Παθογένεια της νεανικής χρόνιας αρθρίτιδας

Η παθογένεση της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας έχει μελετηθεί εντατικά τα τελευταία χρόνια. Η ανάπτυξη της νόσου βασίζεται στην ενεργοποίηση τόσο της κυτταρικής όσο και της χυμικής ανοσίας.

Ένα ξένο αντιγόνο απορροφάται και υποβάλλεται σε επεξεργασία από κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο (δενδριτικά, μακροφάγα και άλλα), τα οποία με τη σειρά τους το παρουσιάζουν (ή πληροφορίες σχετικά με αυτό) στα Τ-λεμφοκύτταρα. Η αλληλεπίδραση ενός κυττάρου που παρουσιάζει αντιγόνο με λεμφοκύτταρα CD4 ⁺ διεγείρει τη σύνθεση των αντίστοιχων κυτοκινών. Η ιντερλευκίνη-2 (IL-2), που παράγεται κατά την ενεργοποίηση των Τ-βοηθητικών υποδοχέων τύπου 1, αλληλεπιδρά με ειδικούς υποδοχείς IL-2 σε διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό προκαλεί κλωνική επέκταση των Τ-λεμφοκυττάρων και διεγείρει την ανάπτυξη των Β-λεμφοκυττάρων. Το τελευταίο οδηγεί σε μαζική σύνθεση ανοσοσφαιρινών G από τα πλασματοκύτταρα, αυξημένη δραστηριότητα των φυσικών φονέων και ενεργοποιεί τα μακροφάγα. Η ιντερλευκίνη-4 (IL-4), που συντίθεται από Τ-βοηθητικά υποδοχείς τύπου 2, προκαλεί ενεργοποίηση του χυμικού συστατικού της ανοσίας (σύνθεση αντισωμάτων), διέγερση των ηωσινοφίλων και των μαστοκυττάρων και ανάπτυξη αλλεργικών αντιδράσεων.

Τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, τα μακροφάγα, οι ινοβλάστες και τα αρθρικά κύτταρα είναι ικανά να παράγουν ένα συγκεκριμένο σύνολο προφλεγμονωδών κυτοκινών, οι οποίες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη συστηματικών εκδηλώσεων και στη διατήρηση της χρόνιας φλεγμονής στις αρθρώσεις.

Κυτοκίνες στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα

Οι κυτοκίνες είναι μια ομάδα πολυπεπτιδίων που μεσολαβούν στην ανοσολογική απόκριση και τη φλεγμονή. Ενεργοποιούν την κυτταρική ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και την ενεργοποίηση. Οι κυτοκίνες μπορούν να παραχθούν από μεγάλο αριθμό κυττάρων και αυτές που παράγονται από τα λευκοκύτταρα ονομάζονται ιντερλευκίνες. Υπάρχουν επί του παρόντος 18 γνωστές ιντερλευκίνες. Τα λευκοκύτταρα παράγουν επίσης ιντερφερόνη-γ και παράγοντες νέκρωσης όγκων άλφα και βήτα.

