι σε ασθενείς που ήταν σεξουαλικά δραστήριοι πριν από τη μελέτη, η σεξουαλική έλξη και η αίσθηση της ελκυστικότητας ήταν πιο συχνές με τη βικαλουταμίδη. Είναι γνωστό ότι η κινητική θεραπεία με βικαλουταμίδη (σε αντίθεση με τον καρκίνο του φαρμάκου) επιτρέπει την αποφυγή της ανάπτυξης οστεοπόρωσης. Οι συχνότερες παρενέργειες των αντιανδρογόνων είναι η γυναικομαστία και ο πόνος στις θηλές (σε 66 και 73% των ασθενών με φόντο τη βικαλουταμίδη). Η εμφάνισή τους συνδέεται με μια ανισορροπία μεταξύ ανδρογόνων και οιστρογόνων στους μαστικούς αδένες. Αυτά τα συμπτώματα μπορούν να γίνουν εύκολα ανεκτά και σπάνια απαιτούν ακύρωση της θεραπείας. Συνήθως διακόπτονται από τη ζώνη ακτινοθεραπείας των μαστικών αδένων, μερικές φορές διεξάγεται αμέσως πριν από το διορισμό αντιανδρογόνων.

Όσον αφορά την αναλογία κόστους και αποτελεσματικότητας, η ορχιεκτομή είναι ανώτερη από άλλες μεθόδους (ειδικά εάν εκτελείται με συμπτώματα που σχετίζονται με τη μετάσταση). Παρέχει τη μεγαλύτερη περίοδο σχετικά μεγάλης διάρκειας ζωής. Η λιγότερο κερδοφόρα μέθοδος συνδυάζει την ορμονοθεραπεία, την αύξηση του ποσοστού επιβίωσης κατά το διορισμό της και είναι οικονομικά πολύ δαπανηρή.

Σε προχωρημένα στάδια της νόσου, η ορμονοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη επιβραδύνει την πρόοδο του καρκίνου του προστάτη, αποτρέπει επιπλοκές και έχει συμπτωματική επίδραση. δεν έχει αποδειχθεί αύξηση της επιβίωσης. Η ορχηκτομή και διάφορες παραλλαγές του ευνουχισμού των φαρμάκων (ανάλογα της γοναδολιβερίνης, διαιθυλοστιλβεστρόλης) στην περίπτωση αυτή είναι εξίσου αποτελεσματικές.

Με τοπικά προχωρημένους όγκους, τα μη στεροειδή αντι-ανδρογόνα, με τη μορφή μονοθεραπείας, δεν είναι κατώτερα από τον ευνουχισμό στην αποτελεσματικότητα.

Ο συνδυασμός ευνουχισμού και η χορήγηση μη στεροειδών αντιανδρογόνων (συνδυασμένη ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη) αυξάνει κάπως την επιβίωση, αλλά είναι σοβαρά ανεκτή από τους ασθενείς.

Η αποτελεσματικότητα της περιοδικής ορμονοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη και η συνδυασμένη χρήση αντιανδρογόνου με finasteride δεν έχει αποδειχθεί.

Στα τελευταία στάδια, η άμεση έναρξη της ορμονοθεραπείας μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης και σχετιζόμενων επιπλοκών (σε σύγκριση με την καθυστερημένη ορμονοθεραπεία).

Παρατήρηση με ορμονική θεραπεία

Οι κύριες ενδείξεις για ορμονική θεραπεία είναι τοπικά προχωρημένοι και μεταστατικοί όγκοι.

Η παρατήρηση γίνεται για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας, η ορθότητα των συνταγών, ο εντοπισμός των παρενεργειών και ο καθορισμός της συμπτωματικής θεραπείας στη διαδικασία εξέλιξης. Πρέπει να υπάρχουν σαφώς καθορισμένες ενδείξεις για συμπληρωματικές μελέτες, καθώς σε πολλές περιπτώσεις η συμπεριφορά τους δεν δικαιολογείται. Απαιτείται τακτική εξέταση σε περίπτωση συνέχισης της θεραπείας με την πρόοδο της νόσου. Το σύστημα παρακολούθησης της ορμονοθεραπείας για καρκίνο του προστάτη δεν ρυθμίζεται.

Το επίπεδο PSA είναι ένας βολικός δείκτης για την αξιολόγηση της πορείας των μεταστατικών όγκων, πιο αξιόπιστος από τη δραστηριότητα της όξινης φωσφατάσης. Πολλά έργα αφιερώνονται στην προγνωστική αξία του αρχικού επιπέδου και στο ρυθμό μείωσης του περιεχομένου του PSA. Η βασική γραμμή αντανακλά την επικράτηση της διαδικασίας, αλλά με χαμηλή διαφοροποίηση, ο όγκος μερικές φορές δεν παράγει PSA. Η εκτίμηση της διάρκειας της διαγραφής βάσει αυτού του δείκτη δεν πρέπει να είναι.

Η παρακολούθηση της δυναμικής των αλλαγών στο επίπεδο PSA (απόλυτες τιμές στους 3 και 6 μήνες, ο ρυθμός πτώσης και το ελάχιστο επίπεδο) επιτρέπει την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της ορμονοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη. Το επίπεδο PSA στους 3 και 6 μήνες αντικατοπτρίζει την πρόγνωση, αν και δεν θεωρείται απόλυτο κριτήριο. Οι ασθενείς με μηδενικό επίπεδο PSA έχουν τη μεγαλύτερη πιθανότητα σταθερής ύφεσης στο υπόβαθρο της ορμονοθεραπείας.

