Καρκινογόνες ουσίες: τι είναι και τι είναι;

Η ανάπτυξη όγκων είναι αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης καρκινογόνων παραγόντων και του οργανισμού. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), ο καρκίνος σχετίζεται κατά 80-90% με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι καρκινογόνες ουσίες επηρεάζουν συνεχώς το ανθρώπινο σώμα καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής.

Οι έννοιες των συγκεκριμένων παραγόντων που προκαλούν όγκους προέκυψαν αρχικά στον τομέα της επαγγελματικής παθολογίας. Αναπτύχθηκαν σταδιακά και υπέστησαν σημαντική εξέλιξη. Αρχικά, κατά την περίοδο κυριαρχίας των ιδεών του R. Virchow σχετικά με τον ρόλο του ερεθισμού στην ανάπτυξη του καρκίνου, τους αποδόθηκαν διάφοροι παράγοντες χρόνιας βλάβης, τόσο μηχανικής όσο και χημικής. Ωστόσο, από τις αρχές του 20ού αιώνα, καθώς αναπτύχθηκε η πειραματική ογκολογία, η χημεία, η φυσική, η ιολογία και χάρη σε συστηματικές επιδημιολογικές μελέτες, έχουν αναδυθεί σαφείς, συγκεκριμένες έννοιες των καρκινογόνων παραγόντων.

Η Επιτροπή Εμπειρογνωμόνων του ΠΟΥ έδωσε τον ακόλουθο ορισμό της έννοιας του καρκινογόνου: «Τα καρκινογόνα είναι παράγοντες ικανοί να προκαλέσουν ή να επιταχύνουν την ανάπτυξη ενός νεοπλάσματος, ανεξάρτητα από τον μηχανισμό δράσης του ή τον βαθμό εξειδίκευσης του αποτελέσματος. Τα καρκινογόνα είναι παράγοντες που, λόγω των φυσικών ή χημικών ιδιοτήτων τους, μπορούν να προκαλέσουν μη αναστρέψιμες αλλαγές ή βλάβες σε εκείνα τα μέρη της γενετικής συσκευής που ασκούν ομοιοστατικό έλεγχο στα σωματικά κύτταρα» (ΠΟΥ, 1979).

Είναι πλέον ακράδαντα αποδεδειγμένο ότι οι όγκοι μπορούν να προκληθούν από χημικές, φυσικές ή βιολογικές καρκινογόνες ουσίες.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Χημικά καρκινογόνα

Πειραματικές μελέτες σχετικά με την πειραματική πρόκληση όγκων από διάφορους παράγοντες σε ζώα, που ξεκίνησαν στις αρχές του 20ού αιώνα από τους K. Yamagiwa και K. Ichikawa (1918), οδήγησαν στην ανακάλυψη ενός σημαντικού αριθμού χημικών ενώσεων διαφόρων δομών, οι οποίες έλαβαν τη γενική ονομασία βλαστομογόνες ή καρκινογόνες ουσίες.

Ένας από τους εξαιρετικούς ερευνητές αυτού του προβλήματος ήταν ο E. Kennaway, ο οποίος τη δεκαετία του 1930 απομόνωσε το βενζο(α)πυρένιο, το πρώτο από τα γνωστά σήμερα χημικά καρκινογόνα στο περιβάλλον. Την ίδια χρονιά, οι T. Yoshida και R. Kinosita ανακάλυψαν μια ομάδα καρκινογόνων αμινοαζωενώσεων και ο W. Heuper ήταν ο πρώτος που απέδειξε την καρκινογένεση των αρωματικών αμινών. Τη δεκαετία του 1950, οι P. Magee και J. Barnes, και στη συνέχεια οι H. Druckrey κ.ά., αναγνώρισαν μια ομάδα καρκινογόνων Ν-νιτροζωενώσεων. Ταυτόχρονα, αποδείχθηκε η καρκινογένεση ορισμένων μετάλλων και αποκαλύφθηκαν οι καρκινογόνες ιδιότητες μεμονωμένων φυσικών ενώσεων (αφλατοξίνες) και φαρμάκων. Αυτές οι πειραματικές μελέτες επιβεβαίωσαν τα αποτελέσματα επιδημιολογικών παρατηρήσεων σχετικά με την εμφάνιση όγκων στους ανθρώπους.

Σήμερα, όλες οι γνωστές χημικές καρκινογόνες ουσίες χωρίζονται σε κατηγορίες ανάλογα με τη χημική τους δομή.

1. Πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες (ΠΑΥ).
2. Αρωματικές αζωενώσεις.
3. Αρωματικές αμινοενώσεις.
4. Νιτροζικές ενώσεις και νιτραμίνες.
5. Μέταλλα, μεταλλοειδή και ανόργανα άλατα.

Ανάλογα με τη φύση της επίδρασής τους στον οργανισμό, οι χημικές καρκινογόνες ουσίες χωρίζονται σε τρεις ομάδες:

1. καρκινογόνες ουσίες που προκαλούν όγκους κυρίως στο σημείο εφαρμογής·
2. καρκινογόνες ουσίες απομακρυσμένης επιλεκτικής δράσης, προκαλώντας όγκο σε ένα ή άλλο όργανο.
3. καρκινογόνες ουσίες πολλαπλής δράσης που προκαλούν την ανάπτυξη όγκων διαφορετικών μορφολογικών δομών και σε διάφορα όργανα.

Ο Διεθνής Οργανισμός Έρευνας για τον Καρκίνο (Λυών, Γαλλία), ο οποίος είναι ένας εξειδικευμένος φορέας του ΠΟΥ, έχει συνοψίσει και αναλύσει πληροφορίες σχετικά με τους καρκινογόνους παράγοντες. Περισσότεροι από 70 τόμοι που δημοσιεύονται από τον οργανισμό περιέχουν δεδομένα που δείχνουν ότι από περίπου 1.000 παράγοντες που είναι ύποπτοι για καρκινογένεση, μόνο 75 ουσίες, βιομηχανικοί κίνδυνοι και άλλοι παράγοντες έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν καρκίνο στους ανθρώπους. Τα πιο αξιόπιστα στοιχεία προέρχονται από μακροχρόνιες επιδημιολογικές παρατηρήσεις μεγάλων ομάδων ανθρώπων σε πολλές χώρες, οι οποίες έχουν δείξει ότι η επαφή με ουσίες σε βιομηχανικές συνθήκες προκάλεσε τον σχηματισμό κακοήθων όγκων. Ωστόσο, τα στοιχεία για την καρκινογένεση εκατοντάδων άλλων ουσιών στην πρόκληση καρκίνου στους ανθρώπους είναι έμμεσα και όχι άμεσα. Για παράδειγμα, χημικές ουσίες όπως οι νιτροζαμίνες ή το βενζ(α)πυρένιο προκαλούν καρκίνο σε πειράματα σε πολλά ζωικά είδη. Υπό την επίδρασή τους, τα φυσιολογικά ανθρώπινα κύτταρα που καλλιεργούνται σε τεχνητό περιβάλλον μπορούν να μετατραπούν σε κακοήθη κύτταρα. Αν και αυτά τα στοιχεία δεν υποστηρίζονται από στατιστικά σημαντικό αριθμό ανθρώπινων παρατηρήσεων, ο καρκινογόνος κίνδυνος τέτοιων ενώσεων είναι πέραν πάσης αμφιβολίας.

Ο Διεθνής Οργανισμός Έρευνας για τον Καρκίνο έχει συντάξει μια λεπτομερή ταξινόμηση των παραγόντων που μελετώνται για καρκινογένεση. Σύμφωνα με αυτήν την ταξινόμηση, όλες οι χημικές ουσίες χωρίζονται σε τρεις κατηγορίες. Η πρώτη κατηγορία είναι οι ουσίες που είναι καρκινογόνες για τον άνθρωπο και τα ζώα (αμίαντος, βενζόλιο, βενζιδίνη, χρώμιο, βινυλοχλωρίδιο κ.λπ.). Η δεύτερη κατηγορία είναι οι πιθανές καρκινογόνες ουσίες. Αυτή η κατηγορία με τη σειρά της χωρίζεται στην υποομάδα Α (καρκινογόνες ουσίες υψηλής πιθανότητας), η οποία αντιπροσωπεύεται από εκατοντάδες ουσίες που είναι καρκινογόνες για ζώα δύο ή περισσότερων ειδών (αφλατοξίνη, βενζ(α)πυρένιο, βηρύλλιο κ.λπ.), και στην υποομάδα Β (καρκινογόνες ουσίες χαμηλής πιθανότητας), η οποία χαρακτηρίζεται από καρκινογόνες ιδιότητες για ζώα ενός είδους (αδριαμυκίνη, χλωροφαινόλες, κάδμιο κ.λπ.). Η τρίτη κατηγορία είναι οι καρκινογόνες ουσίες, ουσίες ή ομάδες ενώσεων που δεν μπορούν να ταξινομηθούν λόγω έλλειψης δεδομένων.