Όλες οι ιντερλευκίνες χωρίζονται σε δύο ομάδες. Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει τις IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 και IL-10, οι οποίες παρέχουν ανοσορύθμιση, ιδίως πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση των λεμφοκυττάρων. Η δεύτερη ομάδα περιλαμβάνει τις IL-1, IL-6, IL-8 και TNF-άλφα. Αυτές οι κυτοκίνες παρέχουν την ανάπτυξη φλεγμονωδών αντιδράσεων. Ο πρόδρομος των Τ-λεμφοκυττάρων (Τ-λεμφοκύτταρα) διαφοροποιείται σε δύο κύριους τύπους Τ-βοηθητικών. Ο βαθμός πόλωσης και η ετερογένεια των Τ-λεμφοκυττάρων αντανακλούν τη φύση των αντιγονικών ερεθισμάτων που κατευθύνονται σε ορισμένα κύτταρα. Η πόλωση των Th1/2 προσδιορίζεται σε μολυσματικές ασθένειες: λεϊσμανίαση, λιστερίωση, μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη με ελμινθικά, καθώς και παρουσία μη μολυσματικών επίμονων αντιγόνων, ιδιαίτερα σε αλλεργίες και αυτοάνοσα νοσήματα. Επιπλέον, ο βαθμός πόλωσης των λεμφοκυττάρων αυξάνεται με τη χρονίωση των ανοσολογικών αποκρίσεων. Η διαφοροποίηση των Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων συμβαίνει κυρίως υπό την επίδραση δύο κυτοκινών - IL-12 και IL-4. Η ιντερλευκίνη-12 παράγεται από μονοκυτταρικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο, ιδιαίτερα δενδριτικά, και προκαλεί διαφοροποίηση των Th0 σε Th1, τα οποία συμμετέχουν στην ενεργοποίηση του κυτταρικού συνδέσμου ανοσίας. Η ιντερλευκίνη-4 προάγει τη διαφοροποίηση των Th0 σε Th2, τα οποία ενεργοποιούν τον χυμικό σύνδεσμο ανοσίας. Αυτοί οι δύο τρόποι διαφοροποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων είναι ανταγωνιστικοί. Για παράδειγμα, η IL-4 και η IL-10, που παράγονται από τον τύπο Th2, αναστέλλουν την ενεργοποίηση του τύπου Th1.

Οι Th1 συνθέτουν ιντερλευκίνη-2, ιντερφερόνη-γ και παράγοντα νέκρωσης όγκων-βήτα, οι οποίες προκαλούν ενεργοποίηση του κυτταρικού συστατικού της ανοσίας. Οι Th2 συνθέτουν IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 και IL-13 - κυτοκίνες που προάγουν την ενεργοποίηση του χυμικού συστατικού της ανοσίας. Οι Th0 μπορούν να παράγουν όλους τους τύπους κυτοκινών.

Οι κυτοκίνες συμβατικά διαιρούνται σε προ- και αντιφλεγμονώδεις ή αναστολείς κυτοκινών. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες περιλαμβάνουν την IL-1, τον TNF-άλφα, την IL-6, την ιντερφερόνη-γ, οι αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες περιλαμβάνουν την IL-4, την IL-10 και την IL-13, καθώς και τον ανταγωνιστή του υποδοχέα IL-1, τον διαλυτό υποδοχέα του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα για τους παράγοντες νέκρωσης όγκων. Η ανισορροπία των προ- και α-φλεγμονωδών κυτοκινών αποτελεί τη βάση της ανάπτυξης της φλεγμονώδους διαδικασίας. Μπορεί να είναι οξεία, όπως στη νόσο του Lyme, όταν παρατηρείται σημαντική αύξηση της IL-1 και του TNF-άλφα, και μακροπρόθεσμη, όπως σε αυτοάνοσα νοσήματα. Μια μακροπρόθεσμη ανισορροπία κυτοκινών μπορεί να είναι συνέπεια της παρουσίας ενός επίμονου αντιγόνου ή μιας γενετικά καθορισμένης ανισορροπίας στο δίκτυο κυτοκινών. Παρουσία του τελευταίου, μετά από μια ανοσολογική απόκριση σε έναν παράγοντα ενεργοποίησης, που μπορεί να είναι ένας ιός ή ένα βακτήριο, η ομοιόσταση δεν αποκαθίσταται και αναπτύσσεται μια αυτοάνοση ασθένεια.

Η ανάλυση των χαρακτηριστικών της κυτταρικής απόκρισης σε διάφορες παραλλαγές της πορείας της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας έδειξε ότι στη συστηματική παραλλαγή υπάρχει μια μικτή απόκριση Thl/Th2-1 με κυρίαρχη τη δραστηριότητα των βοηθών τύπου 1. Οι ολιγοαρθρικές και πολυαρθρικές παραλλαγές της πορείας της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σχετίζονται σε μεγαλύτερο βαθμό με την ενεργοποίηση του χυμικού συνδέσμου της ανοσίας και την παραγωγή αντισωμάτων, επομένως, με την κυρίαρχη δραστηριότητα των βοηθών τύπου 2.

