Χρόνια ηπατίτιδα C: θεραπεία

Η θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C απαιτεί μακροχρόνια και σύνθετη θεραπεία. Ωστόσο, δυστυχώς, η θεραπεία δεν μπορεί να θεωρηθεί ικανοποιητική. Ομαλοποίηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών ορού κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρατηρείται στο 50% των ασθενών. Ταυτόχρονα, το 50% αυτών εμφανίζει στη συνέχεια εξάρσεις, έτσι ώστε ένα σταθερό αποτέλεσμα να μπορεί να επιτευχθεί μόνο στο 25% των ασθενών. Εάν το επίπεδο HCV-RNA στον ορό χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας της χρόνιας ηπατίτιδας C θα είναι χαμηλότερη.

Τα αποτελέσματα μπορούν να αξιολογηθούν προσδιορίζοντας τη δραστικότητα της ALT σε δυναμική. Δυστυχώς, αυτός ο δείκτης δεν αντικατοπτρίζει με ακρίβεια την επίδραση της θεραπείας της χρόνιας ηπατίτιδας C. Ο προσδιορισμός του HCV-RNA σε δυναμική έχει μεγάλη σημασία. Η βιοψία ήπατος πριν από τη θεραπεία επιτρέπει την επαλήθευση της διάγνωσης. Η θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς στους οποίους η βιοψία ήπατος αποκαλύπτει ελάχιστη βλάβη και το HCV-RNA απουσιάζει στη μελέτη PCR. Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, η πιθανότητα επίτευξης βελτίωσης με τη θεραπεία είναι εξαιρετικά χαμηλή.

Η επιλογή ασθενών για θεραπεία χρόνιας ηπατίτιδας C είναι πολύπλοκη και απαιτεί την εξέταση πολλών παραγόντων. Στους ευνοϊκούς παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή περιλαμβάνονται το γυναικείο φύλο, η απουσία παχυσαρκίας και η φυσιολογική δραστικότητα της GGT στον ορό, η σύντομη διάρκεια της λοίμωξης και η απουσία ιστολογικών σημείων κίρρωσης. Στους ευνοϊκούς παράγοντες που σχετίζονται με τον ιό περιλαμβάνονται η χαμηλή ιαιμία, ο γονότυπος II ή III και η ομοιογένεια του ιικού πληθυσμού.

Τα μη ικανοποιητικά αποτελέσματα που σχετίζονται με τον γονότυπο 1b αποδίδονται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο N55A.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Φαρμακευτική θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ιντερφερόνη-α

Το αποδεκτό θεραπευτικό σχήμα για τη χρόνια ηπατίτιδα C με ιντερφερόνη-α περιλαμβάνει ενέσεις 3 εκατομμυρίων IU 3 φορές την εβδομάδα για 6 μήνες. Δεν είναι ακόμη σαφές εάν τα αποτελέσματα μπορούν να βελτιωθούν με την αλλαγή του θεραπευτικού σχήματος, για παράδειγμα αυξάνοντας τη δόση ή τη διάρκεια της θεραπείας. Σε μια ελεγχόμενη μελέτη, ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα μη-Α, μη-Β έλαβαν μια αρχική αγωγή ιντερφερόνης στα 3 εκατομμύρια IU 3 φορές την εβδομάδα για 6 μήνες. Χωρίστηκαν σε 3 ομάδες: στην 1η ομάδα, η θεραπεία συνεχίστηκε για άλλους 6 μήνες, στη 2η το φάρμακο χρησιμοποιήθηκε σε χαμηλότερη δόση για 12 μήνες και στην 3η, συνταγογραφήθηκε εικονικό φάρμακο. Η παρατήρηση πραγματοποιήθηκε για 19-42 μήνες. Ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών που έλαβαν 3 εκατομμύρια IU 3 φορές την εβδομάδα για 12 μήνες παρουσίασε ομαλοποίηση της δραστικότητας της ALT, ο ορός έγινε αρνητικός για HCV RNA και η ιστολογική εικόνα βελτιώθηκε.