Ο ονομαστικός κατάλογος ουσιών αποτελεί επί του παρόντος το πιο πειστικό διεθνές έγγραφο που περιέχει δεδομένα σχετικά με τους καρκινογόνους παράγοντες και τον βαθμό απόδειξης του καρκινογόνου κινδύνου τους για τον άνθρωπο.

Ανεξάρτητα από τη δομή και τις φυσικές και χημικές ιδιότητες, όλες οι χημικές καρκινογόνες ουσίες έχουν μια σειρά από κοινά χαρακτηριστικά δράσης. Πρώτα απ 'όλα, όλες οι καρκινογόνες ουσίες χαρακτηρίζονται από μια μακρά λανθάνουσα περίοδο δράσης. Είναι απαραίτητο να γίνει διάκριση μεταξύ της πραγματικής, ή βιολογικής, και της κλινικής λανθάνουσας περιόδου. Η κακοήθεια των κυττάρων δεν ξεκινά από τη στιγμή της επαφής τους με την καρκινογόνο ουσία. Οι χημικές καρκινογόνες ουσίες υφίστανται διεργασίες βιομετασχηματισμού στο σώμα, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό καρκινογόνων μεταβολιτών, οι οποίοι, διεισδύοντας στο κύτταρο, προκαλούν βαθιές διαταραχές που σταθεροποιούνται στη γενετική του συσκευή, προκαλώντας κακοήθεια στο κύτταρο.

Η αληθής ή βιολογική λανθάνουσα περίοδος είναι η χρονική περίοδος από τον σχηματισμό καρκινογόνων μεταβολιτών στον οργανισμό έως την έναρξη του ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού κακοήθων κυττάρων. Συνήθως χρησιμοποιείται η έννοια της κλινικής λανθάνουσας περιόδου, η οποία είναι σημαντικά μεγαλύτερη από τη βιολογική. Υπολογίζεται ως ο χρόνος από την έναρξη της επαφής με έναν καρκινογόνο παράγοντα έως την κλινική ανίχνευση ενός όγκου.

Το δεύτερο σημαντικό μοτίβο δράσης των καρκινογόνων είναι η σχέση «δόσης-χρόνου-αποτελέσματος»: όσο υψηλότερη είναι η εφάπαξ δόση της ουσίας, τόσο μικρότερη είναι η λανθάνουσα περίοδος και τόσο υψηλότερη είναι η συχνότητα εμφάνισης όγκων.

Ένα άλλο χαρακτηριστικό πρότυπο της δράσης των καρκινογόνων είναι η σταδιοποίηση των μορφολογικών αλλαγών που προηγούνται της ανάπτυξης του καρκίνου. Αυτά τα στάδια περιλαμβάνουν διάχυτη ανομοιόμορφη υπερπλασία, εστιακούς πολλαπλασιασμούς, καλοήθεις και κακοήθεις όγκους.

Οι χημικές καρκινογόνες ουσίες χωρίζονται σε δύο ομάδες ανάλογα με τη φύση τους. Η συντριπτική πλειοψηφία των καρκινογόνων χημικών ενώσεων είναι ανθρωπογενούς προέλευσης, η εμφάνισή τους στο περιβάλλον σχετίζεται με την ανθρώπινη δραστηριότητα. Σήμερα, είναι γνωστές πολλές τεχνολογικές λειτουργίες στις οποίες, για παράδειγμα, μπορούν να σχηματιστούν οι πιο συνηθισμένες καρκινογόνες ουσίες - πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες. Πρόκειται κυρίως για διεργασίες που σχετίζονται με την καύση και τη θερμική επεξεργασία καυσίμων και άλλων οργανικών υλικών.

Η δεύτερη ομάδα είναι οι φυσικές καρκινογόνες ουσίες που δεν σχετίζονται με βιομηχανικές ή άλλες ανθρώπινες δραστηριότητες. Σε αυτές περιλαμβάνονται τα απόβλητα ορισμένων φυτών (αλκαλοειδή) ή οι μύκητες μούχλας (μυκοτοξίνες). Έτσι, οι αφλατοξίνες είναι μεταβολίτες των αντίστοιχων μικροσκοπικών μυκήτων μούχλας που παρασιτούν σε διάφορα τρόφιμα και ζωοτροφές.

