Βερο-φλουδαραβίνη

Η βερο-φλουδαραβίνη είναι ένα αντινεοπλασματικό φάρμακο που είναι ένα δομικό ανάλογο της πουρίνης. Το φάρμακο περιέχει φωσφορική φλουδαραβίνη. Πρόκειται για μία φθοριωμένη μορφή ενός αναλόγου νουκλεοτιδίου της αντιιϊκής ουσίας βιδαραβίνη (στοιχείο 9-β-D-ara-A), η οποία είναι σχετικά ανθεκτική στην αποαμίνωση του συστατικού ΑϋΑ.

Μέσα στο ανθρώπινο σώμα, το ενεργό στοιχείο ενός φαρμάκου σε υψηλή ταχύτητα αποφωσφορυλιώνεται για να σχηματίσει 2-φθορο-αρα-Α, που απορροφάται από τα κύτταρα. Περαιτέρω, φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικώς υπό την επίδραση της κινάσης δεοξυκυτιδίνης σε σχέση με το 3-φωσφορικό (στοιχείο 2-φθορο-αρα-ΑΤΡ).

Ενδείξεις Βερο-φλουδαραβίνη

Χρησιμοποιείται σε ασθενείς με λεμφοκυτταρική λευχαιμία Β- λεμφοκυττάρων στο χρόνιο στάδιο, καθώς και σε NHL με χαμηλό επίπεδο κακοήθειας.

Τύπος απελευθέρωσης

Η απελευθέρωση του συστατικού είναι υπό τη μορφή σκόνης έγχυσης για ενδοφλέβιες ενέσεις. Το προϊόν λυοφιλοποίησης περιέχει 50 mg δραστικού συστατικού και πωλείται μέσα σε γυάλινα φιαλίδια.

[1], [2]

Φαρμακοδυναμική

Αυτό το μεταβολικό συστατικό επιβραδύνει την ϋΝΑ πολυμεράση με αναγωγάση ριβονουκλεοτιδίων και επιπροσθέτως α-, δ- με ε-ϋΝΑ πριμάση, καθώς και ϋΝΑ λιγάση, με αποτέλεσμα την επιβράδυνση της δέσμευσης του DNA. Μαζί με αυτό, διεξάγεται μερική αναστολή της πολυμεράσης RNA 2, καθώς επίσης, σαν αποτέλεσμα, μία μείωση στην δέσμευση πρωτεΐνης.

Δεν υπάρχουν επιβεβαιωμένες πληροφορίες σχετικά με τη σαφή σχέση μεταξύ των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της 2-φθορο-αρα-Α, καθώς και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας του καρκίνου. Ωστόσο, η αλλαγή στον αιματοκρίτη και η εμφάνιση ουδετεροπενίας επιβεβαιώνουν την εξαρτώμενη από τη δόση αναστολή της αιματοποίησης λόγω των κυτταροτοξικών ιδιοτήτων της φωσφορικής φλουδαραβίνης.

[3], [4], [5], [6]

Φαρμακοκινητική

Η φλουδαραβίνη είναι ένα προφάρμακο υδατοδιαλυτού χαρακτήρα (2-φθορο-αρα-Α), το οποίο αποφωσφορυλιώνεται με υψηλό ρυθμό μέσα στο ανθρώπινο σώμα, μετασχηματίζοντας σε νουκλεοζίτη (2-φθορο-αρα-Α). Η δέσμευση πρωτεϊνών Intlasma είναι μάλλον ασθενής.

Οταν το 1-κύτταρο μια ενιαία έγχυση του 2-φθορο-αρα-ΑΜΡ σε μερίδες των 25 mg / m ² άτομα με CLL για μισή ώρα, παράμετροι πλάσματος Cmax 2F-ara-A ισούται 3,5-3,7 mm από το τέλος της διαδικασίας έγχυσης. Οι αντίστοιχες τιμές της 2-φθορο-αρα-Α μετά την 5η μερίδα συσσωρεύονται μετρίως. οι μέσες τιμές Cmax από το τέλος της έγχυσης είναι 4.4-4.8 μικρά. Με θεραπεία 5 ημερών, οι χαμηλές τιμές πλάσματος 2-φθορο-αρα-Α είναι περίπου διπλάσιες. Η συσσώρευση 2F-ara-A μετά από λίγα μαθήματα θεραπείας δεν αναπτύσσεται.

