Μιτοχονδριακές ασθένειες που οφείλονται σε μειωμένη οξείδωση των β-λιπαρών οξέων

Η μελέτη των μιτοχονδριακών ασθενειών που προκαλούνται από την εξασθενημένη βήτα οξείδωση λιπαρών οξέων με διαφορετικά μήκη ανθρακικής αλυσίδας ξεκίνησε το 1976, όταν οι επιστήμονες περιέγραψαν για πρώτη φορά ασθενείς με ανεπάρκεια της ακυλο-CoA αφυδρογονάσης λιπαρών οξέων μέσης αλυσίδας και γλουταρική οξυαιμία τύπου II. Επί του παρόντος, αυτή η ομάδα ασθενειών περιλαμβάνει τουλάχιστον 12 ανεξάρτητες νοσολογικές μορφές, η προέλευση των οποίων σχετίζεται με γενετικά καθορισμένες διαταραχές της διαμεμβρανικής μεταφοράς λιπαρών οξέων (συστηματική ανεπάρκεια καρνιτίνης, ανεπάρκεια καρνιτίνης παλμιτοϋλτρανσφερασών Ι και II, ακυλοκαρνιτίνη-καρνιτίνη τρανσλοκάση) και την επακόλουθη μιτοχονδριακή βήτα οξείδωσή τους (ανεπάρκεια ακυλο-CoA και 3-υδροξυ-ακυλο-CoA αφυδρογονασών λιπαρών οξέων με διαφορετικά μήκη ανθρακικής αλυσίδας, γλουταρική οξυαιμία τύπου II). Η συχνότητα εμφάνισης ανεπάρκειας ακυλο-CoA αφυδρογονάσης λιπαρών οξέων μέσης αλυσίδας είναι 1:8900 νεογνά. η συχνότητα εμφάνισης άλλων μορφών της παθολογίας δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

Γενετικά δεδομένα και παθογένεση. Οι ασθένειες έχουν αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας.

Η παθογένεση των ασθενειών του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων σχετίζεται με την εξάντληση των αποθεμάτων υδατανθράκων υπό μεταβολικό στρες (διαδοχικές μολυσματικές ασθένειες, σωματική ή συναισθηματική υπερφόρτωση, πείνα, χειρουργική επέμβαση). Σε μια τέτοια περίπτωση, τα λιπίδια καθίστανται απαραίτητη πηγή αναπλήρωσης των ενεργειακών αναγκών του σώματος. Ενεργοποιούνται ελαττωματικές διεργασίες μεταφοράς και βήτα-οξείδωσης των λιπαρών οξέων. Λόγω της κινητοποίησης της ωμέγα-οξείδωσης, τα δικαρβοξυλικά οξέα, τα τοξικά παράγωγά τους και τα συζεύγματα καρνιτίνης συσσωρεύονται σε βιολογικά υγρά - ως αποτέλεσμα, αναπτύσσεται δευτερογενής ανεπάρκεια καρνιτίνης.

Συμπτώματα. Οι κλινικές εκδηλώσεις όλων των ασθενειών του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων είναι πολύ παρόμοιες. Οι ασθένειες συνήθως χαρακτηρίζονται από μια επιθετική πορεία. Υπάρχουν σοβαρές (πρώιμες, γενικευμένες) και ήπιες (όψιμες, μυϊκές) μορφές, που διακρίνονται από διαφορετικούς βαθμούς ενζυμικής ανεπάρκειας ή εντόπισης στους ιστούς.

Η σοβαρή μορφή εκδηλώνεται στην πρώιμη παιδική ηλικία, συμπεριλαμβανομένης της νεογνικής περιόδου. Τα κύρια συμπτώματα είναι έμετος, γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις ή βρεφικοί σπασμοί, προοδευτική λήθαργος, υπνηλία, γενική μυϊκή υποτονία, μειωμένη συνείδηση έως κώμα, καρδιακή δυσλειτουργία (διαταραχή ρυθμού ή μυοκαρδιοπάθεια), διόγκωση του ήπατος (σύνδρομο Reye). Η νόσος συνοδεύεται από θνησιμότητα (έως 20%) και κίνδυνο αιφνίδιου βρεφικού θανάτου.

