Συγγενής δυσκεράτωση: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η πρώτη περιγραφή της συγγενούς (συγγενούς) δυσκεράτωσης (Dyskeratosis congenita) έγινε από τον δερματολόγο Zinsser το 1906 και τη δεκαετία του 1930 συμπληρώθηκε από τους δερματολόγους Kohl και Engman, επομένως ένα άλλο όνομα για αυτή τη σπάνια μορφή κληρονομικής παθολογίας είναι το «σύνδρομο Zinsser-Kohl-Engman».

Η συγγενής δυσκεράτωση (συνώνυμο του συνδρόμου Zinsser-Engmann-Cole) είναι μια σπάνια ασθένεια που κληρονομείται στις περισσότερες περιπτώσεις με φυλοσύνδετο υπολειπόμενο τρόπο, το παθολογικό γονίδιο εντοπίζεται στο Xq28.

Συμπτώματα συγγενούς (συγγενούς) δυσκεράτωσης

Τα κύρια κλινικά συμπτώματα είναι η ποικιλοδερμία, οι δυστροφικές αλλαγές στα νύχια, η λευκοπλακία στους βλεννογόνους της στοματικής κοιλότητας και των γεννητικών οργάνων. Συχνά παρατηρείται κεράτωση στις παλάμες και τα πέλματα, ελαττώματα στα μαλλιά, τα δόντια, τον οστικό και μυϊκό ιστό, τα μάτια και άλλα όργανα. Υπάρχουν αιματολογικές αλλαγές παρόμοιες με την αναιμία Fanconi και σχετίζονται με υποπλασία του μυελού των οστών. Υπάρχει αυξημένη τάση ανάπτυξης κακοήθων όγκων, συμπεριλαμβανομένης της ζώνης λευκοπλακίας. Τα αρσενικά επηρεάζονται συχνότερα. Η αιτία της νόσου είναι άγνωστη. Υπάρχουν ενδείξεις διαταραχής των διεργασιών κυτταρικής διαίρεσης, χρωμοσωμικής αστάθειας με αυξημένη ανταλλαγή αδελφών χρωματιδίων, διαλείμματα στις θέσεις 2q33 και 8q22, γεγονός που υποδηλώνει τον εντοπισμό του ογκογονιδίου σε αυτά τα σημεία.

Υπάρχουν ενδείξεις ελαττωμάτων στα βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών και ανεπαρκούς ανοσολογικής απόκρισης.

Η κλασική διαγνωστική τριάδα της συγγενούς δυσκεράτωσης αποτελείται από τα ακόλουθα συμπτώματα: δικτυωτή υπερμελάγχρωση του δέρματος του προσώπου, του λαιμού και των ώμων, δυστροφία των νυχιών και λευκοπλακία των βλεννογόνων. Συνολικά, έχουν περιγραφεί περίπου 200 περιπτώσεις συγγενούς δυσκεράτωσης. Τα τρία τέταρτα των περιπτώσεων κληρονομούνται με φυλοσύνδετο υπολειπόμενο τρόπο, οι υπόλοιπες είναι αυτοσωμικές υπολειπόμενες ή αυτοσωμικές επικρατείς. Ανάλογα με τους τύπους κληρονομικότητας, η αναλογία ανδρών προς γυναίκες είναι 4,7:1. Είναι ενδιαφέρον ότι οι περιπτώσεις αυτοσωμικής υπολειπόμενης και αυτοσωμικής επικρατούς κληρονομικότητας μπορεί στην πραγματικότητα να αντιπροσωπεύουν περιπτώσεις φυλοσύνδετης κληρονομικότητας με ασύμμετρη απενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ σε γυναίκες φορείς, όταν μόνο το χρωμόσωμα Χ που φέρει τη μετάλλαξη του γονιδίου για συγγενή δυσκεράτωση είναι ενεργό. Ένα από τα γονίδια για συγγενή δυσκεράτωση χαρτογραφείται στην περιοχή Xq28 και ονομάζεται δυσκερίνη. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι η δυσκερίνη παίζει ρόλο στην αναστολή της απόπτωσης των κυττάρων που την εκφράζουν.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί η εντυπωσιακή διακύμανση στην ηλικία κατά τη διάγνωση. Συνολικά, φαίνεται ότι η αυτοσωμική επικρατής παραλλαγή της συγγενούς δυσκεράτωσης είναι ηπιότερη από τις φυλοσύνδετες και αυτοσωμικές υπολειπόμενες παραλλαγές.

