Κατάλογος ηπατοτοξικών φαρμάκων

Οι συνέπειες της επαγωγής και της αναστολής των ενζύμων

Ως αποτέλεσμα της επαγωγής ενζύμων σε αρουραίους που έλαβαν φαινοβαρβιτάλη, η ανάθεση τετραχλωράνθρακα προκάλεσε πιο έντονη νέκρωση της ζώνης 3.

Το αλκοολούχο ποτό αυξάνει σημαντικά την τοξικότητα της παρακεταμόλης: είναι δυνατή η σημαντική καταστροφή του ήπατος με μόνο 4-8 g του φαρμάκου. Προφανώς, ο λόγος για αυτό είναι η επαγωγή αλκοόλης P450-3a (P450-II-E1), η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό τοξικών μεταβολιτών. Επιπλέον, εμπλέκεται στην οξείδωση των νιτροζαμινών στη θέση του άλφα. Θεωρητικά, αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου σε ασθενείς με αλκοολισμό. Η σιμετιδίνη, η οποία αναστέλλει τη δραστηριότητα των οξειδάσεων του συστήματος P450, οι οποίες έχουν μικτή λειτουργία, μειώνει την ηπατοτοξική επίδραση της παρακεταμόλης. Ομοίως ενεργεί ομεπραζόλη. Οι υψηλές δόσεις ρανιτιδίνης μειώνουν επίσης το μεταβολισμό της παρακεταμόλης, ενώ οι χαμηλές δόσεις αυξάνουν την ηπατοτοξικότητά της.

Η λήψη φαρμάκων που προκαλούν μικροσωμικά ένζυμα, όπως η φαινυτοΐνη, οδηγεί σε αύξηση της GGTP στον ορό.

Μανιτάρια του γένους Amanita

Η χρήση διαφόρων μυκήτων του γένους  Amanita,  συμπεριλαμβανομένων των  A. Phalloides  και  A. Vema,  μπορεί να οδηγήσει σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια. Κατά τη διάρκεια της νόσου, υπάρχουν 3 στάδια.

• Η φάση αρχίζει 8-12 ώρες μετά την κατανάλωση μυκήτων και εκδηλώνεται με ναυτία, σπαστικό πόνο στην κοιλιά και χαλαρό κόπρανο με τη μορφή ρυζιού. Διαρκεί 3-4 ημέρες.
• ΙΙ στάδιο χαρακτηρίζεται από μια εμφανή βελτίωση της κατάστασης των ασθενών.
• Το στάδιο III αναπτύσσει εκφυλισμό του ήπατος, των νεφρών και του κεντρικού νευρικού συστήματος με μαζική καταστροφή κυττάρων. Στο ήπαρ, αποκαλύπτεται μια εμφανής νέκρωση της ζώνης 3 απουσία σημαντικής φλεγμονώδους αντίδρασης. Σε περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση παρατηρείται λιπώδες ήπαρ. Παρά τη σοβαρή ηπατική βλάβη, είναι δυνατή η ανάκτηση.

Η τοξίνη των fungoid fungi καταστέλλει τον πολυμερισμό της ακτίνης και προκαλεί χολόσταση. Η αμαννιτίνη αναστέλλει τη σύνθεση πρωτεϊνών αναστέλλοντας το RNA.

Η θεραπεία συνίσταται στη διατήρηση της λειτουργίας των ζωτικών οργάνων με όλα τα δυνατά μέσα, συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης. Υπάρχουν αναφορές επιτυχούς μεταμόσχευσης ήπατος.

Σαλικυλικά

Σε ασθενείς που λαμβάνουν σαλικυλικά για οξεία ρευματικός πυρετός, νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, ρευματοειδή αρθρίτιδα σε ενήλικες και λύκο μπορεί να αναπτύξουν οξεία ηπατική βλάβη και ακόμη και χρόνια ενεργή ηπατίτιδα. Ηπατική βλάβη αναπτύσσει ακόμη και ένα χαμηλό επίπεδο σαλικυλικά ορού (κάτω από 25 mg%).

Κοκαΐνη

Σε οξεία δηλητηρίαση με κοκαΐνη και ραβδομυόλυση, εμφανίζονται βιοχημικά σημάδια ηπατικής βλάβης στο 59% των ασθενών.

Όταν γίνεται ιστολογική εξέταση του ήπατος, αποκαλύπτεται νέκρωση των ζωνών 1, 2 ή συνδυασμός με ρηχή πτώση της παχυσαρκίας της ζώνης 1.

Ο ηπατοτοξικός μεταβολίτης είναι το νιτροξείδιο της νορκοκαΐνης, το οποίο σχηματίζεται κατά τη διάρκεια της Ν-μεθυλίωσης κοκαΐνης με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος P450. Πολύ δραστικοί μεταβολίτες βλάπτουν το ήπαρ με LPO, σχηματισμό ελεύθερων ριζών και ομοιοπολική σύνδεση με πρωτεΐνες του ήπατος. Η ηπατοτοξικότητα της κοκαΐνης ενισχύεται από την πρόσληψη επαγωγέων ενζύμων, για παράδειγμα φαινοβαρβιτάλη.

