Zelboraf

Το φάρμακο Zelboraf είναι ένα μικρό μόριο για εσωτερική χρήση και, επιπλέον, είναι ένας αναστολέας κινάσης.

Ενδείξεις Zelboraf

Το φάρμακο ενδείκνυται για τη θεραπεία μεταστατικών ή μη χειρουργήσιμων μορφών μελανώματος, στην οποία περίπτωση πρέπει να ανιχνευθεί στα κύτταρά του μια μετάλλαξη BRAF V600.

Τύπος απελευθέρωσης

Διατίθεται σε δισκία των 240 mg. Μία κυψέλη περιέχει 8 δισκία. Η συσκευασία περιέχει 7 τέτοιες κυψέλες.

Φαρμακοδυναμική

Η βεμουραφενίμπη είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας για εσωτερική χρήση. Αναστέλλει την ενεργή μορφή του ενζύμου κινάσες BRAF. Διάφορες μεταλλάξεις που εμφανίζονται στο γονίδιο BRAF προκαλούν συστατική ενεργοποίηση της πρωτεΐνης τύπου BRAF, ως αποτέλεσμα της οποίας μπορεί να εμφανιστεί υπερβολική σηματοδότηση μαζί με πολλαπλασιασμό των κυττάρων απουσία τυπικών ερεθισμάτων που προκαλούν ανάπτυξη. Ως ισχυρός, επιλεκτικός αναστολέας του ογκογονιδίου τύπου BRAF, η βεμουραφενίμπη επιβραδύνει τη σηματοδότηση κατά μήκος της οδού που σχετίζεται με την MAPK. Μεταξύ των αρχικών ουσιών BRAF, η μεθυλαιθυλοκετόνη θεωρείται η πιο μελετημένη.

Η φωσφορυλίωση αυτής της ουσίας υπό την επίδραση του BRAF δημιουργεί μια ενεργή μορφή του pMEK, το οποίο στη συνέχεια φωσφορυλιώνει μια εξωκυτταρική κινάση τύπου ERK που ελέγχεται από εντολές. Το pERK που προκύπτει περνά στον πυρήνα, συμπεριλαμβανομένων των μεταγραφικών διεγερτών που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επιβίωσή τους. Προκλινικές δοκιμές in vitro έχουν δείξει ότι η ουσία βεμουραφενίμπη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της φωσφορυλίωσης και της ενεργοποίησης των μορφών MEK μαζί με την ERK. Αυτό επιτρέπει στο φάρμακο να επιβραδύνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν πρωτεΐνες λόγω μιας μετάλλαξης BRAF V600.

Φαρμακοκινητική

Η φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας μια μη διαμερισματική ανάλυση - μελετήθηκαν οι φάσεις δράσης Ι και III (20 ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο σε δόση 960 mg δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες και 204 ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο για 22 ημέρες και πέτυχαν σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου). Η μέση μέγιστη συγκέντρωση και η AUCo-hh ήταν 60 μg/mL και 600 μg h/mL, αντίστοιχα.

Όταν η βεμουραφενίμπη λαμβάνεται σε δόση 960 mg δύο φορές την ημέρα (2 δισκία των 240 mg), η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα αίματος επιτυγχάνεται μετά από περίπου 4 ώρες. Σε περίπτωση επαναλαμβανόμενης χρήσης του φαρμάκου σε αυτή τη δοσολογία, εμφανίζεται συσσώρευση της ουσίας, η οποία χαρακτηρίζεται από σημαντική ατομική μεταβλητότητα. Οι δοκιμές Φάσης II έδειξαν ότι οι μέσες τιμές συγκέντρωσης 4 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου αυξήθηκαν από 3,6 μg/ml (ημέρα 1) σε 49 μg/ml (ημέρα 15). Έτσι, το εύρος ήταν 5,4-118 μg/ml.

