Πειραματική μοντελοποίηση της οστεοαρθρίτιδας σε ζώα

Ο KRN Pritzker (1994) όρισε ένα πειραματικό ζωικό μοντέλο οποιασδήποτε ασθένειας ως «μια ομοιογενή ομάδα ζώων που εμφανίζουν μια κληρονομική, φυσικά αποκτημένη ή πειραματικά επαγόμενη βιολογική διαδικασία, η οποία υπόκειται σε επιστημονική έρευνα, η οποία είναι παρόμοια από μία ή περισσότερες απόψεις με την ασθένεια στον άνθρωπο». Τα ζωικά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας είναι χρήσιμα για τη μελέτη της εξέλιξης των δομικών αλλαγών στους ιστούς των αρθρώσεων, για τον προσδιορισμό του τρόπου με τον οποίο διάφοροι παράγοντες κινδύνου ξεκινούν ή προάγουν αυτές τις αλλαγές και για την αξιολόγηση θεραπευτικών μέτρων. Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι η οστεοαρθρίτιδα δεν είναι μια ασθένεια ενός μόνο ιστού, του αρθρικού χόνδρου, αλλά όλων των ιστών της προσβεβλημένης άρθρωσης, συμπεριλαμβανομένου του υποχόνδριου οστού, της αρθρικής μεμβράνης, των μηνίσκων, των συνδέσμων, των περιαρθρικών μυών και των προσαγωγών νεύρων με απολήξεις τόσο έξω όσο και μέσα στην αρθρική κάψα. Μελέτες φαρμακολογικών παραγόντων σε ζωικά μοντέλα επικεντρώνονται κυρίως στις επιδράσεις τους στον αρθρικό χόνδρο. Είναι αδύνατο να αξιολογηθεί το κύριο σύμπτωμα της οστεοαρθρίτιδας στους ανθρώπους - ο πόνος στις αρθρώσεις - σε πειραματικά μοντέλα. Ταυτόχρονα, κατά την μοντελοποίηση της οστεοαρθρίτιδας σε ζώα, δεν λαμβάνονται υπόψη ορισμένοι σημαντικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη και εξέλιξη της οστεοαρθρίτιδας (για παράδειγμα, η κατακόρυφη θέση του ανθρώπινου σώματος, η αδυναμία των περιαρθρικών μυών κ.λπ.).

Φυσικά, το πιο ενδεικτικό μοντέλο της νόσου είναι αυτό που έχει τη μεγαλύτερη ομοιότητα με τις αλλαγές στην ανθρώπινη οστεοαρθρίτιδα. Τα ζωικά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας παρουσιάζουν το μεγαλύτερο ενδιαφέρον όσον αφορά τη μελέτη της αποτελεσματικότητας των τροποποιητικών της νόσου φαρμάκων για την οστεοαρθρίτιδα (DMOAD). Παρόλο που ορισμένα φάρμακα αυτής της ομάδας εμποδίζουν την ανάπτυξη ή επιβραδύνουν την εξέλιξη της πειραματικά προκαλούμενης ή αυθόρμητης οστεοαρθρίτιδας σε ζώα, όλα τους ήταν αναποτελεσματικά κατά τη μελέτη των επιδράσεών τους στους ανθρώπους.

