Διάγνωση μονογονιδιακών διαταραχών

Τα μονογονιδιακά ελαττώματα (που καθορίζονται από ένα γονίδιο) παρατηρούνται συχνότερα από τα χρωμοσωμικά. Η διάγνωση των ασθενειών συνήθως ξεκινά με την ανάλυση κλινικών και βιοχημικών δεδομένων, το γενεαλογικό δέντρο του πιθανού ατόμου (το άτομο στο οποίο ανιχνεύθηκε για πρώτη φορά το ελάττωμα) και τον τύπο κληρονομικότητας. Τα μονογονιδιακά νοσήματα μπορούν να έχουν αυτοσωμικό κυρίαρχο, αυτοσωμικό υπολειπόμενο και φυλοσύνδετο τύπο κληρονομικότητας. Επί του παρόντος, έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 4.000 μονογονιδιακές διαταραχές.

Αυτοσωμικές επικρατείς διαταραχές. Οι επικρατείς διαταραχές είναι κληρονομικές ασθένειες που εκδηλώνονται σε ετερόζυγη κατάσταση, δηλαδή παρουσία μόνο ενός μη φυσιολογικού γονιδίου (μεταλλαγμένο αλληλόμορφο). Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά είναι χαρακτηριστικά των ασθενειών με αυτοσωμικό επικρατή τύπο κληρονομικότητας.

• Κάθε προσβεβλημένο άτομο έχει έναν προσβεβλημένο γονέα (εκτός από μεταλλάξεις που προέκυψαν de novo ).
• Ένα πάσχον άτομο που είναι παντρεμένο με έναν υγιή σύζυγο έχει, κατά μέσο όρο, τα μισά παιδιά του να είναι άρρωστα και τα άλλα μισά υγιή.
• Τα υγιή παιδιά του πάσχοντος ατόμου αποκτούν υγιή παιδιά και εγγόνια.
• Άνδρες και γυναίκες επηρεάζονται με την ίδια συχνότητα.
• Η ασθένεια εκδηλώνεται σε κάθε γενιά.

Οι αυτοσωμικές υπολειπόμενες διαταραχές εκδηλώνονται κλινικά μόνο στην ομόζυγη κατάσταση, δηλαδή, παρουσία μετάλλαξης και στα δύο αλληλόμορφα μιας δεδομένης γενετικής θέσης. Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά είναι χαρακτηριστικά των ασθενειών με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας.

• Η γέννηση ενός άρρωστου παιδιού από φαινοτυπικά υγιείς γονείς σημαίνει ότι ο πατέρας και η μητέρα είναι ετερόζυγοι για το παθολογικό γονίδιο [το ένα τέταρτο των παιδιών τους θα επηρεαστούν (ομόζυγοι για το παθολογικό γονίδιο), τα τρία τέταρτα θα είναι υγιή (τα δύο τέταρτα ετερόζυγοι, το ένα τέταρτο ομόζυγοι για το φυσιολογικό γονίδιο)].
• Εάν ένα άτομο με υπολειπόμενο νόσημα παντρευτεί ένα άτομο με φυσιολογικό γονότυπο, όλα τα παιδιά του θα είναι φαινοτυπικά υγιή, αλλά ετερόζυγα για το παθολογικό γονίδιο.
• Εάν ένα άρρωστο άτομο και ένας ετερόζυγος φορέας παντρευτούν, τα μισά από τα παιδιά τους θα είναι άρρωστα και τα άλλα μισά θα είναι υγιή, αλλά ετερόζυγα για το παθολογικό γονίδιο.
• Αν δύο άτομα με την ίδια υπολειπόμενη ασθένεια παντρευτούν, όλα τα παιδιά τους θα είναι άρρωστα.
• Άνδρες και γυναίκες επηρεάζονται με την ίδια συχνότητα.
• Τα ετερόζυγα άτομα είναι φαινοτυπικά φυσιολογικά αλλά φέρουν ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου.

Διαταραχές που συνδέονται με το Χ. Δεδομένου ότι τα ελαττωματικά γονίδια βρίσκονται στο χρωμόσωμα Χ, οι κλινικές εκδηλώσεις και η σοβαρότητα της νόσου διαφέρουν στους άνδρες και τις γυναίκες. Οι γυναίκες έχουν δύο χρωμοσώματα Χ, επομένως μπορούν να είναι ετερόζυγες ή ομόζυγες για το μεταλλαγμένο γονίδιο, επομένως, η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου σε αυτές εξαρτάται από την υπολειπόμενη/επικρατούσα φύση του. Οι άνδρες έχουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ, επομένως εάν κληρονομήσουν ένα παθολογικό γονίδιο, αναπτύσσουν τη νόσο σε όλες τις περιπτώσεις, ανεξάρτητα από την υπολειπόμενη φύση ή την κυριαρχία του ελαττωματικού γονιδίου.

Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά είναι χαρακτηριστικά της φυλοσύνδετης κυρίαρχης κληρονομικότητας.

• Οι άνδρες που έχουν προσβληθεί μεταδίδουν την ασθένεια σε όλες τις κόρες τους, αλλά όχι στους γιους τους.
• Οι ετερόζυγες γυναίκες μεταδίδουν την ασθένεια στα μισά από τα παιδιά τους, ανεξάρτητα από το φύλο τους.
• Οι ομόζυγες γυναίκες μεταδίδουν την ασθένεια σε όλα τα παιδιά τους.

Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά είναι χαρακτηριστικά της φυλοσύνδετης υπολειπόμενης κληρονομικότητας.

• Σχεδόν αποκλειστικά οι άνδρες επηρεάζονται.
• Η μετάλλαξη μεταδίδεται πάντα μέσω μιας ετερόζυγης μητέρας που είναι φαινοτυπικά υγιής.
• Ένας άρρωστος άνθρωπος δεν μεταδίδει ποτέ την ασθένεια στους γιους του.
• Όλες οι κόρες ενός προσβεβλημένου άνδρα θα είναι ετερόζυγες φορείς.
• Μια γυναίκα φορέας μεταδίδει την ασθένεια στους μισούς γιους της, καμία από τις κόρες της δεν θα αρρωστήσει, αλλά οι μισές από αυτές θα είναι φορείς.

Η άμεση και έμμεση διαγνωστική DNA χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση μονογονιδιακών κληρονομικών ασθενειών. Οι άμεσες διαγνωστικές μέθοδοι είναι δυνατές μόνο για κλωνοποιημένα γονίδια με γνωστή νουκλεοτιδική αλληλουχία πλήρους μήκους κωδικού DNA. Όταν χρησιμοποιούνται άμεσες μέθοδοι (ανιχνευτές DNA, PCR), το αντικείμενο της μοριακής ανάλυσης είναι το ίδιο το γονίδιο, ή πιο συγκεκριμένα, η μετάλλαξη αυτού του γονιδίου, η ταυτοποίηση του οποίου είναι ο κύριος στόχος της μελέτης. Η χρήση αυτής της προσέγγισης είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική παρουσία ακριβών πληροφοριών σχετικά με τη φύση, τη συχνότητα και τον εντοπισμό των πιο συχνών (κυρίαρχων σε συχνότητα) μεταλλάξεων των αντίστοιχων γονιδίων. Το κύριο πλεονέκτημα της άμεσης μεθόδου είναι η υψηλή, έως και 100%, διαγνωστική της ακρίβεια.

Ωστόσο, υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός μονογονιδιακών κληρονομικών ασθενειών για τις οποίες δεν έχουν τεκμηριωθεί μεταλλάξεις ή δεν έχουν βρεθεί κύριες (κύριες, πιο συχνές) μεταλλάξεις στους υπό μελέτη πληθυσμούς. Επιπλέον, σε σχεδόν όλες τις μονογονιδιακές ασθένειες, εκτός από τις κύριες μεταλλάξεις, υπάρχουν πολυάριθμες μικρές (σπάνιες) μεταλλάξεις. Τέλος, υπάρχει πάντα η πιθανότητα ο ασθενής να έχει άγνωστες μεταλλάξεις, κάτι που δεν επιτρέπει τη χρήση άμεσων μεθόδων. Σε τέτοιες περιπτώσεις, χρησιμοποιούνται έμμεσες (έμμεσες) μέθοδοι μοριακής διάγνωσης. Η έμμεση προσέγγιση βασίζεται στην ανίχνευση γονιδιακά συνδεδεμένων πολυμορφικών δεικτών, οι οποίοι χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση χρωμοσωμάτων που φέρουν το μεταλλαγμένο γονίδιο σε οικογένειες υψηλού κινδύνου, δηλαδή στους γονείς και τους άμεσους συγγενείς του ασθενούς.

Η πλειονότητα των πιο συνηθισμένων μονογονιδιακών ελαττωμάτων εκδηλώνονται ως μεταβολικές διαταραχές. Ως εκ τούτου, η επιστημονική ομάδα του ΠΟΥ έχει αναπτύξει και συστήσει για πρακτική χρήση την ακόλουθη ταξινόμηση μονογονιδιακών κληρονομικών μεταβολικών ασθενειών.

• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού των αμινοξέων.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού των στεροειδών.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού πουρίνης και πυριμιδίνης.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού του συνδετικού ιστού.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού της αίμης και της πορφυρίνης.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού των μετάλλων.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού της χολερυθρίνης.
• Κληρονομικές διαταραχές απορρόφησης στο γαστρεντερικό σωλήνα.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]