Οι τροφές που περιέχουν μεγάλη ποσότητα λίπους αυξάνουν τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης της ουσίας (960 mg). Η διαφορά μεταξύ των τιμών μέγιστης συγκέντρωσης και AUC με γεμάτο στομάχι και με άδειο στομάχι ήταν 2,6 και 4,7 αντίστοιχα. Ο δείκτης μέγιστης συγκέντρωσης αυξήθηκε από 4 σε 8 ώρες όταν λήφθηκε εφάπαξ δόση του φαρμάκου με τροφή.

Σε σταθερή κατάσταση (η οποία εμφανίζεται έως την 15η ημέρα σε περίπου 80% των ασθενών), τα μέσα επίπεδα βεμουραφενίμπης στο πλάσμα παραμένουν σταθερά (επίπεδα δοσολογίας πριν το πρωί και 2-4 ώρες μετά τη νεκροψία), όπως υποδεικνύεται από τη μέση αναλογία 1,13. Σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων παρατηρήθηκε επίσης στα επίπεδα φαρμάκου στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση, ανεξάρτητα από τη μείωση της δόσης.

Ο ρυθμός απορρόφησης μετά τη χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα είναι 0,19 ώρες (με ατομική μεταβλητότητα ίση με 101%).

Ο όγκος κατανομής της δραστικής ουσίας σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα είναι 91 l (η ατομική μεταβλητότητα είναι 64,8%). Το φάρμακο συνδέεται καλά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro (ο δείκτης είναι μεγαλύτερος από 99%).

Το 95% (κατά μέσο όρο) της δόσης του φαρμάκου απεκκρίνεται από τον οργανισμό εντός 18 ημερών. Περίπου το 94% απεκκρίνεται στα κόπρανα και λιγότερο από το 1% του φαρμάκου απεκκρίνεται στα ούρα. Δεδομένου ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη διαδικασία του μεταβολισμού της δραστικής ουσίας in vitro, παρατηρούνται επίσης προϊόντα διάσπασης σύζευξης (γλυκουρονιδίωση με γλυκοζυλίωση) σε ασθενείς. Ωστόσο, το φάρμακο παραμένει σε μεγάλο βαθμό αμετάβλητο στο πλάσμα του αίματος (95%). Αν και οι μεταβολικές διεργασίες δεν συμβάλλουν στον σχηματισμό της απαιτούμενης ποσότητας προϊόντων διάσπασης στο πλάσμα, η σημασία του μεταβολισμού για τη διαδικασία απέκκρισης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Ο ρυθμός κάθαρσης της βεμουραφενίμπης σε άτομα με μεταστατικό μελάνωμα είναι 29,3 L/ημέρα (η μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων είναι 31,9%). Οι τιμές ημιζωής μεταξύ των ατόμων για τη βεμουραφενίμπη είναι 56,9 ώρες (εύρος 5-95%: 29,8-119,5 ώρες).

Δοσολογία και χορήγηση

Συνιστάται η λήψη 960 mg (4 δισκία των 240 mg το καθένα) 2 φορές την ημέρα, επομένως η ημερήσια δόση είναι 1920 mg. Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται το πρωί και το βράδυ - το διάστημα μεταξύ των δόσεων πρέπει να είναι περίπου 12 ώρες. Κάθε δόση μπορεί να ληφθεί με άδειο στομάχι ή με τροφή. Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο, χωρίς να το θρυμματίζετε ή να το μασάτε. Πλύνετε με νερό.

Η χρήση του Zelboraf θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να εμφανιστούν συμπτώματα εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτές τοξικές επιδράσεις του φαρμάκου.

Εάν παραλείψετε μια δόση, μπορείτε να τη πάρετε λίγο αργότερα για να διατηρήσετε το σχήμα (2 φορές την ημέρα), αλλά το διάστημα μεταξύ της χαμένης δόσης και της νέας δόσης πρέπει να είναι τουλάχιστον 4 ώρες. Δεν μπορείτε να πάρετε 2 δόσεις ταυτόχρονα. Επίσης, δεν συνιστάται η μείωση της δόσης του φαρμάκου σε λιγότερο από 480 mg 2 φορές την ημέρα.

