Παθογένεια της νεανικής χρόνιας αρθρίτιδας

Η παθογένεση της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας έχει μελετηθεί εντατικά τα τελευταία χρόνια. Η ανάπτυξη της νόσου βασίζεται στην ενεργοποίηση τόσο της κυτταρικής όσο και της χυμικής ανοσίας.

Ξένο αντιγόνο απορροφάται και επεξεργασία antigenprezentuyuschimi κύτταρα (δενδριτικά, μακροφάγων, και άλλων), το οποίο με τη σειρά του, αυτό που παρουσιάζουν (ή πληροφορίες σχετικά με αυτό) σε Τ λεμφοκύτταρα. Η αλληλεπίδραση του κυττάρου παρουσίασης αντιγόνου με CD4 ⁺ λεμφοκύτταρα διεγείρει τη σύνθεση των αντίστοιχων κυτοκινών. Η ιντερλευκίνη-2 (IL-2) που παράγεται κατά την ενεργοποίηση των Τ-βοηθητικών κυττάρων τύπου-1, αλληλεπιδρά με ειδικούς υποδοχείς IL-2 σε διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό προκαλεί την κλωνική επέκταση των Τ-λεμφοκυττάρων και διεγείρει την ανάπτυξη Β-λεμφοκυττάρων. Η τελευταία οδηγεί σε μαζική σύνθεση ανοσοσφαιρινών G από κύτταρα πλάσματος, αύξηση της δραστικότητας φυσικών φονικών και ενεργοποιεί μακροφάγα. Η ιντερλευκίνη-4 (IL-4), που συντίθεται από Τ-βοηθητικών κυττάρων τύπου-2 προκαλεί ενεργοποίηση της χυμικής ανοσίας (σύνθεση αντισωμάτων), η διέγερση των μαστοκυττάρων και ηωσινόφιλων, και αλλεργικές αντιδράσεις.

Τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, ινοβλάστες και αρθρικά κύτταρα είναι σε θέση να παράγει ένα συγκεκριμένο σύνολο προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, τα οποία διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των συστηματικών εκδηλώσεων, και στη διατήρηση της χρόνιας φλεγμονής στις αρθρώσεις.

Κυτοκίνες σε νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα

Οι κυτοκίνες είναι μια ομάδα πολυπεπτιδίων που μεσολαβούν στην ανοσοαπόκριση και τη φλεγμονή. Ενεργοποιούν την ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και την ενεργοποίηση των κυττάρων. Οι κυτοκίνες μπορούν να παραχθούν από ένα μεγάλο αριθμό κυττάρων, εκείνες που συντίθενται από λευκοκύτταρα ονομάζονται ιντερλευκίνες. Επί του παρόντος, είναι γνωστές 18 ιντερλευκίνες. Τα λευκοκύτταρα παράγουν επίσης παράγοντες άλφα και βήτα ιντερφερόνης-γάμμα και νέκρωσης όγκου.