Λαμβάνοντας υπόψη ότι η βιολογική επίδραση των κυτοκινών εξαρτάται από τη συγκέντρωσή τους και τις σχέσεις τους με τους αναστολείς τους, έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες για να εντοπιστεί μια συσχέτιση μεταξύ της δράσης διαφορετικών παραλλαγών της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας και των κυτοκινών. Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν κατά τη διάρκεια των μελετών ήταν ασαφή. Οι περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι η συστηματική παραλλαγή της νόσου συσχετίζεται με αύξηση του επιπέδου του διαλυτού υποδοχέα IL-2, καθώς και της IL-6 και του διαλυτού υποδοχέα της, η οποία ενισχύει τη δράση της ίδιας της κυτοκίνης, ενός ανταγωνιστή της IL-1, η σύνθεση της οποίας διεγείρεται από την IL-6. Η σύνθεση της IL-6 ενισχύεται επίσης από τον TNF-άλφα. Η ανάλυση των επιπέδων των διαλυτών υποδοχέων TNF τύπων 1 και 2 έδειξε την αύξησή τους και τη συσχέτισή τους με τη δραστηριότητα της συστηματικής παραλλαγής της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Σε ασθενείς με ολιγοαρθρική νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα και σπονδυλοαρθροπάθεια, ανιχνεύθηκαν κυρίως αυξημένα επίπεδα IL-4 και IL-10, γεγονός που σχετίζεται με την απουσία ανάπτυξης σημαντικών διαβρωτικών αλλοιώσεων στις αρθρώσεις, αντίστοιχα, την αναπηρία του ασθενούς και την καλύτερη έκβαση αυτής της παραλλαγής της νόσου, σε αντίθεση με την πολυαρθρική και συστηματική νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Ανοσοπαθογένεση της νεανικής χρόνιας αρθρίτιδας

Το άγνωστο αντιγόνο γίνεται αντιληπτό και επεξεργάζεται από τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα, τα οποία με τη σειρά τους το παρουσιάζουν στα Τ λεμφοκύτταρα.

Η αλληλεπίδραση του κυττάρου που παρουσιάζει αντιγόνο (APC) με τα CD4+ λεμφοκύτταρα διεγείρει τη σύνθεση των αντίστοιχων κυτοκινών. Η ιντερλευκίνη-2, που παράγεται κατά την ενεργοποίηση του Thl, συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς IL-2, οι οποίοι εκφράζονται σε διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η αλληλεπίδραση της IL-2 με ειδικούς υποδοχείς προκαλεί κλωνική επέκταση των Τ λεμφοκυττάρων και ενισχύει την ανάπτυξη των Β λεμφοκυττάρων. Η τελευταία οδηγεί σε ανεξέλεγκτη σύνθεση ανοσοσφαιρινών G (IgG) από τα πλασματοκύτταρα, αυξάνει τη δραστικότητα των φυσικών κυττάρων-δολοφόνων (NK) και ενεργοποιεί τα μακροφάγα. Η ιντερλευκίνη-4, που συντίθεται από τα κύτταρα Th2, οδηγεί στην ενεργοποίηση του χυμικού συστατικού της ανοσίας, που εκδηλώνεται με τη σύνθεση αντισωμάτων, καθώς και στην ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων, των μαστοκυττάρων και στην ανάπτυξη αλλεργικών αντιδράσεων.

Τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, τα μακροφάγα, οι ινοβλάστες και τα αρθρικά κύτταρα παράγουν επίσης προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, οι οποίες παίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στην ανάπτυξη συστηματικών εκδηλώσεων και στη διατήρηση της χρόνιας φλεγμονής στις αρθρώσεις.

Οι διάφορες κλινικές και βιολογικές εκδηλώσεις της συστηματικής νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας, συμπεριλαμβανομένου του πυρετού, του εξανθήματος, της αρθρίτιδας, της λεμφαδενοπάθειας, της μυϊκής ατροφίας, της απώλειας βάρους, της αναιμίας, της πρωτεϊνοσύνθεσης οξείας φάσης, της ενεργοποίησης των Τ και Β κυττάρων, των ινοβλαστών, των αρθρικών κυττάρων και της οστικής απορρόφησης, σχετίζονται με αυξημένη σύνθεση και δραστικότητα της ιντερλευκίνης-1 (IL-1) άλφα και βήτα, του παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα (TNF-άλφα) και της ιντερλευκίνης-6 (IL-6).

Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όχι μόνο καθορίζουν την ανάπτυξη εξωαρθρικών εκδηλώσεων, αλλά και τη δραστηριότητα του ρευματοειδούς αρθρικού υγρού.

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα από τις πρώτες εκδηλώσεις τείνει να γίνει χρόνια με επακόλουθη ανάπτυξη καταστροφής μαλακών ιστών, χόνδρου και οστού. Οι αιτίες καταστροφής του χόνδρου και του οστικού ιστού προσελκύουν ιδιαίτερη προσοχή. Η καταστροφή όλων των συστατικών της άρθρωσης προκαλείται από τον σχηματισμό πάννου, που αποτελείται από ενεργοποιημένα μακροφάγα, ινοβλάστες και ενεργά πολλαπλασιαζόμενα αρθρικά κύτταρα. Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα και τα αρθρικά κύτταρα παράγουν μεγάλο αριθμό προφλεγμονωδών κυτοκινών: IL-1, TNF-άλφα, IL-8, παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυτομακροφάγων και IL-b. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες παίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στη διατήρηση της χρόνιας φλεγμονής και της καταστροφής του χόνδρου και των οστών στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα. Η ιντερλευκίνη-1 και ο TNF-άλφα διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των αρθρικών κυττάρων και των οστεοκλαστών, ενισχύουν τη σύνθεση προστατανδινών, κολλαγενάσης και στρομελυσίνης από τα κύτταρα της αρθρικής μεμβράνης, τα χονδροκύτταρα και τους οστεοβλάστες και προκαλούν τη σύνθεση και την απέκκριση άλλων κυτοκινών από τα κύτταρα της αρθρικής μεμβράνης, ιδιαίτερα της IL-6 και της IL-8. Η ιντερλευκίνη-8 ενισχύει τη χημειοταξία και ενεργοποιεί τα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα. Τα ενεργοποιημένα λευκοκύτταρα παράγουν μεγάλο αριθμό πρωτεολυτικών ενζύμων, τα οποία ενισχύουν τη διαδικασία της απορρόφησης χόνδρου και οστού. Στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, όχι μόνο ο χόνδρος αλλά και το οστό μπορούν να καταστραφούν σε απόσταση από τον πάννο λόγω της επίδρασης των κυτοκινών που παράγονται από ανοσοεπαρκή κύτταρα και κύτταρα αρθρικής μεμβράνης.

Τα Τ-λεμφοκύτταρα που διεγείρονται κατά τη διάρκεια της ανοσολογικής αντίδρασης παράγουν παράγοντα ενεργοποίησης οστεοκλαστών, ο οποίος αυξάνει τη λειτουργία των οστεοκλαστών και έτσι αυξάνει την οστική απορρόφηση. Η απελευθέρωση αυτού του παράγοντα ενισχύεται από τις προσταγλανδίνες. Η παραγωγή τους στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα αυξάνεται σημαντικά από διάφορους τύπους κυττάρων: μακροφάγα, ουδετερόφιλα, αρθρικά κύτταρα, χονδροκύτταρα.

Έτσι, οι ανεξέλεγκτες αντιδράσεις του ανοσοποιητικού συστήματος οδηγούν στην ανάπτυξη χρόνιας φλεγμονής, μερικές φορές μη αναστρέψιμων αλλαγών στις αρθρώσεις, εξωαρθρικών εκδηλώσεων και αναπηρίας των ασθενών. Δεδομένου ότι ο αιτιολογικός παράγοντας της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας είναι άγνωστος, η αιτιοτροπική θεραπεία της είναι αδύνατη. Από αυτό προκύπτει το λογικό συμπέρασμα ότι ο έλεγχος της πορείας αυτής της σοβαρής διαδικασίας που προκαλεί αναπηρία μπορεί να επιτευχθεί μόνο μέσω παθογενετικής θεραπείας, επηρεάζοντας σκόπιμα τους μηχανισμούς ανάπτυξής της, ιδίως καταστέλλοντας τις ανώμαλες αντιδράσεις του ανοσοποιητικού συστήματος.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]