[ 2 ]

Χρήση Zelboraf κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Λαμβάνοντας υπόψη τον μηχανισμό δράσης του φαρμάκου, μπορεί να προκληθεί βλάβη στο έμβρυο. Ωστόσο, το φάρμακο δεν έχει δοκιμαστεί σε έγκυες γυναίκες. Δεν βρέθηκαν ενδείξεις τερατογένεσης του Zelboraf κατά τη διάρκεια προκλινικών δοκιμών σε αρουραίους.

Συνεπώς, το Zelboraf συνιστάται να λαμβάνεται μόνο όταν οι κίνδυνοι για το έμβρυο από τη χρήση του είναι χαμηλότεροι από τα οφέλη για τη γυναίκα. Οι άνδρες και οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και για τουλάχιστον έξι μήνες μετά τη λήξη της.

Αντενδείξεις

Μεταξύ των κύριων αντενδείξεων:

• ατομική δυσανεξία στη βεμουραφενίμπη, καθώς και σε άλλα στοιχεία του φαρμάκου στην αναμνησία.
• σοβαρή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια.
• έλλειψη σωστής ισορροπίας νερού-ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένου του μαγνησίου), η οποία δεν μπορεί να διορθωθεί.
• SUIQT;
• πριν από την έναρξη της λήψης του φαρμάκου, το διορθωμένο διάστημα QT είναι >500 ms.
• χρήση φαρμάκων που προκαλούν παράταση του διαστήματος QT.
• περίοδος γαλουχίας;
• παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών (η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν έχουν επιβεβαιωθεί).

Παρενέργειες Zelboraf

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι: έντονη κόπωση, δερματικά εξανθήματα, αρθραλγία, καθώς και φωτοευαισθησία, διάρροια, φαλάκρα, ναυτία, κνησμός δέρματος με θηλώματα. Υπήρχαν συχνά περιστατικά πλακώδους κυτταρικού καρκινώματος, το οποίο συνήθως αφαιρούνταν χειρουργικά.

Όγκοι (καλοήθεις ή κακοήθεις ή απροσδιόριστου τύπου), συμπεριλαμβανομένων πολυπόδων με κύστεις: συχνότερα πρόκειται για τη σμηγματορροϊκή μορφή κεράτωσης. Επίσης, συχνά εμφανίζονται νεοσχηματισμένα μελανώματα πρωτοπαθούς τύπου και βασιλώματος. Περιστασιακά παρατηρείται πλακώδες καρκίνωμα, που δεν εντοπίζεται στο δέρμα.

Μεταβολισμός: Συνηθέστερα απώλεια βάρους και απώλεια όρεξης.

Nerses: Κυρίως προβλήματα γεύσης, πονοκέφαλοι και πολυνευροπάθεια· η ζάλη και η παράλυση Bell είναι επίσης συχνές.

Οπτικά όργανα: κυρίως ραγοειδίτιδα· περιστασιακά – απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς.

Αγγειακό σύστημα: παρατηρείται περιστασιακά αγγειίτιδα.

Αναπνευστικό σύστημα: παρατηρείται συχνά βήχας.

Πεπτικά όργανα: ο έμετος ή η δυσκοιλιότητα είναι πολύ συχνά συμπτώματα.

Υποδόριοι και δερματικοί ιστοί: παρατηρούνται κυρίως βλατιδώδη και κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα, ακτινική κεράτωση, ξηροδερμία, υπερκεράτωση, ηλιακό έγκαυμα, ερύθημα, σύνδρομο παλαμών-πελμάτων. Η θυλακίτιδα, η τριχοειδής κεράτωση και η παννικουλίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του οζώδους ερυθήματος) είναι επίσης αρκετά συχνές εκδηλώσεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις, το σύνδρομο Lyell και το κακόηθες εξιδρωματικό ερύθημα.

Μυοσκελετικό σύστημα: συχνότερα παρατηρείται πόνος στα άκρα, τις αρθρώσεις, τους μύες, την πλάτη και, επιπλέον, μυοσκελετικός πόνος και αρθρίτιδα.