Ζωικά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας

Μηχανισμός μοντελοποίησης	Είδη ζώων	Επαγωγικός παράγοντας/παράγοντας	Πηγή
Αυθόρμητη οστεοαρθρίτιδα	Ινδικά χοιρίδια	Ηλικία/υπέρβαρο	Bendele AM et al., 1989
	Ποντίκια STR/ORT, STR/INS	Γενετική προδιάθεση	Das-Gupta EP κ.ά., 1993 Dunham J. et al., 1989 Dunham J. et al., 1990
	Μαύρα ποντίκια C57	Γενετική προδιάθεση	OkabeT., 1989 StabescyR. etal., 1993 Takahama A.. 1990 van der Kraan PM etal., 1990
	Ποντίκια	Μετάλλαξη κολλαγόνου II	GarofaloS. et al., 1991
	Ποντίκια	Μετάλλαξη κολλαγόνου IX	NakataK. et al., 1993
	Σκύλοι	Δυσπλασία ισχίου	SmaleG. et al., 1995
	Πρωτεύοντα	Γενετική προδιάθεση	Alexander CJ, 1994 Carlson CS et al., 1994 Chateauvert JM et al., 1990
Χημικά προκαλούμενη οστεοαρθρίτιδα	Κοτόπουλα	Πριμοδότηση ιωδοξικού άλατος*	Kalbhen DA, 1987
	Κουνέλια	Πριμοδότηση παπαΐνης	Marcelon G. etal., 1976 Coulais Y. etal., 1983 Coulais Y. et al., 1984
	Ινδικά χοιρίδια	Πριμοδότηση παπαΐνης	Tanaka H. et al., 1992
	Σκύλοι	Χυμοπαπαΐνη v/s	Leipold HR κ.ά., 1989
	Ποντίκια	Πριμοδότηση παπαΐνης	Van der Kraan PM et al., 1989
	Ποντίκια	Κολλαγενάση premium	Van der Kraan PM et al., 1989
	Ποντίκια	TFR-R v/s	Βαν ντεν Μπεργκ WB. 1995
	Κουνέλια	Υπέρτονο διάλυμα NaCl	Βασίλιεφ Β. κ.ά. 1992
Φυσική (χειρουργική) προκλητή οστεοαρθρίτιδα	Σκύλοι	Διατομή πρόσθιου χιαστού συνδέσμου (μονόπλευρη)	Marshall JL et al., 1971 Brandt KD, 1994
	Σκύλοι	Διατομή πρόσθιου χιαστού συνδέσμου (αμφοτερόπλευρη)	Μάρσαλ Κ.Β. Τσαν, 1996
	Κουνέλια	Διατομή πρόσθιου χιαστού συνδέσμου	Christensen SB, 1983 VignonE. et al., 1991
	Πρόβατα	Μηνισκεκτομή	Γκος Π. κ.ά., 1993
	Κουνέλια	Μηνισκεκτομή	FamA.G. κ.ά., 1995 Moskowitz RW, Goldberg VM, 1987
	Ινδικά χοιρίδια	Μηνισκεκτομή	Μπέντελε ΑΜ, 1987
	Ινδικά χοιρίδια	Μυεκτομή	ArseverC.L, BoleG.G., 1986 LaytonM.W. et al., 1987 Dedrick DK et al., 1991
	Κουνέλια	Θλάση επιγονατίδας	Oegema TRJ, et al., 1993 Mazieres B. et al., 1990
	Κουνέλια	Ακινητοποίηση	Langenskiold A. et al., 1979 Videman T., 1982
	Σκύλοι	Ακινητοποίηση	Howell DS κ.ά., 1992 Ratcliffe A. κ.ά., 1994 Palmoski M., Brandt KD, 1981
	Σκύλοι	Απονεύρωση ακολουθούμενη από διατομή του πρόσθιου χιαστού συνδέσμου	VilenskyJA et al., 1994

* ενδοαρθρικός - ενδοαρθρικός.

Τα φυσικά και χημικά επαγόμενα μοντέλα οστεοαρθρίτιδας είναι σήμερα πολύ δημοφιλή, αλλά αντικατοπτρίζουν τις διεργασίες που παρατηρούνται στη δευτεροπαθή οστεοαρθρίτιδα στους ανθρώπους και όχι στην ιδιοπαθή οστεοαρθρίτιδα. Μια εναλλακτική λύση σε αυτά είναι τα μοντέλα αυθόρμητης οστεοαρθρίτιδας σε δίποδα πρωτεύοντα και τετράποδα.

Μερικοί συγγραφείς είναι αρκετά επιφυλακτικοί σχετικά με τη μοντελοποίηση της οστεοαρθρίτιδας σε ζώα γενικά. Έτσι, σύμφωνα με τον MEJ Billingham (1998), η χρήση μοντέλων για την ανακάλυψη φαρμάκων που τροποποιούν την οστεοαρθρίτιδα είναι «...ένα ακριβό στοίχημα».