Οι μετα-μέγιστοι δείκτες μειώνονται κατά την περίοδο των 3 φαρμακοκινητικών σταδίων με αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 5 λεπτών. Ο ενδιάμεσος χρόνος ημιζωής είναι περίπου 1-2 ώρες. τελικό - περίπου 20 ώρες.

Η απέκκριση του 2-φθορο-αρα-Α εφαρμόζεται κυρίως μέσω των νεφρών. Με τα ούρα, το 40-60% του τμήματος που εφαρμόζεται μέσω IV ένεσης απεκκρίνεται.

Στα άτομα με εξασθενημένη λειτουργία των νεφρών, η συστηματική κάθαρση μειώνεται, γι 'αυτό πρέπει να μειωθεί η δοσολογία του φαρμάκου.

Το συστατικό 2-φθορο-αρα-Α κινείται ενεργά εντός των λευχαιμικών κυττάρων, υποβάλλονται σε επαναπόσταξη σε μονοφωσφορικό και κατόπιν σε 2- και 3-φωσφορικό. Το τελευταίο είναι το κύριο ενδοκυτταρικό μεταβολικό στοιχείο (είναι το μόνο που έχει κυτταροτοξικό αποτέλεσμα).

Οι τιμές Cmax του 2-φθορο-αρα-ΑΤΡ μέσα στα αλλοιωμένα λεμφοκύτταρα των ατόμων με CLL παρατηρούνται κατά μέσο όρο μετά από 4 ώρες και χαρακτηρίζονται από σημαντική προσωπική μεταβλητότητα. Οι δείκτες της 2-φθορο-αρα-ΑΤΡ εντός των λευχαιμικών κυττάρων σε μόνιμη βάση υπερβαίνουν σημαντικά τη Cmax στο πλάσμα του συστατικού 2-φθορο-αρα-Α, από την οποία μπορεί να συναχθεί ότι η συσσώρευση είναι ειδική.

Η απέκκριση του 2-φθορο-αρα-ΑΤΡ από τις θέσεις των κυττάρων-στόχων πραγματοποιείται με μέσο χρόνο ημιζωής 15 και 23 ώρες.

[7], [8]

Δοσολογία και χορήγηση

Το φάρμακο χορηγείται μέσω ενστάλαξης IV για μισή ώρα. Η θεραπεία εκτελείται υπό την επίβλεψη ενός έμπειρου και εξειδικευμένου ιατρού που έχει προηγουμένως προχωρήσει σε αντικαρκινική θεραπεία.

Απαιτείται η χρήση 25 mg / m ²  φαρμάκου - κάθε μέρα για 5 ημέρες. αυτά τα μαθήματα θα πρέπει να διεξάγονται με διαστήματα 28 ημερών. Τα φιαλίδια λυοφιλοποίησης αραιώνονται σε νερό έγχυσης (2 ml). Κάθε 1 ml του προκύπτοντος υγρού περιέχει 25 mg του συστατικού φωσφορική φλουδαραβίνη.

Το απαιτούμενο τμήμα (υπολογίζεται λαμβάνοντας υπόψη το μέγεθος της επιφάνειας του ανθρώπινου σώματος) τραβιέται μέσα στη σύριγγα. Για ενέσεις βλωμού, αυτό το φαρμακευτικό τμήμα διαλύεται σε 0,9% NaCl (10 ml). Για να ολοκληρωθεί η έγχυση, η δοσολογία που εισάγεται στη σύριγγα πρέπει να αραιωθεί σε 0,1 λίτρα του παραπάνω διαλύματος.

Η διάρκεια του θεραπευτικού κύκλου καθορίζεται από την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και την ανάπτυξη ανοχής όσον αφορά το Vero-Fludarabina.