Παράγοντες που σχετίζονται με την ευεργετική επίδραση της αντιιικής θεραπείας για τη χρόνια ηπατίτιδα C

Παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή

• Ηλικία κάτω των 45 ετών
• Γυναικείο φύλο
• Καμία παχυσαρκία για 5 χρόνια
• Η μόλυνση συνεχίζεται για λιγότερο από
• Καμία συν-λοίμωξη με HBV
• Απουσία ανοσοκαταστολής
• Απουσία αλκοολισμού
• Μέτρια αύξηση της δραστηριότητας της ALT
• Κανονική δραστηριότητα GGT
• Βιοψία ήπατος: χαμηλή δραστηριότητα της διαδικασίας
• Απουσία κίρρωσης

Παράγοντες που σχετίζονται με τον ιό

• Χαμηλά επίπεδα HCV-RNA στον ορό
• Γονότυπος II ή III
• Ομοιογένεια του πληθυσμού του ιού
• Χαμηλός σίδηρος στο ήπαρ

Τρία σχήματα για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C με IFN-α (αρχική δόση 3 εκατομμύρια IU 3 φορές την εβδομάδα για 6 μήνες)

Τακτικές θεραπείας	Κανονικοποίηση της ALT, %	Βελτίωση στην ιστολογική εξέταση, %	Εξαφάνιση HCV-RNA, %
Επιπλέον θεραπεία για 6 μήνες με την αρχική δόση	22.3	69	65
1 εκατομμύριο IU 3 φορές την εβδομάδα για 12 μήνες	9.9	47	27
Λήξη της θεραπείας	9.1	38	31

Σε μια άλλη μελέτη, η παράταση της θεραπείας από 28 σε 52 εβδομάδες αύξησε το ποσοστό των ασθενών με επίμονη βελτίωση από 33,3 σε 53,5%. Ωστόσο, το 38% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στην παρατεταμένη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C με ιντερφερόνη. Η παράταση της θεραπείας σε 60 εβδομάδες αύξησε επίσης το ποσοστό των ασθενών με επίμονη επίδραση. Η μακροχρόνια θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C ενδείκνυται για ασθενείς με υψηλά επίπεδα ιαιμίας κατά την περίοδο που προηγείται της θεραπείας.

Τα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης μελέτης που διεξήχθη στην Ιταλία έδειξαν ότι ένα σταθερό αποτέλεσμα παρατηρείται συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IFN, χορηγούμενη σε 6 εκατομμύρια μονάδες 3 φορές την εβδομάδα για 6 μήνες με επακόλουθη προσαρμογή της δόσης ανάλογα με τη δραστικότητα της ALT και συνέχιση της θεραπείας για έως και 12 μήνες. Σχεδόν οι μισοί από τους ασθενείς εμφάνισαν σταθερή ομαλοποίηση της δραστικότητας της ALT, εξαφάνιση του HCV-RNA από τον ορό και βελτίωση της ιστολογικής εικόνας του ήπατος. Ωστόσο, οι ασθενείς διακρίνονταν από σχετικά νεαρή ηλικία, σύντομη διάρκεια λοίμωξης από HCV και χαμηλή συχνότητα εμφάνισης κίρρωσης. Τα καλά αποτελέσματα που ελήφθησαν δεν μπορούν να αντικατοπτρίσουν τη συνολική εικόνα.

Η πιο αποτελεσματική δόση ιντερφερόνης και η διάρκεια της αγωγής δεν έχουν καθοριστεί οριστικά. Μια μετα-ανάλυση 20 τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε ότι η καλύτερη αναλογία αποτελεσματικότητας/κινδύνου επιτεύχθηκε με δόση 3 εκατομμυρίων IU 3 φορές την εβδομάδα και διάρκεια αγωγής τουλάχιστον 12 μηνών. Ένα σταθερό θεραπευτικό αποτέλεσμα διατηρήθηκε για 1 έτος. Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 2 μηνών, η θεραπεία δεν πρέπει να συνεχιστεί. Κάπως βελτιωμένα αποτελέσματα επιτυγχάνονται με την αύξηση των δόσεων.

Σε παιδιά που λαμβάνουν 5 εκατομμύρια U/ ^m2 για 12 μήνες, η επίμονη ομαλοποίηση της δραστικότητας της ALT και η εξαφάνιση του HCV-RNA μπορούν να επιτευχθούν στο 43% των περιπτώσεων.

Με τη βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας στη χρόνια ηπατίτιδα C και την κίρρωση, η συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος μειώνεται.