Περίπου το 85% των ασθενών αναπτύσσουν απλαστική αναιμία, καθιστώντας τη συγγενή δυσκεράτωση τη δεύτερη πιο συχνή συνταγματική μορφή μυελικής ανεπάρκειας μετά την αναιμία Fanconi. Οι αλλαγές στο δέρμα και τα δερματικά εξαρτήματα ανιχνεύονται συχνότερα κατά τα πρώτα 10 χρόνια ζωής, με τις αλλαγές στα νύχια να είναι ιδιαίτερα χαρακτηριστικές: αρχικά γίνονται εύθραυστα, αποκτούν διαμήκεις ραβδώσεις και μοιάζουν με νύχια που έχουν προσβληθεί από μύκητα. Με την ηλικία, οι αλλαγές στα νύχια εξελίσσονται και συχνά στη δεύτερη δεκαετία της ζωής μεμονωμένες πλάκες νυχιών εξαφανίζονται εντελώς, αυτό είναι ιδιαίτερα χαρακτηριστικό για το πέμπτο δάχτυλο του ποδιού. Η δικτυωτή αποχρωματισμός είναι μεταβλητή - από ένα εφήμερο γκριζωπό πλέγμα του δέρματος έως μεγάλες, διαμέτρου περίπου 4-8 mm, περιοχές αποχρωματισμού σε σκούρο υπερμελαγχρωστικό υπόβαθρο. Η δικτυωτή αποχρωματισμός είναι ιδιαίτερα έντονη στην περιοχή του λαιμού και του θώρακα. Η λευκοπλακία του στοματικού βλεννογόνου εμφανίζεται συχνότερα στη δεύτερη δεκαετία της ζωής. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα όλων των δερματικών εκδηλώσεων της συγγενούς δυσκεράτωσης είναι η επιδείνωσή τους με την ηλικία. Κατά κανόνα, τα σημάδια της εκτοδερμικής δυσπλασίας εμφανίζονται αρκετά χρόνια νωρίτερα από την ανάπτυξη της κυτταροπενίας, μερικές φορές η διάγνωση της συγγενούς δυσκεράτωσης τίθεται μετά την εμφάνιση αιματολογικών αλλαγών, αν και η αναδρομική ανάλυση μας επιτρέπει συχνότερα να εντοπίσουμε μια προγενέστερη εκδήλωση άλλων χαρακτηριστικών σημείων. Πρέπει να σημειωθεί ότι έχουν περιγραφεί επίσης περιπτώσεις εμφάνισης χαρακτηριστικών δερματικών αλλαγών μετά την ανάπτυξη απλαστικής αναιμίας. Εκτός από την κλασική διαγνωστική τριάδα, έχουν περιγραφεί πολλές ανωμαλίες των παραγώγων του εκτοδέρματος σε ασθενείς με συγγενή δυσκεράτωση, μερικές φορές δίνοντας πολύ παράξενους κλινικούς συνδυασμούς που οδηγούν τους ασθενείς σε γιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων.

Η μέση ηλικία διάγνωσης της αιματοποιητικής απλασίας στη συγγενή δυσκεράτωση είναι περίπου τα 8 έτη, περίπου συμπίπτοντας με την ηλικία εκδήλωσης της πανκυτταροπενίας στην αναιμία Fanconi. Τα πιο συνηθισμένα πρώτα κλινικά συμπτώματα είναι οι επαναλαμβανόμενες ρινορραγίες λόγω προοδευτικής θρομβοπενίας, η οποία συχνά προηγείται της εμφάνισης αναιμίας και ουδετεροπενίας κατά αρκετά χρόνια. Τα αιματολογικά χαρακτηριστικά της απλαστικής αναιμίας στη συγγενή δυσκεράτωση δεν έχουν συγκεκριμένα χαρακτηριστικά - μαζί με την πανκυτταροπενία, ανιχνεύονται μακροκυττάρωση και αύξηση της συγκέντρωσης HbF. Εάν η εξέταση του μυελού των οστών πραγματοποιηθεί στην πρώιμη φάση της νόσου, η κυτταρικότητά της μπορεί να αυξηθεί, αλλά αργότερα, με αύξηση της κυτταροπενίας, η κυτταρικότητα του μυελού των οστών αναπόφευκτα μειώνεται.