Μετά την επίτευξη της ύφεσης, παρατηρείται τακτική παρατήρηση για την ανίχνευση συμπτωμάτων εξέλιξης: με μακρινές μεταστάσεις, εμφανίζονται κατά μέσο όρο 12-18 μήνες. Ένας συστηματικός προσδιορισμός της συγκέντρωσης PSA αποκαλύπτει πρώιμα σημάδια εξέλιξης της διαδικασίας: Η ανάπτυξη του PSA συνήθως εμφανίζεται λίγους μήνες πριν την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Ωστόσο, το περιεχόμενο PSA δεν αντανακλά πλήρως την κατάσταση του όγκου. Σε 15-34% των ασθενών παρατηρείται προφανής εξέλιξη σε φυσιολογικό επίπεδο PSA Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι η μείωση του επιπέδου PSA σε σχέση με το υπόβαθρο της θεραπείας δεν είναι πάντα ανάλογη με τη μείωση της μάζας του όγκου. Επιπλέον, η θεραπεία ορμονών για τον καρκίνο του προστάτη αυξάνει την αναλογία των χαμηλού βαθμού κυττάρων που παράγουν λιγότερο PSA.

Ο προσδιορισμός του επιπέδου της κρεατινίνης επιτρέπει την ανίχνευση της απόφραξης της ουροφόρου οδού, στην οποία είναι απαραίτητη η νεφροστομία ή η τοποθέτηση του στεντ. Μειωμένη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και αυξορρύθμιση των ηπατικών ενζύμων μπορεί να υποδεικνύει την εξέλιξη της διαδικασίας, ή εμφάνιση παρενεργειών, οι οποίες απαιτούν την αναστολή της θεραπείας (ήπαρ να προκαλέσει μη στεροειδή φάρμακα αντι-ανδρογόνο).

Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη οδηγεί σε μείωση του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης κατά μέσο όρο κατά 20%.

Η μελέτη της δραστικότητας του ΑΡ και του ισοενζύμου οστού του μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση μεταστάσεων στο οστό, αφού η ορμονοθεραπεία δεν επηρεάζει αυτές τις παραμέτρους. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η αύξηση της δραστηριότητας του ΑΡ μπορεί να σχετίζεται με την οστεοπόρωση στο υπόβαθρο της ανδρογονικής ανεπάρκειας. Σε τέτοιες περιπτώσεις είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί η δραστηριότητα της αλκαλικής φωσφατάσης των οστών.

Η σπινθηρογραφία των οστών δεν ενδείκνυται εάν το επίπεδο PSA είναι αμετάβλητο και δεν υπάρχουν συμπτώματα οστικής βλάβης, καθώς η αύξηση του περιεχομένου του PSA είναι ένα πιο αξιόπιστο σημάδι της εξέλιξης. Επιπλέον, η ερμηνεία των αποτελεσμάτων της σπινθηρογραφίας είναι δύσκολη και η εμφάνιση νέων εστιών ή η αύξηση των παλαιών απουσία συμπτωμάτων δεν μπορεί να αποτελέσει τη βάση για την αλλαγή της θεραπείας.

Εάν κλινικά ή εργαστηριακά δεδομένα υποδεικνύουν εξέλιξη της νόσου, συνιστώνται ακτινογραφίες στο στήθος, υπερηχογράφημα του ήπατος, νεφρά και TRUS. Ελλείψει συμπτωμάτων, οι μελέτες αυτές δεν συμβαίνουν. Με αντοχή στην ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη, το πρόγραμμα εξέτασης επιλέγεται ξεχωριστά.

Η εξέταση πραγματοποιείται σε 3 και 6 μήνες μετά την έναρξη της ορμονοθεραπείας:

• απουσία ή παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων ·
• αντίσταση στην ορμονοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

Με καλή επίδραση της θεραπείας (μείωση των συμπτωμάτων, ικανοποιητική συναισθηματική κατάσταση, καλή ανοχή στη θεραπεία και μείωση του PSA κάτω από 4 ng / md), η εξέταση γίνεται κάθε 3-6 μήνες.

Στην περίπτωση μονοθεραπείας με αντιανδρογόνα φάρμακα, δικαιολογείται συχνότερη εξέταση, καθώς με την πρόοδο της διαδικασίας, η ακύρωσή τους μπορεί να βελτιώσει την κατάσταση του ασθενούς.

Με την πρόοδο της νόσου και την απουσία της επίδρασης της θεραπείας, είναι απαραίτητο να καταρτιστεί ένα ατομικό πρόγραμμα εξέτασης.

Κλινικές συστάσεις για την παρακολούθηση της ορμονοθεραπείας

Οι εξετάσεις παρακολούθησης πραγματοποιούνται σε 3 και 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας αντικατάστασης ορμονών για καρκίνο του προστάτη. Περιλαμβάνει τη μέτρηση του επιπέδου PSA, PRI και μια ενδελεχή ανάλυση των συμπτωμάτων για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της παρενέργειας της θεραπείας. Η εξέταση μπορεί να συμπληρωθεί με τον προσδιορισμό του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης, της κρεατινίνης και της δράσης της αλκαλικής φωσφατάσης.

Το πρόγραμμα εξέτασης καθορίζεται ξεχωριστά (λαμβάνοντας υπόψη τα συμπτώματα, την πρόγνωση και τον τύπο της θεραπείας).

Απουσία μεταστάσεων και καλή επίδραση της θεραπείας, η εξέταση γίνεται κάθε 6 μήνες.

Η πρόοδος της νόσου και η έλλειψη δράσης απαιτούν ένα ατομικό πρόγραμμα εξέτασης.

Η εξέταση ακτίνων Χ απουσία συμπτωμάτων προόδου της διαδικασίας δεν φαίνεται.

[36], [37], [38], [39], [40], [41],