[1], [2], [3], [4], [5]

Υπερθερμία

Το εγκεφαλικό επεισόδιο συνοδεύεται από βλάβη στα ηπατοκύτταρα, η οποία σε 10% των περιπτώσεων είναι σοβαρή και μπορεί να οδηγήσει στο θάνατο του θύματος. Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει εκφράζεται λιπώδη διήθηση ατομοποίηση, στάση του αίματος, χολόσταση (μερικές φορές πόρου) και κολποειδή αιμοσιδήρωση διήθηση πρωτόγονα κύτταρα. Σε περιπτώσεις με θανατηφόρο αποτέλεσμα, εκφράζεται η διαστολή της φλέβας του πύλης. Όταν βιοχημική μελέτη μπορεί να παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης, τρανσαμινασών και τα επίπεδα προθρομβίνης και μείωση της λευκωματίνης του ορού. Η βλάβη εξελίσσεται λόγω υποξίας και άμεσης δράσης αυξημένης θερμοκρασίας. Ορισμένες αλλαγές μπορεί να σχετίζονται με ενδοτοξαιμία. Η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο ηπατικής βλάβης.

Το εγκεφαλικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια της σωματικής άσκησης χαρακτηρίζεται από κατάρρευση, σπασμούς, αρτηριακή υπέρταση και υπερπυρεξία. Μπορεί να περιπλέκεται από ραβδομυόλυση και βλάβη στους νευρώνες της παρεγκεφαλίδας. Για τους σκοπούς της θεραπείας, εκτελείται υποθερμία και επανυδάτωση. Μπορεί να υπάρχει ανάγκη για μεταμόσχευση ήπατος.

Η 3,4-μεθυλενοδιοξυμεθαμφεταμίνη (έκσταση) μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο κακοήθους υπερθερμίας με νέκρωση ηπατοκυττάρων που θυμίζει ιική ηπατίτιδα. Μπορεί να απαιτείται μεταμόσχευση ήπατος.

Υποθερμία

Αν και σε πειραματόζωα η υποθερμία αποκαλύπτει έντονες αλλαγές στο ήπαρ, στους ανθρώπους είναι ασήμαντες. Η πιθανότητα σοβαρής βλάβης του ήπατος με τη δράση χαμηλών θερμοκρασιών είναι χαμηλή.

Μπερνς

Μέσα σε 36-48 ώρες μετά από ένα κάψιμο στο ήπαρ, εμφανίζονται αλλαγές που μοιάζουν με μια εικόνα όταν δηλητηριαστούν με τετραχλωράνθρακα. Συνοδεύονται από ασήμαντες μεταβολές στις βιοχημικές παραμέτρους της ηπατικής λειτουργίας.

[6], [7], [8], [9]

Νεκρωσία των ηπατοκυττάρων της ζώνης 1

Οι μορφολογικές μεταβολές μοιάζουν με την εικόνα σε περίπτωση βλάβης στη ζώνη 3, αλλά περιορίζονται κυρίως στη ζώνη 1 (περιπολιτική).

Θειικό Σίδηρο

Τυχαία λαμβάνουν μεγάλες δόσεις θειικού σιδήρου οδηγεί στην πηκτική νέκρωση των ηπατοκυττάρων στη ζώνη 1 με nukleopiknozom, karyorrhexis εν απουσία ή ασθενή έκφραση της φλεγμονής.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Φωσφόρος

Ο ερυθρός φώσφορος είναι σχετικά μη τοξικός, αλλά ο κίτρινος φώσφορος είναι εξαιρετικά τοξικός - ακόμη και 60 mg μπορεί να είναι θανατηφόρος. Κόνις κίτρινου φωσφόρου, που χρησιμοποιείται για την καταστροφή αρουραίων ή για την κατασκευή πυροτεχνημάτων, λαμβάνεται κατά λάθος ή με αυτοκτονικό σκοπό.

Η δηλητηρίαση προκαλεί οξεία ερεθισμό του στομάχου. Στα νερά πλύσης είναι δυνατό να ανιχνευθεί ο φώσφορος. Ο εκπνεόμενος αέρας έχει χαρακτηριστική μυρωδιά σκόρδου και τα κόπρανα συχνά φωσφορίζοντα. Το ίκτερο αναπτύσσεται την 3η-4η ημέρα. Η δηλητηρίαση μπορεί να εμφανιστεί με την ανάπτυξη κώματος και θανατηφόρου έκβασης μέσα σε 24 ώρες, ή πιο συχνά, κατά τις πρώτες 4 ημέρες.

Με ηπατική βιοψία, αποκαλύπτεται νέκρωση της ζώνης 1 με μεγάλη και μεσαία σταγόνα λίπους διήθηση. Η φλεγμονή εκφράζεται ελάχιστα.