Τα άτομα με CLL πρέπει να χρησιμοποιούν το φάρμακο μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη ανταπόκριση (παρατηρείται μερική ή πλήρης ύφεση μετά από 6 κύκλους). Μετά από αυτό, η χρήση ναρκωτικών ακυρώνεται.

Τα άτομα με χαμηλό βαθμό ΝΗΛ πρέπει να συνεχίσουν τη θεραπεία μέχρι να λάβουν τη μέγιστη ανταπόκριση (μερική ή πλήρης ύφεση). Όταν ληφθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα, εξετάζεται η δυνατότητα εκτέλεσης άλλων 2 κύκλων ενοποιημένης θεραπείας. Σε κλινικές δοκιμές ατόμων με την παραπάνω παθολογία, τα περισσότερα από αυτά υποβλήθηκαν σε 8 μαθήματα θεραπείας.

Οι ασθενείς με νεφρικές διαταραχές πρέπει να προσαρμόζουν τη δοσολογία των φαρμάκων. Όταν το επίπεδο QC κυμαίνεται από 30-70 ml ανά λεπτό, το ποσοστό μειώνεται στο 50%. Για να εκτιμηθούν οι δείκτες τοξικότητας, θα πρέπει να γίνει προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση.

Η βερο-φλουδαραβίνη δεν πρέπει να χορηγείται με τιμές QA κάτω από 30 ml ανά λεπτό.

[11], [12]

Χρήση Βερο-φλουδαραβίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού δεν χορηγείται φαρμακευτική αγωγή.

Αντενδείξεις

Οι κύριες αντενδείξεις:

• ισχυρή προσωπική ευαισθησία σχετικά με το φάρμακο και τα συστατικά του στοιχεία ·
• νεφρική δυσλειτουργία (τιμές CC κάτω από 30 ml ανά λεπτό).
• αναιμία αιμολυτικής φύσης σε μη αντιρροπούμενη φάση.

[9]

Παρενέργειες Βερο-φλουδαραβίνη

Μεταξύ των κύριων παρενεργειών:

• βλάβες των οργάνων που σχηματίζουν αίμα: θρομβοκυτταρική ή ουδετεροπενία, καθώς και αναιμία. Ο αριθμός των ουδετερόφιλων μειώνεται σε 13 μέρες κατά μέσο όρο (εντός της 3-25ης ημέρας) από την έναρξη της θεραπείας και τον αριθμό των αιμοπεταλίων την 16η ημέρα (στο εύρος της 2-32ης ημέρας). Σε αυτή την περίπτωση, η μυελοκαταστολή μπορεί να είναι υψηλής έντασης και σωρευτικής μορφής. Η μείωση του αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων που παρατηρείται με την παρατεταμένη χρήση, φλουδαραβίνη, μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα των ευκαιριακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των αναπτυσσόμενων λόγω επανενεργοποίηση του λανθάνοντος ιϊκών αλλοιώσεων (π.χ., πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια σχήμα έχοντας προοδευτική φύση)?
• μεταβολικές διαταραχές: εξαιτίας της λύσης του νεοπλάσματος, της υπερφωσφαταιμίας, της καλεμίας ή της ουριουριχαιμίας και επιπλέον της υποασβεστιαιμίας, της μεταβολικής οξέωσης, της κρυσταλλικής ουρικού τύπου, της αιματουρίας και των νεφρικών διαταραχών. Το πρώτο σύμπτωμα της λύσης νεοπλάσματος θεωρείται αιματουρία και εμφάνιση οξέος πόνου.
• βλάβη στη λειτουργία PNS και CNS: πολυνευροπάθεια. Ενθουσιασμός ή κώμα παρατηρείται σπάνια, καθώς και σύγχυση και επιληπτικές κρίσεις.
• προβλήματα με το έργο των αισθητικών οργάνων: ανάπτυξη νευρίτιδας που επηρεάζει το οπτικό νεύρο, οπτικές διαταραχές ή νευροπάθεια, καθώς και τύφλωση.
• αναπνευστική λοίμωξη: εμφάνιση πνευμονίας. Περιστασιακά υπάρχει πνευμονίτιδα, πνευμονική διήθηση ή πνευμονική ίνωση, στο φόντο του οποίου υπάρχει βήχας και δύσπνοια.
• Διαταραχές της πεπτικής δραστηριότητας: ανορεξία, στοματίτιδα, ναυτία, διάρροια ή έμετος. Περιστασιακά, η θρομβοπενία προκαλεί αιμορραγία στην γαστρεντερική περιοχή και επίσης αυξάνει τη δραστηριότητα των παγκρεατικών και ηπατικών ενζύμων.
• διαταραχές της λειτουργίας CVS: σπάνια παρατηρούνται αρρυθμίες ή ανεπάρκεια του CVS.
• προβλήματα με το έργο της ουρογεννητικής οδού: περιστασιακά εμφανίζεται αιμορραγική κυστίτιδα.
• βλάβες του υποδόριου ιστού με την επιδερμίδα: εξάνθημα. Περιστασιακά εμφανίζεται το ΔΕΔ ή το SSD.
• αυτοάνοσες εκδηλώσεις: ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία μιας ιστορίας των αυτοάνοσων διαδικασιών, και, επιπλέον, Coombs δεδομένα δοκιμών, υπάρχουν αναφορές εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή, και σε ορισμένες περιπτώσεις και την ανάπτυξη των απειλητικών για τη ζωή αυτοάνοση χαρακτηριστικά (αυτοάνοση ποικιλίες θρομβοπενία ή αναιμία, αιμολυτική χαρακτήρα, πέμφιγα, θρομβοκυτταροπενική πορφύρα και σύνδρομο Evans) με θεραπεία με φλουδαραβίνη ή μετά την ολοκλήρωσή της.
• άλλα συμπτώματα: ρίγη, αδιαθεσία, πυρετός και κόπωση, λοίμωξη, αδυναμία και περιφερικό οίδημα (τυπικά συμπτώματα).