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Μοντέλα αυθόρμητης οστεοαρθρίτιδας

Σχεδόν όλα τα ομομικτικά στελέχη ποντικών αναπτύσσουν οστεοαρθρίτιδα ποικίλης σοβαρότητας και εντόπισης. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης οστεοαρθρίτιδας και η πιο σοβαρή πορεία της νόσου παρατηρούνται σε ποντίκια των στελεχών STR/ORT και STR/INS. Μεταξύ των ποντικών STR/ORT, η νόσος είναι πιο συχνή και είναι πιο σοβαρή στα αρσενικά παρά στα θηλυκά. Η πρωτοπαθής βλάβη στον αρθρικό χόνδρο αναπτύσσεται στο έσω τμήμα της κνημιαίας πλάκας. Υποτίθεται ότι η εμφάνιση αλλαγών στον χόνδρο προηγείται από μετατόπιση της επιγονατίδας, ωστόσο, οι RG Evans et al. (1994), C. Collins et al. (1994) διαπίστωσαν ότι σε όλα τα ποντίκια αυτού του στελέχους, η βλάβη στον χόνδρο αναπτύσσεται έως τους 11 μήνες, αλλά δεν εμφάνισαν όλα μετατόπιση της επιγονατίδας. Οι ίδιοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι οι αλλαγές στον αρθρικό χόνδρο σε ποντίκια STR/ORT συχνά προηγούνται από χονδροκυττάρωση-οστεοβλαστική μεταπλασία των κυττάρων των τενόντων και των συνδέσμων γύρω από τις προσβεβλημένες αρθρώσεις του γονάτου, υποδεικνύοντας ότι αυτές οι αλλαγές είναι πρωτοπαθείς στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας σε αυτό το μοντέλο. Είναι πιθανό η αρχική ασβεστοποίηση των συνδέσμων και των τενόντων να μεταβάλλει τη μηχανική καταπόνηση στις ενδοαρθρικές δομές και οι επακόλουθες αλλαγές στον αρθρικό χόνδρο να αντικατοπτρίζουν μια προσπάθεια διατήρησης της φυσιολογικής φόρτισης της άρθρωσης. Σε αντίθεση με τα μοντέλα ινδικών χοιριδίων και μακάκων, στα οποία η εκφύλιση του χόνδρου προηγείται από αλλαγές στο υποχόνδριο οστό, η υποχόνδρια σκλήρυνση εμφανίζεται αργότερα σε ποντίκια STR/ORT και STR/INS.

Το πλεονέκτημα αυτού του μοντέλου οστεοαρθρίτιδας είναι το μικρό μέγεθος των ζώων, το οποίο απαιτεί ελάχιστη κατανάλωση του υπό δοκιμή φαρμακολογικού παράγοντα. Ωστόσο, το μέγεθος αποτελεί επίσης μειονέκτημα, καθώς η βιοχημική και παθοϊστολογική ανάλυση του χόνδρου σε ποντίκια είναι δύσκολη.

Οι μελέτες των AM Bendele, JE Hulman (1988), AM Bendel et al. (1989) και SCR Meacock et al. (1990) που αφιερώθηκαν στη μελέτη της φυσικής πορείας της αυθόρμητης οστεοαρθρίτιδας σε ινδικά χοιρίδια έχουν κεντρίσει το ενδιαφέρον για αυτό το μοντέλο της νόσου. Ξεκινώντας από την ηλικία των 13 μηνών, όλα τα αρσενικά ινδικά χοιρίδια Dunkin Hurtley αναπτύσσουν εκφύλιση του αρθρικού χόνδρου. Παρόμοιες αλλαγές στα θηλυκά εμφανίζονται κάπως αργότερα και είναι ηπιότερες. Στην ηλικία του 1 έτους, παρατηρείται πλήρης απώλεια αρθρικού χόνδρου στην περιοχή του έσω κονδύλου του μηριαίου οστού και της κνημιαίας πλάκας. Η αύξηση του σωματικού βάρους των ινδικών χοιριδίων Dunkin Hurtley επιδεινώνει την πορεία της νόσου και η μείωση του σωματικού βάρους στα 900 g ή λιγότερο βελτιώνει την πορεία της οστεοαρθρίτιδας. Στην ηλικία των 8 εβδομάδων, οι αλλαγές στο υποχόνδριο οστό ανιχνεύονται ήδη σε αυτό το μοντέλο, δηλαδή οι τελευταίες προηγούνται της βλάβης του χόνδρου. Οι αλλαγές στους χιαστούς συνδέσμους των αρθρώσεων του γονάτου μπορούν να επιταχύνουν την αναδιαμόρφωση των οστών.