Στη συγγενή δυσκεράτωση, επηρεάζονται τα παράγωγα και των τριών βλαστικών στρωμάτων - το εντο-, το μεσο- και το εξώδερμα. Μεταξύ των ανωμαλιών που περιγράφονται στη συγγενή δυσκεράτωση, είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί σοβαρή προοδευτική ανοσοανεπάρκεια, μερικές φορές σε συνδυασμό με παρεγκεφαλιδική υποπλασία ( σύνδρομο Hoyeraall-Hreidarsson), τάση για ανάπτυξη κίρρωσης και ίνωσης του ήπατος και των πνευμόνων, καθώς και προδιάθεση για κακοήθη νεοπλάσματα. Κακοήθεις όγκοι καταγράφηκαν σε περισσότερους από 20 ασθενείς με συγγενή δυσκεράτωση, συχνότερα επηρεάστηκε ο στοματοφάρυγγας και ο γαστρεντερικός σωλήνας, με κυρίαρχα τα αδενοκαρκινώματα και τα πλακώδη καρκινώματα ανάλογα με τον ιστολογικό τύπο.

Σε αντίθεση με την αναιμία Fanconi, μελέτες ευαισθησίας σε διλειτουργικά κλαστογόνα κύτταρα ασθενών με συγγενή δυσκεράτωση όλων των τύπων κληρονομικότητας (διεποξυβουτάνιο, μιτομυκίνη ή αζωτούχο μουστάρδα) δεν αποκαλύπτουν αυξημένο αριθμό χρωμοσωμικών ανωμαλιών, γεγονός που επιτρέπει μια σαφή διαφοροποίηση αυτών των δύο ασθενειών, μερικές φορές φαινοτυπικά παρόμοιες. Η συντηρητική θεραπεία της ανεπάρκειας του μυελού των οστών στη συγγενή δυσκεράτωση είναι πολύ δύσκολη και δεν έχει αποδειχθεί πολλά υποσχόμενη μέχρι σήμερα. Σε ορισμένους ασθενείς, μπορεί να επιτευχθεί παροδική βελτίωση στην αιμοποίηση με ανδρογόνα.

Παθομορφολογία. Αποκαλύπτουν μια ελαφρά λέπτυνση της επιδερμίδας, ήπια υπερκεράτωση, ανομοιόμορφη χρώση της βασικής στιβάδας, στο χόριο - αύξηση του αριθμού των μελανοφάγων, οι οποίοι συχνά εντοπίζονται περιαγγειακά στο θηλώδες και άνω μέρος της δικτυωτής στιβάδας, μερικές φορές βρίσκονται και στον υποδόριο ιστό.

Στο άνω μέρος του χορίου παρατηρούνται λωριδωτές ή εστιακές διηθήσεις λεμφοϊστιοκυτταρικής φύσης. Οι VG Kolyadenko et al. (1979) παρατήρησαν μια διαταραχή στη δομή των ινών κολλαγόνου με τη μορφή ομογενοποίησής τους και κατακερματισμού των ελαστικών ινών.

Θεραπεία συγγενούς δυσκεράτωσης

Η εμπειρία της αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών στη συγγενή δυσκεράτωση είναι αντιφατική: η ενσωμάτωση μοσχεύματος μπορεί να επιτευχθεί στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών, αλλά η ασυνήθιστα υψηλή θνησιμότητα από GVHD, φλεβοαποφρακτική νόσο του ήπατος, των νεφρών και των πνευμόνων, περιορίζει τη χρήση αυτής της μεθόδου. Κατά πάσα πιθανότητα, η ακτινοχημειοθεραπεία υψηλής δόσης και η αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή επιταχύνουν τη φυσική εξέλιξη των προσβεβλημένων παραγώγων του μεσο- και ενδοδέρματος, καθώς σε ασθενείς με συγγενή δυσκεράτωση, περιπτώσεις φλεβοαποφρακτικής νόσου και ιδιοπαθούς κίρρωσης του ήπατος, καθώς και ιδιοπαθής διάμεση πνευμονία, έχουν περιγραφεί ως παραλλαγές της φυσικής εξέλιξης της νόσου και εκτός του πλαισίου της αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών. Ένα άλλο εμπόδιο για την επιτυχή μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι η πιθανή χρήση ενός αδελφού ως δότη που πάσχει επίσης από συγγενή δυσκεράτωση αλλά δεν έχει ακόμη εμφανίσει συμπτώματα της νόσου.

[ 1 ], [ 2 ]