[10]

Υπερβολική δόση

Με την εισαγωγή πολύ υψηλών δόσεων Vero-Fludarabina, εμφανίζεται μια ανίατη βλάβη του ΚΝΣ, οδηγώντας σε τύφλωση και κώμα. Επίσης παρατηρήθηκαν αιμοπετάλια και ουδετεροπενία σε σοβαρή.

Το αντίδοτο λείπει. Απαιτείται η ακύρωση της χρήσης φαρμάκων και η εκτέλεση συμπτωματικών διαδικασιών.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η χρήση της φλουδαραβίνης σε συνδυασμό με την ουσία πεντοστατίνη στη θεραπεία της ανθεκτικής CLL συχνά προκαλεί θάνατο (επειδή αυτός ο συνδυασμός έχει υψηλό βαθμό τοξικότητας στους πνεύμονες). Εξαιτίας αυτού, η συνταγογράφηση αυτών των φαρμάκων από κοινού απαγορεύεται.

Η αποτελεσματικότητα φαρμάκου της φλουδαραβίνης μπορεί να επηρεαστεί με τη χορήγηση διπυριδαμόλης ή άλλων αναστολέων επιληπτικών κρίσεων της αδενοσίνης.

Το ενδοφλέβιο υγρό Vero-Fludarabina απαγορεύεται να αναμειγνύεται με άλλα φάρμακα.

[13], [14], [15], [16], [17]

Συνθήκες αποθήκευσης

Το Vero-Fludarabin πρέπει να φυλάσσεται σε σκοτεινό, κλειστό χώρο από παιδιά και διείσδυση υγρασίας. Οι τιμές θερμοκρασίας κυμαίνονται μεταξύ 25 ° C.

[18], [19], [20], [21], [22]

Διάρκεια ζωής

Η βερο-φλουδαραβίνη επιτρέπεται να εφαρμόζεται για περίοδο 2 ετών από την στιγμή της παραγωγής του φαρμάκου.

[23], [24]

Αίτηση για παιδιά

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων της φλουδαραβίνης στην παιδιατρική δεν έχει μελετηθεί.

[25], [26], [27], [28]

Αναλόγων

Ανάλογα των ναρκωτικών είναι οι ουσίες Darbines, Flutothera, Flidarin με Fludarabel, Flugard και Fludarabine με Fludara.

[29], [30]