Όλες οι ιντερλευκίνες χωρίζονται σε δύο ομάδες. Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 και IL-10, που παρέχουν ανοσορύθμιση, ιδιαίτερα τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των λεμφοκυττάρων. Η δεύτερη ομάδα περιλαμβάνει IL-1, IL-6, IL-8 και TNF-α. Αυτές οι κυτοκίνες παρέχουν την ανάπτυξη φλεγμονωδών αντιδράσεων. Ο πρόδρομος των Τ-λεμφοκυττάρων (ΤΙΟ) διαφοροποιείται σε δύο κύριους τύπους T-helperaa. Ο βαθμός πόλωσης και ετερογένειας των Τ-λεμφοκυττάρων αντικατοπτρίζει τη φύση των αντιγονικών ερεθισμάτων που κατευθύνονται σε ορισμένα κύτταρα. Πόλωση Th1 / 2 προσδιορίζεται από μολυσματικές ασθένειες: τη λεϊσμανίαση, λιστερίωση, λοίμωξη μυκοβακτηριδίου από έλμινθες, καθώς και με την παρουσία της επίμονης μη λοιμώδη αντιγόνα, ιδίως σε αλλεργικές και αυτοάνοσες νόσους. Επιπλέον, ο βαθμός πόλωσης των λεμφοκυττάρων αυξάνεται με την χρονολόγηση των ανοσολογικών αποκρίσεων. Η διαφοροποίηση των Τ-βοηθών εμφανίζεται κυρίως υπό την επίδραση δύο κυτοκινών - IL-12 και IL-4. Iiterleykin-12 που παράγεται μονοκυτταρικά κύτταρα παρουσίασης αντιγόνου, όπως δενδριτικά, και προκαλεί την διαφοροποίηση Th0 των Th1 σε, οι οποίοι εμπλέκονται στην ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας. Η ιντερλευκία-4 προωθεί τη διαφοροποίηση του Th0 σε Th2, η οποία ενεργοποιεί τον χυμική σύνδεση της ανοσίας. Αυτοί οι δύο τρόποι διαφοροποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων είναι ανταγωνιστικοί. Για παράδειγμα, τα IL-4 και IL-10, που παράγονται από τον τύπο Th2, αναστέλλουν την ενεργοποίηση τύπου Th1.

Το Th1 συνθέτει ιντερλευκίνη-2, ιντερφερόνη-γάμμα και παράγοντα νέκρωσης όγκου-βήτα, τα οποία προκαλούν ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας. Οι τύποι Th2 συνθέτουν IL-4, IL-5, IL-b, IL-10 και IL-13 είναι κυτοκίνες που προάγουν την ενεργοποίηση της μονάδας χυμικής ανοσίας. Το Th0 μπορεί να παράγει όλα τα είδη των κυτοκινών.

Οι κυτοκίνες χωρίζονται συμβατικά σε αντι-φλεγμονώδεις και κυτταροκινικές κυτοκίνες. Από προφλεγμονώδεις κυτοκίνες περιλαμβάνουν IL-1, TNF-άλφα, IL-6, ιντερφερόνη-γάμμα, στο αντιφλεγμονώδη - IL-4, IL-10 και IL-13, όπως ανταγωνιστή υποδοχέα της IL-1, αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού-βήτα διαλυτός υποδοχέας σε παράγοντες νέκρωσης όγκου. Ανισορροπία και προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες και αποτελεί τη βάση της ανάπτυξης της φλεγμονής μπορεί να είναι οξεία, όπως η νόσος του Lyme όταν enachitelnoe σημειώνονται αύξηση της IL-1 και ΤΝΡ-άλφα, καθώς και εφ 'όσον σε αυτοάνοσες νόσους. Long-υπάρχουσα ανισορροπία κυτοκίνης μπορεί να οφείλεται στην παρουσία των επίμονων αντιγόνου, ή γενετικά καθορισμένη ανισορροπία στο δίκτυο κυτοκίνης. Με την παρουσία του τελευταίου μετά την άνοση απόκριση σε έναν παράγοντα ενεργοποίησης, το οποίο μπορεί να είναι ένας ιός ή βακτήριο, η ομοιόσταση δεν αποκαθίσταται, και την ανάπτυξη ενός αυτοάνοσου νοσήματος.

Ανάλυση των χαρακτηριστικών κυτταρικής απόκρισης για διάφορες ενσωματώσεις της ροής νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα έδειξαν ότι όταν η ενσωμάτωση του συστήματος, υπάρχει μια μικτή απόκριση Thl / Th2-1 με υπεροχή της δραστηριότητας βοηθητικών κυττάρων πρώτου τύπου. Pautsiartikulyarny πραγματοποιήσεις και πολυαρθρική μορφή νεανικής ρευματοειδούς artirita σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την ενεργοποίηση της χυμικής ανοσίας και του αντισώματος παραγωγή «ως εκ τούτου, κατά προτίμηση δραστική βοηθητικών κυττάρων τύπου-2.