Η ήπια μορφή εμφανίζεται συνήθως για πρώτη φορά στη σχολική ηλικία και στους εφήβους. Αναπτύσσονται μυϊκοί πόνοι, αδυναμία, κόπωση, κινητική αδεξιότητα και σκουρόχρωμα ούρα (μυοσφαιρινουρία).

Χαρακτηριστικά πρόσθετα κλινικά σημάδια ανεπάρκειας της 3-υδροξυακυλ-Co A αφυδρογονάσης λιπαρών οξέων με μακρά αλυσίδα άνθρακα είναι η περιφερική νευροπάθεια και η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. Σε μέλλουσες μητέρες των οποίων τα παιδιά είναι πιθανό να έχουν αυτό το ενζυμικό ελάττωμα, η πορεία της εγκυμοσύνης είναι συχνά περίπλοκη - αναπτύσσονται λιπώδης διήθηση του ήπατος, θρομβοπενία και αυξημένη δραστικότητα τρανσαμινασών.

Εργαστηριακά ευρήματα. Οι βιοχημικές ανωμαλίες περιλαμβάνουν: υποκετωτική υπογλυκαιμία, μεταβολική οξέωση, αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος και αμμωνίας στο αίμα, αυξημένη δραστηριότητα τρανσαμινάσης και κρεατινικής φωσφοκινάσης, χαμηλά επίπεδα ολικής καρνιτίνης με αυξημένα επίπεδα των εστεροποιημένων μορφών της. Τα ούρα συνήθως εμφανίζουν υψηλή απέκκριση δικαρβοξυλικών οξέων με το αντίστοιχο μήκος αλυσίδας άνθρακα, τα υδροξυλιωμένα παράγωγά τους και ακυλοκαρνιτίνες.

Η διαφορική διάγνωση πρέπει να διεξάγεται με μιτοχονδριακές εγκεφαλομυοπάθειες, οργανικές οξέωση, καρδιομυοπάθειες άλλης αιτιολογίας, διάφορους τύπους επιληψίας και ακετοναιμικό έμετο.

Θεραπεία. Η κύρια μέθοδος αντιμετώπισης ασθενειών μεταφοράς και οξείδωσης λιπαρών οξέων είναι η διαιτητική θεραπεία. Βασίζεται σε δύο αρχές: την εξάλειψη της νηστείας (μείωση των διαστημάτων μεταξύ των γευμάτων) και τον εμπλουτισμό της διατροφής με υδατάνθρακες, περιορίζοντας παράλληλα δραστικά την πρόσληψη λιπιδίων. Επιπλέον, για τη θεραπεία μορφών παθολογίας που σχετίζονται με ελάττωμα στη μεταφορά ή οξείδωση λιπαρών οξέων με μακρά αλυσίδα άνθρακα, συνιστάται η χρήση ειδικών μειγμάτων τριγλυκεριδίων μέσης αλυσίδας (αντενδείκνυται σε περίπτωση ελαττώματος στις ακυλο-CoA αφυδρογονάσες λιπαρών οξέων με μέση και βραχεία αλυσίδα άνθρακα).

Για τη διόρθωση της φαρμακευτικής αγωγής, χρησιμοποιούνται λεβοκαρνιτίνη (50-100 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα ανάλογα με την ηλικία και τη σοβαρότητα της πάθησης του ασθενούς), γλυκίνη (100-300 mg/ημέρα) και ριβοφλαβίνη (20 έως 100 mg/ημέρα). Κατά τη διάρκεια μιας μεταβολικής κρίσης, ενδείκνυται η ενδοφλέβια χορήγηση διαλύματος γλυκόζης 10% με ρυθμό 7-10 mg/kg ανά λεπτό, με ταυτόχρονη παρακολούθηση του επιπέδου της στο αίμα. Η χορήγηση γλυκόζης όχι μόνο αναπληρώνει την ανεπάρκεια των ιστών, αλλά και καταστέλλει τη λιπόλυση και μειώνει την παραγωγή τοξικών παραγώγων λιπαρών οξέων.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]