Προηγουμένως, θεωρούνταν ότι οι μύκητες που παράγουν αφλατοξίνες εντοπίζονταν μόνο σε τροπικές και υποτροπικές χώρες. Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, ο πιθανός κίνδυνος αυτών των μυκήτων, και επομένως της μόλυνσης των τροφίμων με αφλατοξίνες, είναι σχεδόν καθολικός, με εξαίρεση τις χώρες με ψυχρό κλίμα όπως η Βόρεια Ευρώπη και ο Καναδάς.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Φυσικές καρκινογόνες ουσίες

Αυτά περιλαμβάνουν τις ακόλουθες καρκινογόνες ουσίες:

• διάφοροι τύποι ιονίζουσας ακτινοβολίας (ακτίνες Χ, ακτίνες γάμμα, στοιχειώδη σωματίδια του ατόμου - πρωτόνια, νετρόνια, σωματίδια άλφα, βήτα κ.λπ.)·
• υπεριώδης ακτινοβολία;
• μηχανικό τραύμα ιστού.

Πρέπει να σημειωθεί ότι ακόμη και πριν από την ανακάλυψη χημικών καρκινογόνων, το 1902 ο E. Frieben περιέγραψε τον καρκίνο του δέρματος στους ανθρώπους που προκλήθηκε από ακτίνες Χ, και το 1910 ο J. Clunet ήταν ο πρώτος που έλαβε όγκους σε ζώα χρησιμοποιώντας ακτινοβολία ακτίνων Χ. Τα επόμενα χρόνια, μέσω των προσπαθειών πολλών ραδιοβιολόγων και ογκολόγων, συμπεριλαμβανομένων των οικιακών, διαπιστώθηκε ότι οι καρκινογόνες επιδράσεις προκαλούνται όχι μόνο από διάφορους τύπους τεχνητά επαγόμενης ιονίζουσας ακτινοβολίας, αλλά και από φυσικές πηγές, συμπεριλαμβανομένης της υπεριώδους ακτινοβολίας από τον ήλιο.

Στη σύγχρονη βιβλιογραφία, μόνο οι παράγοντες ακτινοβολίας θεωρούνται φυσικοί καρκινογόνοι παράγοντες του περιβάλλοντος - η ιονίζουσα ακτινοβολία όλων των τύπων και ειδών και η υπεριώδης ακτινοβολία από τον ήλιο.

Θεωρώντας την καρκινογένεση ως μια πολυσταδιακή διαδικασία που αποτελείται από την έναρξη, την προώθηση και την εξέλιξη, έχει διαπιστωθεί ότι η ιονίζουσα ακτινοβολία είναι ένα ασθενές μεταλλαξιογόνο στην ενεργοποίηση των πρωτοογκογονιδίων, κάτι που μπορεί να είναι σημαντικό στα πρώιμα στάδια της καρκινογένεσης. Ταυτόχρονα, η ιονίζουσα ακτινοβολία είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στην απενεργοποίηση των γονιδίων καταστολής όγκων, κάτι που είναι σημαντικό για την εξέλιξη του όγκου.

Βιολογικά καρκινογόνα

Το ζήτημα του ρόλου των ιών στην αιτιολογία των όγκων προέκυψε στις αρχές του 20ού αιώνα. Το 1910, ο P. Rous ήταν ο πρώτος που μεταμόσχευσε όγκο σε πτηνά με διήθημα χωρίς κύτταρα και το εξήγησε με την παρουσία ενός ιού όγκου, επιβεβαιώνοντας έτσι τη θέση του A. Borrel και ακόμη και προηγούμενων συγγραφέων σχετικά με τους ιούς ως αιτία καρκίνου.

Είναι γνωστό ότι το 30% όλων των καρκίνων προκαλούνται από ιούς, συμπεριλαμβανομένων των ιών των ανθρώπινων θηλωμάτων. Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων ανιχνεύεται στο 75-95% των περιπτώσεων πλακώδους κυτταρικού καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Αρκετοί τύποι ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων έχουν βρεθεί σε όγκους διηθητικού καρκίνου της στοματικής κοιλότητας, του στοματοφάρυγγα, του λάρυγγα και της ρινικής κοιλότητας. Οι ιοί των ανθρώπινων θηλωμάτων των τύπων 16 και 18 παίζουν σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου, ειδικά στον καρκίνο του στοματοφάρυγγα (54%) και στον καρκίνο του λάρυγγα (38%). Οι επιστήμονες μελετούν τη σχέση μεταξύ του ιού του έρπητα και των λεμφωμάτων, του σαρκώματος Kaposi και των ιών της ηπατίτιδας Β και C και του καρκίνου του ήπατος.

Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου είναι μια τάξη μεγέθους χαμηλότερη από τη συχνότητα των ιογενών λοιμώξεων. Αυτό υποδηλώνει ότι η παρουσία ιών από μόνη της δεν επαρκεί για την ανάπτυξη μιας καρκινικής διαδικασίας. Ορισμένες κυτταρικές αλλαγές ή αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή είναι επίσης απαραίτητες. Επομένως, στο τρέχον στάδιο ανάπτυξης της ογκολογίας και της ογκοϊολογίας, θα πρέπει να υποτεθεί ότι οι ογκογενείς ιοί δεν είναι μολυσματικοί από κλινικής άποψης. Οι ιοί, όπως και οι χημικές και φυσικές καρκινογόνες ουσίες, χρησιμεύουν μόνο ως εξωγενή σήματα που επηρεάζουν τα ενδογενή ογκογονίδια - γονίδια που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση και διαφοροποίηση. Η μοριακή ανάλυση ιών που σχετίζονται με την ανάπτυξη καρκίνου έχει δείξει ότι η λειτουργία τους, τουλάχιστον εν μέρει, σχετίζεται με αλλαγές στην κωδικοποίηση των πρωτεϊνών καταστολής που ρυθμίζουν την κυτταρική ανάπτυξη και την απόπτωση.

Από την άποψη της ογκογένεσης, οι ιοί μπορούν να χωριστούν σε «πραγματικά ογκογενείς» και «δυνητικά ογκογενείς». Οι πρώτοι, ανεξάρτητα από τις συνθήκες αλληλεπίδρασης με το κύτταρο, προκαλούν τον μετασχηματισμό των φυσιολογικών κυττάρων σε καρκινικά κύτταρα, δηλαδή είναι φυσικά, φυσικά παθογόνα κακοήθων νεοπλασμάτων. Σε αυτούς περιλαμβάνονται οι ογκογενείς ιοί που περιέχουν RNA. Η δεύτερη ομάδα, που περιλαμβάνει τους ιούς που περιέχουν DNA, είναι ικανή να προκαλέσει κυτταρικό μετασχηματισμό και τον σχηματισμό κακοήθων όγκων μόνο σε εργαστηριακές συνθήκες και σε ζώα που δεν είναι φυσικοί, φυσικοί φορείς («ξενιστές») αυτών των ιών.

Στις αρχές της δεκαετίας του 1960, ο LA Zilber είχε διατυπώσει την ιογενετική υπόθεση στην τελική της μορφή, το κύριο αξίωμα της οποίας είναι η ιδέα της φυσικής ενσωμάτωσης των γονιδιωμάτων του ιού και του φυσιολογικού κυττάρου, δηλαδή όταν ένας ογκογόνος ιός εισέρχεται σε ένα μολυσμένο κύτταρο, ο πρώτος εισάγει το γενετικό του υλικό στο χρωμόσωμα του κυττάρου ξενιστή, καθιστώντας το αναπόσπαστο μέρος του - το «γονιδίωμα» ή «γονιδιακή μπαταρία», προκαλώντας έτσι τον μετασχηματισμό ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο.

Το σύγχρονο σχήμα της ιογενούς καρκινογένεσης έχει ως εξής:

1. ο ιός εισέρχεται στο κύτταρο· το γενετικό του υλικό σταθεροποιείται στο κύτταρο ενσωματώνοντάς το φυσικά με το DNA του κυττάρου·
2. Το ιικό γονιδίωμα περιέχει συγκεκριμένα γονίδια - ογκογονίδια, τα προϊόντα των οποίων είναι άμεσα υπεύθυνα για τον μετασχηματισμό ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο. τέτοια γονίδια ως μέρος του ολοκληρωμένου ιικού γονιδιώματος πρέπει να αρχίσουν να λειτουργούν με το σχηματισμό ειδικού RNA και ογκοπρωτεΐνων.
3. Οι ογκοπρωτεΐνες - προϊόντα ογκογονιδίων - επηρεάζουν το κύτταρο με τέτοιο τρόπο ώστε να χάνει την ευαισθησία του στις επιδράσεις που ρυθμίζουν τη διαίρεσή του και να γίνεται καρκινικό σύμφωνα με άλλα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά (μορφολογικά, βιοχημικά κ.λπ.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]