Αυθόρμητη οστεοαρθρίτιδα αναπτύσσεται σε μακάκους ρέζους και κυνομολόγους. Ένα πολύ σημαντικό πλεονέκτημα των πρωτευόντων θηλαστικών σε σχέση με άλλα ζώα που χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία ενός πειραματικού μοντέλου οστεοαρθρίτιδας είναι η διποδική τους συμπεριφορά. Η νόσος αναπτύσσεται σε άτομα μέσης/μεγαλύτερης ηλικίας. Τα πρώιμα ιστολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν πάχυνση του υποχόνδριου οστού ακολουθούμενη από φθορά του αρθρικού χόνδρου στην περιοχή της έσω πλάκας της κνήμης. Αργότερα, η πλάγια πλάκα εμπλέκεται επίσης στη διαδικασία. Αξίζει να σημειωθεί ότι η εκφύλιση του αρθρικού χόνδρου αρχίζει να αναπτύσσεται μόνο αφού το πάχος του υποχόνδριου οστού φτάσει τα 400 μm. Η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα της οστεοαρθρίτιδας στους μακάκους αυξάνεται με την ηλικία, αλλά αυτοί οι δείκτες δεν επηρεάζονται από το φύλο και το σωματικό βάρος. Μέχρι σήμερα, μοντέλα οστεοαρθρίτιδας σε πρωτεύοντα θηλαστικά δεν έχουν χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη της αποτελεσματικότητας των DMOAD.

Μοντέλα φυσικώς (χειρουργικώς) προκαλούμενης οστεοαρθρίτιδας

Τα μοντέλα οστεοαρθρίτιδας που βασίζονται στη χειρουργικά προκαλούμενη χαλάρωση του γόνατος που μεταβάλλει τη μηχανική καταπόνηση στην άρθρωση του γόνατος χρησιμοποιούνται συχνότερα σε σκύλους και κουνέλια. Το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο μοντέλο είναι αυτό με διατομή χιαστού συνδέσμου σε σκύλους. Τα χειρουργικά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας σε κουνέλια περιλαμβάνουν διατομή των χιαστών συνδέσμων με ή χωρίς εκτομή των έσω και πλάγιων συνδέσμων, ολική ή μερική μηνισκεκτομή και χειρουργική ρήξη των μηνίσκων. Έχουν περιγραφεί χειρουργικά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας σε ινδικά χοιρίδια που περιλαμβάνουν διατομή των χιαστών και πλάγιων συνδέσμων και μερική μηνισκεκτομή. Η μερική μηνισκεκτομή σε ινδικά χοιρίδια έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό οστεοφύτων εντός 2 εβδομάδων και την υπερβολική εκφύλιση του αρθρικού χόνδρου εντός 6 εβδομάδων.

Μέχρι πρόσφατα, το μοντέλο οστεοαρθρίτιδας σε σκύλους μετά από διατομή πρόσθιου χιαστού συνδέσμου αντιμετωπίζονταν με σκεπτικισμό λόγω της απουσίας έλκους χόνδρου και της έντονης εξέλιξης της νόσου που παρατηρείται στην οστεοαρθρίτιδα στον άνθρωπο. Οι JL Marshall και S. - E. Olsson (1971) διαπίστωσαν ότι οι αλλαγές στους ιστούς των αρθρώσεων του γόνατος σε σκύλους 2 χρόνια μετά την επέμβαση ήταν ουσιαστικά πανομοιότυπες με εκείνες που καταγράφηκαν αμέσως μετά την επέμβαση. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι οι μηχανικοί παράγοντες (π.χ. ίνωση της αρθρικής κάψας και σχηματισμός οστεοφύτων) σταθεροποιούν την μετεγχειρητικά χαλαρωμένη άρθρωση του γόνατος και εμποδίζουν την περαιτέρω εξέλιξη της καταστροφής του αρθρικού χόνδρου. Προτάθηκε επίσης αυτό το μοντέλο να θεωρηθεί μοντέλο βλάβης και αποκατάστασης χόνδρου, αντί για μοντέλο οστεοαρθρίτιδας. Ωστόσο, τα αποτελέσματα μελετών που διεξήχθησαν από τους KD Brandt et al. (1991), οι οποίοι μελέτησαν τη δυναμική των αλλαγών στους ιστούς των αρθρώσεων του γόνατος που αποσταθεροποιήθηκαν από την τομή των πρόσθιων χιαστών συνδέσμων για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, διέψευσαν τις υποθέσεις προηγούμενων συγγραφέων.