Περίπου οι μισές περιπτώσεις τελειώνουν στην αποκατάσταση με πλήρη αποκατάσταση της ηπατικής λειτουργίας. Η συγκεκριμένη θεραπεία δεν είναι.

Μιτοχονδριακές κυτταροπάθειες

Η τοξική επίδραση ορισμένων φαρμάκων επηρεάζει κυρίως τα μιτοχόνδρια και συνίσταται, συγκεκριμένα, στην αναστολή της δραστηριότητας των ενζύμων της αναπνευστικής αλυσίδας. Κλινικά, αυτό εκδηλώνεται με έμετο και υποτονικότητα του ασθενούς. Η γαλακτοακίαση, η υπογλυκαιμία και η μεταβολική οξέωση αναπτύσσονται. Η βήτα-οξείδωση των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια συνοδεύεται από την ανάπτυξη λιπώδους διήθησης μικρού σταγονιδίου. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει βλάβη στα μιτοχόνδρια. Η τοξική βλάβη καλύπτει πολλά συστήματα οργάνων.

Valproate sodium

Περίπου το 11% των ασθενών που έλαβαν βαλπροϊκό νάτριο έχουν ασυμπτωματική αύξηση της δραστηριότητας των τρανσαμινασών, η οποία μειώνεται με μειούμενη δόση ή απόσυρση φαρμάκου. Ωστόσο, πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις μπορούν να εμφανιστούν ακόμη και μέχρι ένα θανατηφόρο αποτέλεσμα. Υποφέρουν κυρίως παιδιά και νέοι - από 2,5 μηνών έως 34 ετών, σε 69% των περιπτώσεων, η ηλικία των ασθενών δεν υπερβαίνει τα 10 έτη. Οι άνδρες είναι πιο συχνά έκπληκτοι. Η εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων παρατηρείται μέσα σε 1-2 μήνες μετά την έναρξη της λήψης του φαρμάκου και δεν εμφανίζεται μετά από 6-12 μήνες θεραπείας. Οι πρώτες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν εμετό και εξασθενημένη συνείδηση, συνοδευόμενες από υπογλυκαιμία και διαταραχές πήξης αίματος. Επιπροσθέτως, είναι δυνατό να εντοπιστούν και άλλα σημάδια που είναι χαρακτηριστικά του συνδρόμου της παχυσαρκίας με μικρά οστά.

Όταν η βιοψία αποκάλυψε μικρή παχυσαρκία, κυρίως στη ζώνη 1. Στη ζώνη 3 υπάρχει νέκρωση ηπατοκυττάρων ποικίλης σοβαρότητας. Σε μικροσκοπία ηλεκτρονίων, ανιχνεύεται βλάβη στα μιτοχόνδρια.

Η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, ιδιαίτερα η β-οξείδωση των λιπαρών οξέων, προκαλείται από το ίδιο το βαλπροϊκό νάτριο ή τους μεταβολίτες του, ιδιαίτερα το 2-προπυλοπεντανοϊκό οξύ. Η πολυφαρμακία, πιθανώς με επαγωγή ενζύμων, αυξάνει την πιθανότητα θανατηφόρων τοξικών βλαβών στο ήπαρ στα μικρά παιδιά. Η αύξηση του επιπέδου αμμωνίας στο αίμα δείχνει ότι τα ένζυμα του κύκλου της ουρίας καταστέλλονται στα μιτοχόνδρια. Το νατριούχο βαλπροϊκό καταστέλλει τη σύνθεση της ουρίας ακόμη και σε υγιείς ανθρώπους, προκαλώντας υπεραμμωνεμία. Οι σοβαρές αντιδράσεις στο φάρμακο μπορεί να οφείλονται σε συγγενή ανεπάρκεια ενζύμων στον κύκλο ουρίας, η οποία, ωστόσο, δεν έχει αποδειχθεί. Παρόλα αυτά, υπάρχει αναφορά ασθενούς με συγγενή ανεπάρκεια καρβαμοϋλοτρανσφεράσης, ο οποίος πέθανε μετά τη λήψη βαλπροϊκού νατρίου.

Τετρακυκλίνες

Οι τετρακυκλίνες καταστέλλουν την παραγωγή πρωτεϊνών μεταφοράς που παρέχουν την απομάκρυνση των φωσφολιπιδίων από το ηπατοκύτταρο, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη λιπώδους ήπατος.

Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις θανάτου εγκύων από ηπατική ανεπάρκεια νεφρών, η οποία αναπτύχθηκε μετά από ενδοφλέβια ένεση μεγάλων δόσεων τετρακυκλίνης με σκοπό τη θεραπεία της πυελονεφρίτιδας. Επιπλέον, η ανάπτυξη οξείας λιπώδους ήπατος των εγκύων γυναικών συνδέεται με την τετρακυκλίνη. Αν και η ηπατική βλάβη πιθανώς εμφανίζεται μόνο μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μεγάλων δόσεων τετρακυκλινών, η χρήση αυτών των φαρμάκων από έγκυες γυναίκες θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ανάλογα νουκλεοζιτών με αντιιική δράση

Σε κλινικές δοκιμές, ελήφθησαν το φάρμακο FIAU (πυριδίνη φθοριωμένων νουκλεοζιτών, που προτάθηκε αρχικά για τη θεραπεία του AIDS) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β φτωχά αποτελέσματα. Μετά από 8-12 εβδομάδες, οι εθελοντές ανέπτυξαν ηπατική ανεπάρκεια, γαλακτική οξέωση, υπογλυκαιμία, πήξη, νευροπάθεια και νεφρική ανεπάρκεια. Από αυτούς, 3 ασθενείς πέθαναν από αποτυχία πολλαπλών οργάνων, 4 ασθενείς χρειάστηκαν μεταμόσχευση ήπατος, όπου 2 από αυτούς πέθαναν. Με βιοψία ήπατος, εντοπίστηκαν παχυσαρκία μικρών σταγονιδίων και μιτοχονδριακές βλάβες. Ο μηχανισμός της βλάβης είναι πιθανό να ενσωματώσει το FIAU αντί της θυμιδίνης στο μιτοχονδριακό γονιδίωμα.

Στη θεραπεία ασθενών με AIDS, η  διδανοσίνη  περιέγραψε την ανάπτυξη φλεβικής ηπατίτιδας με σοβαρή γαλακτική οξέωση. Ορισμένες παρενέργειες της  ζιδοβουδίνης  και της  ζαλκιταβίνης σχετίζονται  πιθανώς με την καταστολή της σύνθεσης ϋΝΑ στα μιτοχόνδρια. Η λαμιβουδίνη,  ανάλογο νουκλεοζίτη, επί του παρόντος εκτείνεται κλινική δοκιμή σε ασθενείς με ηπατίτιδα Β, άνευ σοβαρών τοξική επίδραση και δεν αναστέλλει την αντιγραφή του μιτοχονδριακού DNA στα ακέραια κύτταρα.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Steatogepatitis

Η αντίδραση, που ονομάζεται  μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα,  ιστολογικά μοιάζει με οξεία αλκοολική ηπατίτιδα. Μερικές φορές, η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει σημάδια φωσφολιπιδόσεως με λυσοσώματα. Σε αντίθεση με την πραγματική αλκοολική ηπατίτιδα, τα μοσχάρια του Mallory βρίσκονται στη ζώνη 3.

Μηλεϊνική περεξυλλίνη

Η μηλεϊκή περεξυλίνη, που δεν χρησιμοποιείται σήμερα ως αναλγητικό, προκαλεί ιστολογικές αλλαγές στο ήπαρ που μοιάζουν με οξεία αλκοολική ηπατίτιδα. Η βλάβη προκαλείται από την απουσία των γονιδίων στους ασθενείς, η οποία παρέχει την οξείδωση της debrisoquine. Αυτό το ελάττωμα οδηγεί σε αποτυχία αντίδρασης μονοοξειδάσης στα μικροσώματα του ήπατος.

Αμιωδαρόνη

Το αντιαρρυθμικό φάρμακο αμιωδαρόνη μπορεί να προκαλέσει τοξική βλάβη στους πνεύμονες, στον κερατοειδή, στον θυρεοειδή, στα περιφερικά νεύρα και στο ήπαρ. Η παραβίαση των βιοχημικών παραμέτρων της ηπατικής λειτουργίας παρατηρείται στο 15-50% των ασθενών.

Η τοξική βλάβη του ήπατος αναπτύσσεται συνήθως περισσότερο από ένα χρόνο μετά την έναρξη της θεραπείας, αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστεί εντός του πρώτου μήνα. Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων είναι ευρύ: από μια απομονωμένη ασυμπτωματική αύξηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών έως τη φλεβική ηπατίτιδα με ένα θανατηφόρο αποτέλεσμα. Η ηπατοτοξική επίδραση εκδηλώνεται συνήθως με αυξημένη δραστηριότητα των τρανσαμινασών και σπάνια με ίκτερο. Στην περίπτωση ασυμπτωματικής νόσου, η ηπατική βλάβη ανιχνεύεται μόνο με προγραμματισμένη βιοχημική εξέταση αίματος. το ήπαρ δεν αυξάνεται πάντα. Ίσως η ανάπτυξη σοβαρής χολόστασης. Η αμιωδαρόνη μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη κίρρωσης του ήπατος με μοιραία έκβαση. Το τοξικό του αποτέλεσμα μπορεί να εκδηλωθεί στα παιδιά.

Η αμιωδαρόνη έχει μεγάλο όγκο κατανομής και παρατεταμένο Τ _1/2, έτσι ώστε το ανυψωμένο επίπεδο στο αίμα μετά τη διακοπή να μπορεί να παραμείνει για πολλούς μήνες. Η αμιωδαρόνη και ο κύριος μεταβολίτης της Ν-διαιθυλαμιδοδαρόνη μπορεί να βρεθεί στον ιστό του ήπατος για αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή. Η πιθανότητα ανάπτυξης και η σοβαρότητα των παρενεργειών εξαρτώνται από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό. Η ημερήσια δόση της αμιωδαρόνης θα πρέπει να διατηρείται εντός 200-600 mg.