Η παρουσία αντισωμάτων κατά των μικροσωμάτων του θυρεοειδούς πριν από την έναρξη της θεραπείας με ιντερφερόνη αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την επακόλουθη ανάπτυξη δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς. Ελλείψει αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων, ο κίνδυνος ανάπτυξης δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς είναι σημαντικά χαμηλότερος.

Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C που είναι θετικοί σε αντι-LKM, ο κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το ήπαρ αυξάνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας της χρόνιας ηπατίτιδας C με ιντερφερόνη. Ωστόσο, αυτός ο κίνδυνος είναι ελάχιστος σε σύγκριση με το αναμενόμενο αποτέλεσμα. Ωστόσο, η προσεκτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας είναι απαραίτητη σε αυτούς τους ασθενείς.

Η θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει έξαρση ή καμία επίδραση μετά από μια αγωγή με ιντερφερόνη φαίνεται να είναι δύσκολη. Σε ορισμένους ασθενείς, η βελτίωση μπορεί να επιτευχθεί αυξάνοντας τη δόση της ιντερφερόνης σε 6 εκατομμύρια μονάδες 3 φορές την εβδομάδα. Σε άλλους, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνδυαστικής θεραπείας με ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη. Σε πολλές περιπτώσεις, η ψυχολογική υποστήριξη και η τακτική παρακολούθηση είναι επαρκείς.

Συνδυασμός ιντερφερόνης με ριμπαβιρίνη

Η ριμπαβιρίνη είναι ένα ανάλογο της γουανοσίνης με ευρύ φάσμα δράσης έναντι ιών που περιέχουν RNA και DNA, συμπεριλαμβανομένης της οικογένειας των φλαβοϊών. Σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HCV, μειώνει προσωρινά τη δράση της ALT, αλλά έχει μικρή επίδραση στα επίπεδα του HCV-RNA, τα οποία μπορεί να αυξηθούν.

Αλλαγή του σχήματος περαιτέρω θεραπείας με IFN μετά από 2 μήνες από την έναρξή της (3 εκατομμύρια IU 3 φορές την εβδομάδα) ανάλογα με τη δραστικότητα της ALT

Δραστηριότητα ALT	Τακτικές θεραπείας
Κανονικός	Συνεχίζεται με δόση 3 εκατομμυρίων IU
Μερική μείωση	Αύξηση σε 6 εκατομμύρια μονάδες
Δεν μειώνεται	Λήξη της θεραπείας

Το πλεονέκτημα της ριμπαβιρίνης είναι ότι χορηγείται από το στόμα. Οι παρενέργειες είναι ελάχιστες και περιλαμβάνουν ήπια κοιλιακή δυσφορία, αιμόλυση (τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και χολερυθρίνης ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας της χρόνιας ηπατίτιδας C) και υπερουρικαιμία. Η αιμόλυση μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη εναπόθεση σιδήρου στο ήπαρ.

Μελέτες υποδεικνύουν ότι η χρήση ριμπαβιρίνης σε συνδυασμό με ιντερφερόνη ενισχύει την αντιιική δράση, ειδικά σε ασθενείς που δεν κατάφεραν να επιτύχουν σταθερό αποτέλεσμα μόνο με ιντερφερόνη. Η ριμπαβιρίνη συνταγογραφείται σε δόση 1000-1200 mg/ημέρα σε 2 δόσεις. Η δόση ιντερφερόνης είναι 3 εκατομμύρια IU 3 φορές την εβδομάδα. Και τα δύο φάρμακα συνταγογραφούνται για 24 εβδομάδες. Η θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C συνοδεύεται από μείωση της δραστικότητας της ALT, επίμονη εξαφάνιση του HCV-RNA στο 40% των ασθενών και μείωση της δραστικότητας της φλεγμονώδους και νεκρωτικής διαδικασίας σύμφωνα με δεδομένα βιοψίας ήπατος. Ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων αποδείχθηκε επίσης αποτελεσματικός σε υποτροπές μετά από μια αγωγή με ιντερφερόνη σε ασθενείς χωρίς κίρρωση. Η σύγκριση των αποτελεσμάτων της θεραπείας μόνο με ιντερφερόνη, μόνο με ριμπαβιρίνη και του συνδυασμού τους δείχνει ότι η ριμπαβιρίνη παράγει παροδικό αποτέλεσμα, ενώ όταν συνταγογραφείται συνδυασμός φαρμάκων, ένα πλήρες και διαρκές αποτέλεσμα μπορεί να επιτευχθεί συχνότερα από ό,τι με μόνο ιντερφερόνη. Σε μια άλλη μελέτη, η 6μηνη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C με ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη οδήγησε σε ομαλοποίηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών ορού στο 78% των ασθενών, η οποία παρέμεινε για 5 μήνες μετά τη θεραπεία. Όταν έλαβαν μόνο ιντερφερόνη, ομαλοποίηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών επιτεύχθηκε στο 33%, ενώ η δραστικότητα των τρανσαμινασών δεν ομαλοποιήθηκε με μονοθεραπεία με ριμπαβιρίνη.

