Τι προκαλεί γλυκογονώσεις;

Οι γλυκογενώσεις τύπου la και lb κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Το γονίδιο που κωδικοποιεί τη γλυκόζη-6-φωσφατάση (G6PC) χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 17q21. Έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 100 μεταλλάξεις. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη μεταφοράς (G6PT) χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα llq23. Έχουν περιγραφεί περίπου 70 διαφορετικές μεταλλάξεις.

Η γλυκογένεση τύπου III είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που προκαλείται από ανεπάρκεια αμυλο-1,6-γλυκοσιδάσης (ένζυμο αποκλαδώσεων) (GDE). Το ελάττωμα αυτού του ενζύμου έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση γλυκογόνου ανώμαλης δομής. Το γονίδιο GDE χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 1p21. Έχουν εντοπιστεί περίπου 50 μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου. Η γλυκογένεση IIIb προκαλείται συνήθως από μεταλλάξεις στο τρίτο εξόνιο του γονιδίου, ενώ μεταλλάξεις σε άλλες περιοχές συνήθως οδηγούν σε γλυκογένεση IIIa. Δεν έχουν βρεθεί σαφείς γονοτυπικές συσχετίσεις μεταξύ της σοβαρότητας της μετάλλαξης και των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου.

Η γλυκογένεση τύπου IV κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Το γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο GBE χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 3p14. Τρεις σημειακές μεταλλάξεις - R515C, F257L και R524X - βρέθηκαν στους περισσότερους ασθενείς με ηπατική μορφή της νόσου. Σε ασθενείς με μη προοδευτική ηπατική μορφή, βρέθηκε η μετάλλαξη Y329S. Στην ενήλικη μορφή της νόσου, όλες οι μεταλλάξεις που βρέθηκαν είναι σχετικά ήπιες, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την όψιμη εκδήλωση της νόσου.

Η γλυκογένεση τύπου VI είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που σχετίζεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο για την ηπατική ισομορφή της γλυκογόνου φωσφορυλάσης. Είναι γνωστές τρεις ισομορφές της φωσφορυλάσης, οι οποίες κωδικοποιούνται από διαφορετικά γονίδια. Το γονίδιο για την ηπατική ισομορφή της γλυκογόνου φωσφορυλάσης PYGL χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 14q21-q22.

Γλυκογένεση τύπου IX. Η φωσφορυλάση κινάση (PK) είναι μια δεκαεξαμερής πρωτεΐνη που αποτελείται από τέσσερις υπομονάδες. Δύο ισομορφές της άλφα υπομονάδας (al - ήπαρ και aM - μυς) κωδικοποιούνται από δύο γονίδια που βρίσκονται στο χρωμόσωμα Χ (RNA2 και RNA1, αντίστοιχα). η βήτα υπομονάδα (που κωδικοποιείται από το γονίδιο RNAV), δύο ισομορφές της y υπομονάδας (yT - ήπαρ/όρχεις και yM - μυς, που κωδικοποιούνται από τα γονίδια PKHG2 και PKHG1, αντίστοιχα) και τρεις ισομορφές καλμοδουλίνης (CALM1, CALM2, CALM3) κωδικοποιούνται από αυτοσωμικά γονίδια. Το γονίδιο RNA2 χαρτογραφείται στο Xp22.2-p22.1, το γονίδιο RNAV στο 16ql2-ql3 καιτο γονίδιο PKHG2 στο χρωμόσωμα 16p12-p11.

Η πιο συχνή ηπατική παραλλαγή, η XLG ή GSD IXa (που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο RNA2), διαιρείται σε δύο υποτύπους: την XLG 1, την κλασική, κοινή παραλλαγή, και την XLG 2. Στην XLG 1, η δραστηριότητα του RNA στο ήπαρ και τα κύτταρα του αίματος είναι μειωμένη, ενώ στην XLG 2, η δραστηριότητα του RNA στο ήπαρ, τα ερυθροκύτταρα και τα λευκοκύτταρα είναι φυσιολογική. Επομένως, ακόμη και η φυσιολογική δραστηριότητα αυτού του ενζύμου δεν αποκλείει τη γλυκογένεση XLG. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η XLG 2 προκαλείται από μεταλλάξεις που έχουν ρυθμιστική επίδραση στη δραστηριότητα του ενζύμου, αλλά δεν αλλάζουν τη δράση του in vitro.