Η αμιωδαρόνη ιωδιούται και αυτό οδηγεί σε αύξηση της πυκνότητας των ιστών σε τομογραφήματα υπολογιστών. Ωστόσο, δεν αντιστοιχεί στον βαθμό της ηπατικής βλάβης.

Ιστολογικές αλλαγές μοιάζουν με οξεία αλκοολική ηπατίτιδα ίνωσης μερικές φορές με αξιοσημείωτο πολλαπλασιασμό των μικρών χοληφόρων οδών. Πιθανή ανάπτυξη σοβαρής κίρρωσης του ήπατος. Ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει σωμάτια στοιβαδική λυσοσώματα φορτωμένο με φωσφολιπίδια και περιέχει στοιχεία μυελίνης. Η αμιοδαρόνη πάντα δείχνουν και μαρτυρούν μόνο για την επαφή με το σκεύασμα και όχι σε δηλητηρίαση. Όταν εκτίθεται σε deetilamiodaronom αμιωδαρόνη και καλλιέργεια των ηπατοκυττάρων αρουραίου εμφανίστηκε σε αυτά παρόμοια κοκκώδη εγκλείσματα Αυξημένη μακροφάγων ζώνη λυσοσωματικής 3 μοσχάρια τα οποία προφανώς περιέχουν ιώδιο, μπορεί να χρησιμεύσει ως ένα πρώιμο δείκτη της ηπατοτοξικότητας αμιωδαρόνη. Ίσως ο ίδιος ή του κύριου μεταβολίτη της το παρασκεύασμα αναστέλλει λυσοσωμικής φωσφολιπάσης παρέχοντας καταβολισμό των φωσφολιπιδίων.

Παρόμοια φωσφολιπιδόση μπορεί να αναπτυχθεί με παρεντερική διατροφή και με τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη (σεπτρίνη, bactrim).

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Συνθετικά οιστρογόνα

Η θεραπεία του καρκίνου του προστάτη με μεγάλες δόσεις συνθετικών οιστρογόνων μπορεί να προκαλέσει μια εικόνα που μοιάζει με αλκοολική ηπατίτιδα.

Ανταγωνιστές ασβεστίου

Η θεραπεία με νιφεδιπίνη και διλτιαζέμη μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη στεατοειδοπάθειας, αλλά τα δεδομένα για το θέμα αυτό δεν αρκούν.

[34], [35], [36], [37], [38],

Αμοδιάχιν

Η αμοδιακίνη είναι φάρμακο ανθελονολαρίων που μπορεί να προκαλέσει ηπατική αντίδραση ποικίλης σοβαρότητας μετά από 4-15 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Ο βαθμός βλάβης στο ήπαρ εξαρτάται από τη δόση και τη διάρκεια του φαρμάκου. Επί του παρόντος, για την πρόληψη της ελονοσίας, δεν χρησιμοποιείται αμοδιακίνη. Στην καλλιέργεια κυττάρων θηλαστικών, το φάρμακο καταστέλλει την πρωτεϊνική σύνθεση.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45],

Κυαναμίδιο

Το κυαναμίδιο είναι ένας αναστολέας αλδεΰδης αφυδρογονάσης, ο οποίος χρησιμοποιείται για να αναπτύξει μια αποστροφή προς το αλκοόλ. Σε ασθενείς που έλαβαν αυτό το φάρμακο, ελλείψει συμπτωμάτων ηπατικής βλάβης, η βιοψία αποκάλυψε ματ υαλοειδείς ηπατοκύτταρα στη ζώνη 3 που μοιάζουν με κύτταρα που περιέχουν HBsAg. Ωστόσο, αυτά τα ηπατοκύτταρα δεν είχαν χρωματιστεί με ορσίνη και ήταν SHIC-θετικά. Μετά τη διακοπή του φαρμάκου, δεν ανιχνεύθηκαν.

[46], [47], [48], [49]

Fibrosz

Η ίνωση αναπτύσσεται με την πλειοψηφία των φαρμακευτικών βλαβών του ήπατος, αλλά μόνο με μερικά είναι το κυρίαρχο σύμπτωμα. Ινώδους ιστού εναποτίθεται στο χώρο του Disse και διαταράσσει τη ροή του αίματος στα κολποειδή, προκαλώντας netsirroticheskuyu πυλαία υπέρταση και διαταραχή της λειτουργίας των ηπατοκυττάρων. Η ζημιά προκαλείται από τη δράση τοξικών μεταβολιτών των φαρμάκων και συνήθως εντοπίζεται στη ζώνη 3. Η εξαίρεση είναι η μεθοτρεξάτη, η οποία επηρεάζει τη ζώνη 1.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57]