Οι αναφερόμενες μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε μικρό αριθμό ασθενών. Αυτή τη στιγμή οργανώνονται πολυκεντρικές μελέτες που θα συμπεριλάβουν ασθενείς που λαμβάνουν ιντερφερόνη για πρώτη φορά, ασθενείς στους οποίους η ιντερφερόνη ήταν αναποτελεσματική και ασθενείς που εμφάνισαν επιδείνωση μετά από μια αγωγή με ιντερφερόνη. Μένει να δούμε εάν ο ακριβός συνδυασμός ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης είναι αποτελεσματικός στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C και εάν είναι ανώτερος από τους διαθέσιμους σήμερα παράγοντες.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ουρσοδεοξυχολικό οξύ

Το ουρσοδεοξυχολικό οξύ μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία του ήπατος σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα. Η επίδρασή του είναι ιδιαίτερα ευνοϊκή σε σχέση με το «χοληφόρο» συστατικό: παρατηρείται μείωση της δραστηριότητας των τρανσαμινασών ορού και της GGT, ο βαθμός μεταπλασίας των πόρων, η βλάβη των χοληφόρων αγωγών και οι κυτταροσκελετικές αλλαγές.

Η προσθήκη ουρσοδεοξυχολικού οξέος στη θεραπεία με ιντερφερόνη αυξάνει σημαντικά την περίοδο κατά την οποία η δραστικότητα της ALT παραμένει εντός των φυσιολογικών ορίων. Ωστόσο, δεν οδηγεί στην εξαφάνιση του HCV-RNA από το αίμα και δεν βελτιώνει την ιστολογική εικόνα στο ήπαρ.

Απομάκρυνση σιδήρου από το ήπαρ

Στη χρόνια ηπατίτιδα C, η θεραπεία της οποίας έχει αποδειχθεί αποτελεσματική με τη χρήση ιντερφερόνης, η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ είναι χαμηλότερη από ό,τι σε ασθενείς που δεν έχουν ανταποκριθεί σε αυτή τη θεραπεία. Η αυξημένη περιεκτικότητα σε σίδηρο μπορεί να επηρεάσει την κατάσταση των οξειδωτικών διεργασιών και να καταστήσει το κύτταρο ευάλωτο. Η αιμοληψία για την απομάκρυνση του σιδήρου σε συνδυασμό με τη χορήγηση ιντερφερόνης μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας (όπως μπορεί να κριθεί από τη δραστικότητα της ALT και το επίπεδο του HCV-RNA στον ορό) και να μειώσει την πιθανότητα εμφάνισης παροξύνσεων.

Νέοι αντιιικοί παράγοντες

Η ανάπτυξη νέων αντιιικών παραγόντων και εμβολίων έχει παρεμποδιστεί από την αδυναμία απόκτησης κατάλληλης κυτταροκαλλιέργειας για τον HCV. Ωστόσο, η γνώση της μοριακής βιολογίας του HCV έχει οδηγήσει στην αναγνώριση συγκεκριμένων λειτουργιών που σχετίζονται με ορισμένες περιοχές του ιού. Αυτές περιλαμβάνουν μια πιθανή θέση ριβοσωμικής εισόδου στην 5' μη κωδικοποιητική περιοχή, θέσεις πρωτεάσης και ελικάσης στην περιοχή NS3 και μια RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση που σχετίζεται με την NS5. Καθώς οι τεχνικές για τη διερεύνηση αυτών των λειτουργιών θα γίνουν διαθέσιμες, θα είναι δυνατή η διερεύνηση της ειδικής ανασταλτικής δράσης νέων ενώσεων.