Η γλυκογένεση τύπου 0 είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο της συνθάσης του γλυκογόνου. Το γονίδιο της συνθάσης του γλυκογόνου (GYS2) χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 12p12.2.

Η γλυκογένεση τύπου II, ή νόσος Pompe, κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την α-γλυκοσιδάση (GAA) χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 17q25. Είναι γνωστές περισσότερες από 120 μεταλλάξεις. Έχουν τεκμηριωθεί σαφείς γονοτυπικές συσχετίσεις για ορισμένες μεταλλάξεις, για παράδειγμα, η μετάλλαξη θέσης συρραφής IVSI (-13T->G) εμφανίζεται σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς με την όψιμη μορφή της νόσου.

Γλυκογένεση τύπου V

Μια αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος που σχετίζεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο της μυοφωσφορυλάσης. Το γονίδιο της μυοφωσφορυλάσης (PYGM) χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα llql3. Είναι γνωστές περισσότερες από 40 μεταλλάξεις. Η πιο συχνή είναι η μετάλλαξη R49X - το 81% των μεταλλαγμένων αλληλόμορφων στις ευρωπαϊκές χώρες. Δεν έχουν εντοπιστεί γονοτυπικές συσχετίσεις - οι ασθενείς με τον ίδιο γονότυπο μπορεί να έχουν μια πιο σοβαρή ή ηπιότερη πορεία της νόσου.

Γλυκογένεση τύπου VII

Μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο PFK-M. Το γονίδιοPFK-M χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 12 και κωδικοποιεί την μυϊκή υπομονάδα της φωσφοφρουτοκινάσης. Τουλάχιστον 15 μεταλλάξεις έχουν περιγραφεί στο γονίδιο PFK-M σε ασθενείς με ανεπάρκεια PFK.

Γλυκογένεση τύπου IIb

Μια φυλοσύνδετη κυρίαρχη διαταραχή που σχετίζεται με ανεπάρκεια LAMP-2 (πρωτεΐνη μεμβράνης 2 που σχετίζεται με λυσοσώματα). Το γονίδιο LAMP2 χαρτογραφείται στο Xq28.

Ανεπάρκεια φωσφογλυκερικής κινάσης

Η φωσφογλυκερική κινάση (PGK) είναι μια πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο PGK1. Το γονίδιο χαρτογραφείται στο Xql3.

Η γλυκογένεση τύπου XI, ή ανεπάρκεια γαλακτικής αφυδρογονάσης, είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή. Η γαλακτική αφυδρογονάση είναι ένα τετραμερές ένζυμο που αποτελείται από δύο υπομονάδες, M (ή A) και H (ή B), και αντιπροσωπεύεται από 5 ισομορφές. Το γονίδιο για την υπομονάδα M LDHM χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 11.

Η γλυκογένεση τύπου Χ, ή ανεπάρκεια φωσφογλυκερικής μουτάσης (PGAM), είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή. Η φωσφογλυκερική μουτάση είναι ένα διμερές ένζυμο: διαφορετικοί ιστοί περιέχουν διαφορετικές αναλογίες των ισομορφών και των υβριδικών παραλλαγών (MB) του μυϊκού (MM) ή του εγκεφάλου (BB). Η ισομορφή MM κυριαρχεί στον μυϊκό ιστό, ενώ οι περισσότεροι άλλοι ιστοί κυριαρχούνται από BB. Το γονίδιο PGAMM χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 7 και κωδικοποιεί την υπομονάδα Μ.

Η γλυκογένεση τύπου XII, ή ανεπάρκεια αλδολάσης Α, είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή. Η αλδολάση έχει τρεις ισομορφές (A, B, C): οι σκελετικοί μύες και τα ερυθροκύτταρα περιέχουν κυρίως την ισομορφή Α, η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο ALDOA. Το γονίδιο χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 16.

Η γλυκογένεση τύπου XIII, ή ανεπάρκεια βήτα-ενολάσης, είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή. Η βήτα-ενολάση είναι ένα διμερές ένζυμο που υπάρχει σε διάφορες ισομορφές που σχηματίζονται από συνδυασμούς τριών υπομονάδων, α, βήτα και γ, η βήτα υπομονάδα κωδικοποιείται από το γονίδιο EN03, το οποίο χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 17.