Μεθοτρεξάτη

Η ήττα του ήπατος στη θεραπεία της μεθοτρεξάτης οφείλεται στον σχηματισμό ενός τοξικού μεταβολίτη στα μικροσώματα, ο οποίος προκαλεί ίνωση και τελικά οδηγεί σε κίρρωση. Πιθανή ανάπτυξη πρωταρχικού καρκίνου του ήπατος. Η ηπατοτοξικότητα συνήθως εμφανίζεται με παρατεταμένη θεραπεία, για παράδειγμα, για ψωρίαση, ρευματοειδή αρθρίτιδα ή λευχαιμία. Με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, ο κίνδυνος τοξικής βλάβης στο ήπαρ είναι χαμηλότερος από ότι με την ψωρίαση. Η ήττα του ήπατος σπάνια εμφανίζεται κλινικά. Με την βιοψία του ήπατος παρατηρούνται συνήθως αναστρέψιμες αλλαγές στη δυναμική, αν και 3 στους 45 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έχουν σοβαρή ηπατική βλάβη. Ο βαθμός σοβαρότητας της ίνωσης μπορεί να κυμαίνεται από ένα ελάχιστο, που δεν έχει κλινική αξία, σε σημαντικό βαθμό μέχρι την κίρρωση, κατά την οποία το φάρμακο πρέπει να ακυρωθεί.

Η σοβαρότητα της ίνωσης προσδιορίζεται από τη δόση του φαρμάκου και τη διάρκεια της θεραπείας. Η είσοδος στα 5 mg με ένα διάστημα τουλάχιστον 12 ωρών 3 φορές την εβδομάδα (15 mg / εβδομάδα) θεωρείται ασφαλής. Μια βιοψία ήπατος πριν από την έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ασθενείς από ομάδες υψηλού κινδύνου που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου. Η δραστηριότητα των τρανσαμινασών αντανακλά ασθενώς την παρουσία ηπατικής νόσου, αλλά πρέπει να προσδιορίζεται μηνιαίως. η αυξημένη δραστηριότητα των τρανσαμινασών αποτελεί ένδειξη βιοψίας ήπατος. Μια ηπατική βιοψία εκτελείται επίσης για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη εντός 2 ετών ή έχουν λάβει συνολική δόση του φαρμάκου που υπερβαίνει τα 1,5 g.

Ο υπέρηχος (υπερήχων) μπορεί να ανιχνεύσει την ίνωση και να καθορίσει τις ενδείξεις για διακοπή της χρήσης της μεθοτρεξάτης. Υπάρχουν αναφορές για μεταμόσχευση ήπατος σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη με μεθοτρεξάτη.

Άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα

Ο βαθμός ηπατοτοξικότητας άλλων κυτταροτοξικών φαρμάκων είναι διαφορετικός. Το ήπαρ έχει εκπληκτικά υψηλή αντοχή στη βλάβη από αυτά τα φάρμακα, πιθανώς λόγω μιας μικρής πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας και μιας υψηλής ικανότητας αποτοξίνωσης.

Τα κυτοστατικά φάρμακα σε υψηλές δόσεις προκαλούν αύξηση του επιπέδου των τρανσαμινασών. Η μεθοτρεξάτη, η αζαθειοπρίνη και η κυκλοφωσφαμίδη προκαλούν νέκρωση των ηπατοκυττάρων της ζώνης 3, ίνωση και κίρρωση. Μετά τη θεραπεία της λευχαιμίας με κυτταροστατικά, παρατηρήθηκε ανάπτυξη μέτριας σκλήρυνσης ορισμένων ζωνών πυραύλων, γεγονός που οδήγησε στην εμφάνιση μιας εικόνας της ιδιοπαθούς πυλαίας υπέρτασης.

Η νευρο-αποφρακτική ασθένεια  μπορεί να σχετίζεται με θεραπεία με ακτινοβολία κυκλοφωσφαμιδίου, βουσουλφάνης ή ακτίνων Χ. Κατά τη λήψη της κυταραμπίνης παρατηρείται ανάπτυξη χολόστασης, η σοβαρότητα της οποίας εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου. Η θεραπεία με αζαθειοπρίνη μπορεί να περιπλέκεται από την ανάπτυξη  ηπατοκυτταρικής χολόστασης. Στη θεραπεία των σεξουαλικών ή αναβολικών στεροειδών ορμονών, υπάρχει μια επέκταση των ημιτονοειδών, της πελλίωσης, της ανάπτυξης όγκων του ήπατος. Με τη συνδυασμένη χρήση φαρμάκων, οι τοξικές τους επιδράσεις μπορεί να αυξηθούν, για παράδειγμα, οι επιδράσεις της 6-μερκαπτοπουρίνης ενισχύονται από τη δοξορουβικίνη.

Παρατεταμένη υποδοχής κυτταροστατικά φάρμακα (ασθενείς μετά από μεταμόσχευση νεφρού ή παιδιά με οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία) οδηγεί σε χρόνια ηπατίτιδα, ίνωση και πυλαία υπέρταση.