Δεδομένου ότι η βιολογική επίδραση των κυτοκινών εξαρτάται από τη συγκέντρωσή τους και τη σχέση τους με τους αναστολείς, μια σειρά μελετών, ο σκοπός των οποίων - για να προσδιορίσει ένα συσχετισμό της δραστηριότητας των διαφόρων πραγματοποιήσεων της ροής νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα με κυτοκίνες. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν κατά την έρευνα ήταν διφορούμενα. Οι περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι συστημική παραλλαγές της νόσου συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα του διαλυτού υποδοχέα της IL-2 και IL-6 και διαλυτού υποδοχέα του που ενισχύει την δραστηριότητα του ανταγωνιστή κυτοκίνης της IL-1, της οποίας η σύνθεση διεγείρεται από την IL-6 σύνθεση IL -6 επίσης αυξάνει τον TNF-α. Ανάλυση των επιπέδων του διαλυτού υποδοχέα TNF 1 και τύπου 2 τους έδειξε να αυξάνονται και συσχέτιση με aktivnostyu υλοποίηση συστήματος ροής της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Οι ασθενείς επίσης με pautsiartikulyarnym νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα και σπονδυλοαρθροπάθειες πλεονεκτικά ανιχνεύονται αυξημένα επίπεδα της IL-4 και IL-10 που σχετίζεται με την απουσία σημαντικών διαβρωτικές αλλαγές στις αρθρώσεις, αντίστοιχα απενεργοποίηση των ασθενών και τις παραλλαγές μιας καλύτερης έκβασης ztogo της νόσου, σε αντίθεση με πολυαρθρική, και συστημικές νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Ανοσοπαθογένεση της νεανικής χρόνιας αρθρίτιδας

Ένα άγνωστο αντιγόνο αντιλαμβάνεται και επεξεργάζεται από δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα, τα οποία με τη σειρά τους παρουσιάζουν στα Τ-λεμφοκύτταρά του.

Η αλληλεπίδραση του κυττάρου παρουσίασης αντιγόνου (APC) με CD4 + λεμφοκύτταρα διεγείρει τη σύνθεση των αντίστοιχων κυτοκινών. Η ιντερλευκίνη-2, που παράγεται από την ενεργοποίηση του Thl, δεσμεύεται σε συγκεκριμένους υποδοχείς IL-2, οι οποίοι εκφράζονται σε διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η αλληλεπίδραση της IL-2 με ειδικούς υποδοχείς προκαλεί κλωνική επέκταση των Τ-λεμφοκυττάρων, ενισχύει την ανάπτυξη των Β-λεμφοκυττάρων. Η τελευταία οδηγεί σε ανεξέλεγκτη σύνθεση ανοσοσφαιρινών G (IgG) από κύτταρα πλάσματος, αυξάνει τη δραστικότητα φυσικών κυττάρων φονικών (EC) και ενεργοποιεί μακροφάγους. Η ιντερλευκίνη-4 συντίθεται Th2 κύτταρα οδηγεί στην ενεργοποίηση της χυμικής ανοσίας, εκδηλώνεται σύνθεση των αντισωμάτων, καθώς και για την ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων, ιστιοκυττάρων και την ανάπτυξη των αλλεργικών αντιδράσεων.

Τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, ινοβλάστες και κύτταρα του αρθρικού υγρού παράγει επίσης προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες, οι οποίες παίζουν ένα πρωτεύοντα ρόλο στην ανάπτυξη και τη συντήρηση των συστηματικών εκδηλώσεων της χρόνιας φλεγμονής στις αρθρώσεις.

Διάφορες κλινικές και βιολογικές εκδηλώσεις της συστημικής έναρξης νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, συμπεριλαμβανομένου του πυρετού, εξάνθημα, αρθρίτιδα, λεμφαδενοπάθεια, απώλεια μυϊκής μάζας, απώλεια βάρους, αναιμία, σύνθεση των πρωτεϊνών οξείας φάσης, η ενεργοποίηση των Τ και Β κυττάρων, ινοβλάστες, αρθρικά κύτταρα και επαναρρόφησης οστού που συνδυάζεται με αυξημένη σύνθεση και δραστικότητα της ιντερλευκίνης-1 (IL-1) άλφα και βήτα, παράγοντα yekroza όγκων άλφα (ΤΝΡ-άλφα) και η ιντερλευκίνη-6 (IL-b).

Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όχι μόνο καθορίζουν την ανάπτυξη εξωαρθρικών εκδηλώσεων αλλά και τη δραστηριότητα της ρευματοειδούς συναγωγής.

Ρευματοειδής υμενίτιδα από την πρώτη εκδήλωση τείνει να είναι χρόνιος με την επακόλουθη ανάπτυξη της καταστροφής των μαλακών ιστών, χόνδρου και οστού. Οι λόγοι για την καταστροφή του χόνδρου και των οστών προσελκύσει ιδιαίτερη προσοχή. Καταστροφή όλων των συστατικών custava ονομάζεται σχηματισμός πάννου, που αποτελείται από ενεργοποιημένα μακροφάγα και ινοβλάστες ενεργά πολλαπλασιαζόμενα αρθρικά κύπαρα. Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα και κύτταρα του αρθρικού υγρού παράγουν ένα μεγάλο αριθμό των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών: IL-1, TNF-άλφα, IL-8, granulotsitomakrofagalny παράγοντα διέγερσης αποικίας και IL-b. Προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες παίζουν ένα βασικό ρόλο στη διατήρηση της χρόνιας φλεγμονής και της καταστροφής του χόνδρου και του οστού στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα. Η ιντερλευκίνη-1 και TNF-άλφα διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των αρθρικών κυττάρων και οστεοκλαστών, αυξάνουν τη σύνθεση prostatandinov, κολλαγενάσης και στρομελυσίνης αρθρικά κύτταρα, χονδροκύτταρα και οστεοβλάστες, και επίσης να επάγει τη σύνθεση και έκκριση άλλων κυτοκινών από τα κύτταρα της αρθρικής μεμβράνης, ιδιαίτερα IL-6 και IL-8. Η ιντερλευκίνη-8 ενισχύει χημειοταξίας και ενεργοποιούν πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα. Τα ενεργοποιημένα λευκά αιμοσφαίρια παράγουν μεγάλες ποσότητες ενζύμων proteopiticheskih που ενισχύει τη διαδικασία της επαναρρόφησης των χόνδρων και των οστών. Όταν νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα δεν είναι μόνο ο χόνδρος, αλλά το οστό μπορεί να ξεφύγει από το πάννος εξαιτίας της επίδρασης των κυτοκινών, οι οποίες παράγονται κύτταρα imiunokompetentnymi και αρθρικά κύτταρα.

Τα Τ-λεμφοκύτταρα που διεγείρονται κατά τη διάρκεια της ανοσολογικής αντίδρασης παράγουν έναν οστεοκατασταλτικό παράγοντα που αυξάνει τη λειτουργία των οστεοκλαστών και ως εκ τούτου αυξάνει την οστική απορρόφηση. Η απομόνωση αυτού του παράγοντα ενισχύεται από την επίδραση των προσταγλανδινών. Η παραγωγή τους σε νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα αυξάνεται σημαντικά από διάφορους τύπους κυττάρων: μακροφάγα, ουδετερόφιλα, αρθρικά κύτταρα, χονδροκύτταρα.

Έτσι, οι ανεξέλεγκτες αντιδράσεις του ανοσοποιητικού συστήματος οδηγούν στην ανάπτυξη χρόνιας φλεγμονής, ορισμένες φορές μη αναστρέψιμες αλλαγές στις αρθρώσεις, εξωαρθρικές εκδηλώσεις και αναπηρία ασθενών. Δεδομένου ότι ο αιτιολογικός παράγοντας της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας είναι άγνωστος, η αιθοτροπική θεραπεία είναι αδύνατη. Επομένως, ένα λογικό συμπέρασμα ότι ο έλεγχος αυτής της επώδυνη διαδικασία εξουθενωτική μπορεί να επιτευχθεί μόνο μέσω της παθογενετικό θεραπεία, ειδικά επηρεάζουν τους μηχανισμούς της ανάπτυξής της, ιδίως καταστολή της ανώμαλη απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],