Οι SA McDevitt et al. (1973, 1977) διαπίστωσαν ότι ήδη κατά τις πρώτες ημέρες μετά την διατομή του χιαστού συνδέσμου, η σύνθεση πρωτεογλυκανών από τα χονδροκύτταρα του αρθρικού χόνδρου αυξάνεται. Κατά τη διάρκεια 64 εβδομάδων μετά τη χειρουργική επέμβαση για την αντιμετώπιση της αστάθειας της άρθρωσης του γόνατος, το πάχος του αρθρικού χόνδρου ήταν υψηλότερο από το φυσιολογικό, αν και οι βιοχημικές, μεταβολικές και ιστολογικές αλλαγές σε αυτόν αντιστοιχούσαν σε εκείνες της οστεοαρθρίτιδας. Αυτή η πάχυνση του χόνδρου συσχετίστηκε με αυξημένη σύνθεση πρωτεογλυκανών και υψηλή συγκέντρωσή τους στον αρθρικό χόνδρο. Χρησιμοποιώντας μαγνητική τομογραφία (MRI), οι ME Adams και KD Brandt (1991) έδειξαν ότι μετά την διατομή των χιαστών συνδέσμων, η υπερτροφία του χόνδρου διατηρείται για 36 μήνες, και στη συνέχεια εμφανίζεται προοδευτική απώλεια χόνδρου, έτσι ώστε μετά από 45 μήνες οι περισσότερες αρθρικές επιφάνειες να στερούνται χόνδρου. Η μορφολογική εξέταση του χόνδρου 54 μήνες μετά την επέμβαση επιβεβαίωσε τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας. Έτσι, οι ME Adams και KD Brandt (1991) απέδειξαν ότι η χειρουργικά προκαλούμενη αστάθεια των αρθρώσεων του γόνατος σε σκύλους μπορεί να θεωρηθεί ως μοντέλο οστεοαρθρίτιδας.

Το φαινόμενο της υπερτροφικής αποκατάστασης του αρθρικού χόνδρου απεικονίζεται καλά από το προαναφερθέν μοντέλο οστεοαρθρίτιδας σε σκύλους. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι αυτό το φαινόμενο δεν είναι μοναδικό σε αυτό. Η υπερτροφία του αρθρικού χόνδρου, η οποία ήταν επανορθωτικής φύσης, περιγράφηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα από τον EGL Bywaters (1937) και αργότερα από τον LC Johnson. Βρίσκεται επίσης σε άλλα μοντέλα οστεοαρθρίτιδας - σε κουνέλια μετά από μερική μηνισκεκτομή (Vignon E. et al., 1983), σε μακάκους ρέζους, η υπερτροφία του χόνδρου αναπτύσσεται αυθόρμητα.

Οι σύγχρονες περιγραφές της παθογένεσης επικεντρώνονται κυρίως στην προοδευτική «απώλεια» του χόνδρου, αλλά οι συγγραφείς συχνά παραβλέπουν την πάχυνσή του και την αυξημένη σύνθεση πρωτεογλυκανών, η οποία αντιστοιχεί στην ομοιοστατική φάση της σταθεροποιημένης οστεοαρθρίτιδας. Κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης, η αποκατάσταση του χόνδρου αντισταθμίζει την απώλειά του και μπορεί να διατηρήσει την άρθρωση σε λειτουργική κατάσταση για μεγάλο χρονικό διάστημα. Ωστόσο, ο επανορθωτικός ιστός συχνά δεν μπορεί να αντιμετωπίσει το μηχανικό φορτίο που του επιβάλλεται με τον ίδιο τρόπο όπως ο υγιής αρθρικός χόνδρος, γεγονός που οδηγεί στην αδυναμία των χονδροκυττάρων να διατηρήσουν την κανονική σύνθεση της θεμέλιας ουσίας και σε μείωση της σύνθεσης πρωτεογλυκανών. Αναπτύσσεται το τελικό στάδιο της οστεοαρθρίτιδας.