αρσενικό

Ιδιαίτερα τοξικές είναι οι τρισθενείς οργανικές ενώσεις του αρσενικού. Η μακροχρόνια θεραπεία της ψωρίασης με 1% διάλυμα τριοξειδίου του αρσενικού (διάλυμα Fowler) περιγράφει την ανάπτυξη της πυλαίας υπέρτασης χωρίς την κίρρωση. Η οξεία δηλητηρίαση από το αρσενικό (πιθανώς με σκοπό τη θανάτωση) προκαλεί περινευμονική ίνωση και νευρο-αποφρακτική ασθένεια.

Στην Ινδία, το αρσενικό, που βρίσκεται στο πόσιμο νερό και στην εναλλακτική ιατρική, μπορεί να είναι η αιτία της "ιδιοπαθούς" πυλαίας υπέρτασης. Στο ήπαρ, αποκαλύπτεται η ίνωση των θυλάκων και η σκλήρυνση των θυλάκων των θυλάκων. Εμφανίζεται η ανάπτυξη αγγειοσαρκώματος.

[58], [59], [60], [61]

Χλωριούχο βινύλιο

Με πολλά χρόνια βιομηχανικής επαφής με χλωριούχο βινύλιο, αναπτύσσεται ηπατοτοξική αντίδραση. Πρώτον, υπάρχει σκλήρυνση των φλεβιδών στην περιοχή 1, η οποία κλινικά εκδηλώνεται με σπληνομεγαλία και πυλαία υπέρταση. Στη συνέχεια, είναι δυνατή η ανάπτυξη αγγειοσάρκωμα του ήπατος και της πελλίωσης. Τα πρώιμα ιστολογικά σημάδια επαφής με χλωριούχο βινύλιο είναι η εστιακή υπερπλασία των ηπατοκυττάρων και η εστιακή μικτή υπερπλασία των ηπατοκυττάρων και των ημιτονοειδών κυττάρων. Μετά από αυτές τις αλλαγές, αναπτύσσεται η υποκοιλιακή πύλη και η περινευμονική ίνωση.

Βιταμίνη Α

Η βιταμίνη Α χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο στην δερματολογία, για την πρόληψη του καρκίνου, του υπογοναδισμού, καθώς και των ανθρώπων με διαταραγμένη διατροφική συμπεριφορά. Σημεία δηλητηρίασης εμφανίζονται όταν λαμβάνετε δόση 25.000 IU / ημέρα για 6 χρόνια ή 50.000 IU / ημέρα για 2 χρόνια. Η κατάχρηση οινοπνεύματος αυξάνει την ένταση της δηλητηρίασης.

Οι εκδηλώσεις δηλητηρίασης είναι η ναυτία, ο εμετός, η ηπατομεγαλία, οι αλλαγές στα βιοχημικά δείγματα και η πυλαία υπέρταση. Οι ασκίτες μπορεί να αναπτυχθούν ως αποτέλεσμα της συσσώρευσης του εξιδρώματος ή της διαβητικής ουσίας. Ιστολογικά, ανιχνεύεται υπερπλασία κυττάρων που περιέχουν λίπος (κύτταρα Ιοο) που περιέχουν κενοτόπια που φθορίζουν σε υπεριώδες φως. Πιθανή ανάπτυξη ίνωσης και κίρρωσης.

Τα αποθέματα της βιταμίνης Α μεταβολίζονται αργά, οπότε μετά τη διακοπή της θεραπείας μπορεί να βρεθεί στο ήπαρ για πολλούς ακόμη μήνες.

Ρετινοειδή

Τα ρητινοειδή είναι παράγωγα της βιταμίνης Α, τα οποία χρησιμοποιούνται ευρέως στην δερματολογία. Η σοβαρή βλάβη του ήπατος μπορεί να προκαλέσει αιτετινάτη, η οποία έχει παρόμοια δομή με τη ρετινόλη. Το ηπατοτοξικό αποτέλεσμα δίνει επίσης τους μεταβολίτες του acitretin και isotretinoin.

Αγγειακό τραυματισμό

Εισδοχή αντισυλληπτική θεραπεία ή αναβολικών στεροειδών μπορεί να είναι περίπλοκη εστιακή ζώνη 1. ημιτονοειδών επέκταση εμφανίζονται ηπατομεγαλία και κοιλιακό άλγος, αυξημένη ενζύμων του ορού δραστικότητα. Η ηπατική αρτηριογραφία αποκαλύπτει διασταλμένους, αραιωμένους κλάδους της ηπατικής αρτηρίας και ανομοιόμορφη αντίθεση του παρεγχύματος.

Η διακοπή της πρόσληψης ορμονών οδηγεί στην αντίστροφη ανάπτυξη αυτών των αλλαγών.

Ένα παρόμοιο πρότυπο παρατηρείται με τη χρήση της αζαθειοπρίνης μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Μετά από 1-3 χρόνια, οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν ίνωση και κίρρωση του ήπατος.