Αλλεργία: μπορεί να εμφανιστούν αντιδράσεις δυσανεξίας όπως ερύθημα, αναφυλακτικό σοκ, γενικευμένο εξάνθημα, μειωμένη αρτηριακή πίεση. Εάν εμφανιστεί σοβαρή αντίδραση δυσανεξίας, η περαιτέρω χρήση του Zelboraf θα πρέπει να διακοπεί.

Άλλες: Συχνές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν πυρετό, περιφερικό οίδημα και ασθένεια.

[ 1 ]

Υπερβολική δόση

Τα σημάδια υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν κνησμό και εξανθήματα στο δέρμα, καθώς και αυξημένη κόπωση.

Σε αυτή την περίπτωση, είναι απαραίτητο να διακόψετε τη λήψη του φαρμάκου και να χορηγήσετε υποστηρικτική αγωγή. Σε περίπτωση εμφάνισης παρενεργειών, πραγματοποιείται κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Πρέπει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για αυτό το φάρμακο.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Με βάση in vivo δοκιμές αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα, η βεμουραφενίμπη βρέθηκε να είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP1A2 και ένας επαγωγέας του CYP3A4.

Ως αποτέλεσμα του συνδυασμού του δραστικού συστατικού του Zelboraf με παράγοντες που έχουν σύντομο διάστημα θεραπείας και μεταβολίζονται με το CYP1A2, καθώς και με το CYP3A4, οι δείκτες συγκέντρωσής τους ενδέχεται να αλλάξουν, επομένως δεν συνιστάται ο συνδυασμός τους. Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, τότε είναι απαραίτητο να προβλεφθεί προκαταρκτικά η μείωση της δοσολογίας του φαρμάκου που είναι υπόστρωμα του CYP1A2.

Ο συνδυασμός με βεμουραφενίμπη αυξάνει την AUC της καφεΐνης (ένα υπόστρωμα του CYP1A2) κατά 2,6 φορές, ενώ η AUC της μιδαζολάμης (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) μειώνεται κατά 39 τοις εκατό με αυτόν τον συνδυασμό. Όταν συνδυάζεται με δεξτρομεθορφάνη (ένα υπόστρωμα του CYP2D6) και το προϊόν διάσπασής της (δεξτροφάνη), η AUC της αυξάνεται ως αποτέλεσμα της επίδρασης περίπου 47% στη φαρμακοκινητική της δεξτρομεθορφάνης. Πρέπει να σημειωθεί ότι δεν είναι δυνατό να διαμεσολαβηθεί από την αναστολή του CYP2D6.

Ως αποτέλεσμα της συνδυασμένης χορήγησης με βεμουραφενίμπη, είναι πιθανή αύξηση της AUC της S-βαρφαρίνης (υπόστρωμα του CYP2C9) κατά 18%, επομένως είναι απαραίτητο να συνδυάζεται με βαρφαρίνη με προσοχή, παρακολουθώντας επιπλέον τις τιμές INR.

Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η βεμουραφενίμπη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και η συγκέντρωσή της μπορεί να μεταβληθεί όταν συγχορηγείται με ισχυρούς επαγωγείς ή αναστολείς του CYP3A4. Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη με ιτρακοναζόλη, καθώς και κλαριθρομυκίνη, ιεφαζαδόνη και αταζαναβίρη, καθώς και σακουιναβίρη, ριτοναβίρη, νελιφναβίρη και ινδιναβίρη, καθώς και τελιθρομυκίνη και βορικοναζόλη) και οι επαγωγείς του CYP3A4 (όπως φαινυτοΐνη με καρβαμαζεπίνη, ριφαμπουτίνη με ριφαμπικίνη και ριφαπεντίνη με φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.

[ 3 ], [ 4 ]

Συνθήκες αποθήκευσης

Το φάρμακο πρέπει να φυλάσσεται σε μέρος προστατευμένο από το ηλιακό φως, μακριά από παιδιά και υγρασία. Συνθήκες θερμοκρασίας – όχι περισσότερο από 30°C.

Διάρκεια ζωής

Το Zelboraf έχει εγκριθεί για χρήση για 2 χρόνια από την ημερομηνία παρασκευής του φαρμάκου.