Η μελέτη της αρθροπάθειας Charcot οδήγησε στην ανάπτυξη μιας μεθόδου για την νευρογενή επιτάχυνση της μοντελοποίησης της χειρουργικά επαγόμενης οστεοαρθρίτιδας. Η αρθροπάθεια Charcot χαρακτηρίζεται από σοβαρή καταστροφή των αρθρώσεων, "ποντικά" στις αρθρώσεις, έκχυση αρθρώσεων, αστάθεια συνδέσμων και σχηματισμό νέου οστικού και χόνδρινου ιστού εντός της άρθρωσης. Η γενική έννοια της παθογένεσης της (νευρογενούς) αρθροπάθειας Charcot είναι η διακοπή των αισθητηριακών σημάτων από τους ιδιοϋποδοχείς και τους αλγοϋποδοχείς των άκρων προς το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Για την επιτάχυνση της εξέλιξης της οστεοαρθρίτιδας που προκαλείται από την διατομή των πρόσθιων χιαστών συνδέσμων σε σκύλους, πραγματοποιείται γαγγλιοεκτομή ή εκτομή του νεύρου που νευρώνει την άρθρωση πριν από τη χειρουργική επέμβαση, η οποία οδηγεί στην εμφάνιση διαβρώσεων χόνδρου ήδη από την πρώτη εβδομάδα μετά την επέμβαση. Είναι ενδιαφέρον ότι η νέα διακερεΐνη DMOAD ήταν αποτελεσματική όταν χρησιμοποιήθηκε σε ένα αργά προοδευτικό (νευρολογικά άθικτο) μοντέλο οστεοαρθρίτιδας, αλλά ήταν αναποτελεσματική σε νευρογενώς επιταχυνόμενη πειραματική οστεοαρθρίτιδα.

Συμπερασματικά, θα πρέπει να σημειωθεί ότι είναι αδύνατο να αξιολογηθεί πλήρως η ταυτότητα του πειραματικού μοντέλου οστεοαρθρίτιδας και οστεοαρθρίτιδας στους ανθρώπους, καθώς η αιτιολογία και οι ακριβείς μηχανισμοί παθογένεσης της νόσου δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ο κύριος σκοπός της χρήσης πειραματικών μοντέλων οστεοαρθρίτιδας σε ζώα είναι η χρήση τους για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας νέων φαρμάκων, κυρίως της ομάδας "τροποποιητών της νόσου". Η πιθανότητα να συμπίπτουν τα αποτελέσματα της θεραπείας σε ένα ζώο με τα αποτελέσματα της χρήσης ενός πειραματικού φαρμακολογικού παράγοντα στους ανθρώπους είναι επίσης αδύνατο να προσδιοριστεί. Οι NS Doherty et al. (1998) τόνισαν τις σημαντικές διαφορές μεταξύ των ειδών ζώων που χρησιμοποιούνται για την μοντελοποίηση της οστεοαρθρίτιδας όσον αφορά την διαφορετική ανάπτυξη της παθολογίας, διάφορους μεσολαβητές, υποδοχείς, ένζυμα, γεγονός που οδηγεί σε μια αντικειμενική παρέκταση της θεραπευτικής δράσης των νέων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε ζώα στον άνθρωπο. Ένα παράδειγμα είναι η υψηλή αποτελεσματικότητα των ΜΣΑΦ στη μοντελοποίηση της φλεγμονώδους αρθρίτιδας σε τρωκτικά. Αυτό έχει οδηγήσει σε επαναξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των ΜΣΑΦ στους ανθρώπους, στους οποίους οι προσταγλανδίνες δεν παίζουν τον θεμελιώδη ρόλο στην παθογένεση των ασθενειών που παίζουν στα τρωκτικά, και η κλινική αποτελεσματικότητα των ΜΣΑΦ περιορίζεται στη θεραπεία των συμπτωμάτων και όχι στην τροποποίηση της νόσου.