Πήλιος

Με αυτή την επιπλοκή σχηματίζονται μεγάλες, γεμάτες αίμα κοιλότητες, συχνά γεμάτες με ημιτονοειδή κύτταρα. Διανέμονται άνισα, έχουν διάμετρο 1 mm έως αρκετά εκατοστά. Η βάση του σχηματισμού των κοιλοτήτων μπορεί να βρίσκεται ανιχνεύεται με μικροσκοπία ηλεκτρονίου διέλευση των ερυθροκυττάρων μέσω των ενδοθηλιακών κολποειδή φραγμό με επακόλουθη ανάπτυξη perisinusoidal ίνωσης.

Το Πήλιο παρατηρείται με αντισυλληπτικά από το στόμα, με θεραπεία με ταμοξιφαίνη για καρκίνο του μαστού και με άνδρες - με ανδρογόνα και αναβολικά στεροειδή. Το Πήλιο περιγράφεται μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Επιπλέον, μπορεί να αναπτυχθεί όταν υποβληθεί σε θεραπεία με δαναζόλη.

Βήχα-αποφρακτική ασθένεια

Οι μικρές ηπατικές φλέβες της ζώνης 3 είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες σε τοξική βλάβη, αναπτύσσουν υποενδοθηλιακό οίδημα και αργότερα - κολλαγόνο. Για πρώτη φορά η νόσος περιγράφηκε στην Τζαμάικα ως τοξική βλάβη των μικροσκοπικών ηπατικές φλέβες πυρρολιζιδινικό αλκαλοειδές που περιέχονται στα φύλλα του ιακώβαιο, που ήταν μέρος του ορισμένες ποικιλίες των φαρμακευτικών τσαγιού. Στη συνέχεια, ανακαλύφθηκε στην Ινδία, το Ισραήλ, την Αίγυπτο και ακόμη και στην Αριζόνα. Η ανάπτυξή του συνδέεται με την κατανάλωση σιταριού, που είναι φραγμένη με ηλιοτρόπιο.

Στο οξύ στάδιο, η ασθένεια εκδηλώνεται ως αύξηση και πόνος στο ήπαρ, ασκίτης και ήπιος ίκτερος. Στη συνέχεια, είναι δυνατή η πλήρης ανάκτηση, ο θάνατος ή η μετάβαση σε υποξεία φάση με ηπατομεγαλία και υποτροπιάζοντα ασκίτη. Σε ένα χρόνιο στάδιο, η κίρρωση αναπτύσσεται χωρίς διακριτικά χαρακτηριστικά. Η νόσος διαγιγνώσκεται με ηπατική βιοψία.

Η αζαθειοπρίνη  προκαλεί ενδοθηλίτιδα. Η παρατεταμένη χορήγηση αζαθειοπρίνης μετά από μεταμόσχευση νεφρού ή ήπατος συνοδεύεται από επέκταση των ημιτονοειδών, πελλίωσης, VOB και οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας του ήπατος.

Η θεραπεία με κυτταροτοξικά φάρμακα,  ειδικά κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη, βουσουλφάνη, ετοποσίδη, καθώς επίσης και την ολική ακτινοβόληση σε μία δόση των 12 Gy ακολουθούμενη από την ανάπτυξη των PSAs. Το PSA μπορεί επίσης να αναπτυχθεί με κυτταροστατική θεραπεία υψηλής δόσης μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών. Μορφολογικά χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη ζώνη βλάβης 3, που καλύπτει ηπατοκύτταρα, ημιτονοειδή και ιδιαίτερα μικρά ηπατικά φλεβίδια. Κλινικά, το VOB εκδηλώνεται με ίκτερο, αύξηση και πόνο στο ήπαρ, αύξηση του σωματικού βάρους (ασκίτης). Σε 25% των ασθενών είναι σοβαρή και εντός 100 ημερών οδηγεί σε θάνατο.

Ακτινοβολία του ήπατος. Το ήπαρ είναι αρκετά ευαίσθητο στη θεραπεία με ακτίνες Χ. Η ηπατίτιδα ακτινοβολίας αναπτύσσεται όταν η συνολική δόση ηπατικής ακτινοβολίας φθάνει ή υπερβαίνει τα 35 Gy (10 Gy ανά εβδομάδα). Τα σημεία της ΒΕΠ εμφανίζονται 1-3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μπορούν να είναι παροδικές, αλλά σε σοβαρές περιπτώσεις οδηγούν σε θάνατο από ηπατική ανεπάρκεια. Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει αιμορραγίες στη ζώνη 3, ίνωση και εξάλειψη των ηπατικών φλεβιδών.

Απόφραξη των ηπατικών φλεβών  (σύνδρομο Budd-Chiari) που περιγράφεται μετά τη λήψη από του στόματος αντισυλληπτικά, και για τη θεραπεία των αζαθειοπρίνη μετά τη μεταμόσχευση νεφρού.