Ταυτόχρονα, η υποεκτίμηση νέων φαρμακολογικών παραγόντων κατά τη μελέτη της αποτελεσματικότητάς τους σε ζωικά μοντέλα μπορεί να οδηγήσει στην απώλεια δυνητικά αποτελεσματικών θεραπευτικών παραγόντων στους ανθρώπους. Για παράδειγμα, τα άλατα χρυσού, η πενικιλλαμίνη, η χλωροκίνη και η σουλφασαλαζίνη, τα οποία έχουν κάποια επίδραση στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, είναι απολύτως αναποτελεσματικά σε ζώα που χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο αντιρευματικών φαρμάκων.

Η διαφορά στην απόκριση μεταξύ ενός ζωικού μοντέλου οστεοαρθρίτιδας και ενός ασθενούς με οστεοαρθρίτιδα στη θεραπεία DMOAD εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την κολλαγενάση, ένα ένζυμο που πιστεύεται ότι εμπλέκεται ενεργά στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας. Οι αναστολείς της διάμεσης κολλαγενάσης (κολλαγενάση-1 ή μεταλλοπρωτεϊνάση μήτρας (MMP)-1) βρίσκονται συχνά σε τρωκτικά με μοντέλο οστεοαρθρίτιδας, αλλά δεν έχει βρεθεί ομόλογο της ανθρώπινης κολλαγενάσης-1 σε τρωκτικά και ενδέχεται να μην υπάρχει. Έτσι, ειδικοί αναστολείς της ανθρώπινης κολλαγενάσης-1 δεν θα επιδείξουν θεραπευτική αποτελεσματικότητα σε τρωκτικά με πειραματική οστεοαρθρίτιδα. Οι περισσότεροι αναστολείς MMP που έχουν δημιουργηθεί μέχρι σήμερα είναι μη επιλεκτικοί και επομένως αναστέλλουν την κολλαγενάση-3 (MMP-13), η οποία εμπλέκεται στην παθογένεση της πειραματικής οστεοαρθρίτιδας σε τρωκτικά. Επιπλέον, όπως έχουν δείξει μελέτες των NRA Beeley et al. (1994), JMP Freije et al. (1994), η ανθρώπινη κολλαγενάση-3 εκφράζεται στον αρθρικό χόνδρο ασθενών με οστεοαρθρίτιδα και μπορεί να παίζει ρόλο στην παθογένεση της νόσου.

Μπορεί να υποτεθεί ότι αυτοί οι μεσολαβητές, υποδοχείς ή ένζυμα παίζουν παρόμοιο ρόλο στην παθογένεση της μοντελοποιημένης οστεοαρθρίτιδας σε ένα συγκεκριμένο ζώο και στους ανθρώπους. Ένα παράδειγμα είναι η χημειοτακτική ικανότητα του λευκοτριενίου Β4, η οποία θεωρείται η ίδια σε ανθρώπους, ποντίκια και κουνέλια, αλλά η δράση των ανταγωνιστών αυτής της βιολογικά δραστικής ουσίας διαφέρει κατά 1000 φορές μεταξύ των ζωικών ειδών. Προκειμένου να αποφευχθούν τέτοιες ανακρίβειες στα πειράματα, είναι απαραίτητο να δημιουργηθούν μέθοδοι που επιτρέπουν τη μελέτη της φαρμακοδυναμικής in vivo. Για παράδειγμα, είναι δυνατό να μελετηθεί η επίδραση οποιωνδήποτε ουσιών στη δράση εξωγενών ενζύμων ή μεσολαβητών στους ανθρώπους. Αυτή η τεχνική χρησιμοποιήθηκε από τους V Ganu et al. (1994) για να αξιολογήσουν τη δράση των αναστολέων MMP προσδιορίζοντας την ικανότητα των φαρμάκων να αναστέλλουν την απελευθέρωση πρωτεογλυκανών από τον αρθρικό χόνδρο μετά από ένεση ανθρώπινης στρομελεσίνης στην άρθρωση του γόνατος ενός κουνελιού.

Παρόλο που τα αποτελέσματα που ελήφθησαν στο πειραματικό μοντέλο οστεοαρθρίτιδας μπορεί να οδηγήσουν σε εσφαλμένη αξιολόγηση πιθανών DMOAD, τα ζωικά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας παίζουν σημαντικό ρόλο στη βασική έρευνα. Μια τελική απόφαση σχετικά με την αποτελεσματικότητα των φαρμακολογικών παραγόντων στη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών μπορεί να ληφθεί μόνο μετά τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών φάσης III σε ανθρώπους.