Διάγνωση μονογονικών διαταραχών

Τα μονογονικά ελαττώματα (που προσδιορίζονται από ένα γονίδιο) παρατηρούνται συχνότερα από τα χρωμοσωμικά ελαττώματα. Η διάγνωση των ασθενειών αρχίζει συνήθως με την ανάλυση των κλινικών και βιοχημικών δεδομένων, τη γενεαλογία του proband (το άτομο που ανακάλυψε αρχικά το ελάττωμα), τον τύπο κληρονομικότητας. Οι μονογονικές ασθένειες μπορεί να έχουν αυτοσωματικές κυριαρχικές, αυτοσωμικές υποχωρητικές και Χ-συνδεδεμένες μορφές κληρονομικότητας. Έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 4.000 μονογονικές διαταραχές.

Αυτοσωματικές κυριαρχικές διαταραχές. Οι κυρίαρχες ασθένειες είναι κληρονομικές ασθένειες, που εκδηλώνονται στην ετεροζυγική κατάσταση, δηλαδή, παρουσία μόνο ενός ανώμαλου γονιδίου (μεταλλαγμένου αλληλόμορφου). Για τις νόσους με αυτοσωμικό κυρίαρχο τύπο κληρονομιάς, τα ακόλουθα χαρακτηριστικά είναι χαρακτηριστικά.

• Κάθε πληγεί ένας από τους γονείς (εκτός από τις μεταλλάξεις που προέκυψαν de novo ).
• Σε ένα άτομο που είναι παντρεμένο με υγιή σύζυγο, κατά μέσο όρο τα μισά παιδιά είναι άρρωστα και το άλλο μισό είναι υγιές.
• Σε υγιή παιδιά που έχουν προσβληθεί, τα δικά τους παιδιά και τα εγγόνια είναι υγιή.
• Οι άνδρες και οι γυναίκες επηρεάζονται με την ίδια συχνότητα.
• Η ασθένεια εκδηλώνεται σε κάθε γενιά.

Οι αυτοσωματικές υπολειπόμενες διαταραχές αποκαλύπτονται κλινικά μόνο στην ομόζυγη κατάσταση, δηλαδή εάν υπάρχει μεταλλαγή και στα δύο αλληλόμορφα αυτού του γενετικού τόπου. Για τις νόσους με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας, τα ακόλουθα χαρακτηριστικά είναι χαρακτηριστικά.

• Η γέννηση ενός άρρωστου παιδιού στα φαινοτυπικά φυσιολογικά γονείς σημαίνει ότι ο πατέρας και η μητέρα είναι ετερόζυγα για το παθολογικό γονίδιο [το ένα τέταρτο των παιδιών τους, θα εκπλαγείτε (ομόζυγο για το παθολογικό γονίδιο), τα τρία τέταρτα - Υγεία (δύο τρίμηνα του ετεροζυγώτες, ομοζυγώτες για ένα τέταρτο του κανονικού γονιδίου)].
• Όταν ένα άτομο εισέρχεται σε γάμο με υπολειπόμενη ασθένεια και άτομο με φυσιολογικό γονότυπο, όλα τα παιδιά του θα είναι φαινοτυπικά υγιή, αλλά ετερόζυγα για το παθολογικό γονίδιο.
• Όταν ένας ασθενής και ένας ετεροζυγός φορέας παντρεύονται, τα μισά από τα παιδιά τους θα είναι άρρωστα, μισά υγιή, αλλά ετερόζυγα για το παθολογικό γονίδιο.
• Όταν δύο ασθενείς με την ίδια υπολειπόμενη ασθένεια παντρεύονται, όλα τα παιδιά τους θα είναι άρρωστα.
• Οι άνδρες και οι γυναίκες επηρεάζονται με την ίδια συχνότητα.
• Τα ετερόζυγα άτομα είναι φαινοτυπικά φυσιολογικά, αλλά είναι φορείς ενός αντιγράφου του μεταλλαγμένου γονιδίου.

Χ-συνδεδεμένες διαταραχές. Δεδομένου ότι τα ελαττωματικά γονίδια βρίσκονται στο χρωμόσωμα Χ, οι κλινικές εκδηλώσεις και η σοβαρότητα της νόσου είναι διαφορετικές σε άνδρες και γυναίκες. Στις γυναίκες, υπάρχουν δύο χρωμοσώματα Χ, έτσι ώστε να είναι ετερο- ή ομόζυγα για ένα μεταλλαγμένο γονίδιο, εξ ου και η πιθανότητα εμφάνισης μιας νόσου σε αυτά εξαρτάται από την ύφεση / κυριαρχία της. Στους άνδρες, μόνο ένα χρωμόσωμα Χ, έτσι ώστε να έχουν κληρονομήσει την παθολογική γονιδιακή ασθένεια σε όλες τις περιπτώσεις, ανεξάρτητα από την ύφεση ή την κυριαρχία του ελαττωματικού γονιδίου.

Για τη κυρίαρχη κληρονομιά που συνδέεται με το Χ, είναι χαρακτηριστικά τα ακόλουθα χαρακτηριστικά.

• Οι μολυσμένοι άνδρες μεταδίδουν την ασθένεια σε όλες τις κόρες τους, αλλά όχι στους γιους τους.
• Οι ετερόζυγες γυναίκες μεταδίδουν τη νόσο στα μισά παιδιά τους ανεξάρτητα από το φύλο τους.
• Οι ομόζυγες γυναίκες μεταδίδουν τη νόσο σε όλα τα παιδιά τους.

Για την υπολειπόμενη κληρονομιά που συνδέεται με το Χ, είναι χαρακτηριστικά τα ακόλουθα χαρακτηριστικά.

• Σχεδόν αποκλειστικά οι άνδρες είναι άρρωστοι.
• Η μετάλλαξη μεταδίδεται πάντα μέσω ετεροζυγωμένης μητέρας, η οποία είναι φαινοτυπικά υγιής.
• Ένας άρρωστος δεν μεταδίδει ποτέ στους αστέρες του μια ασθένεια.
• Όλες οι κόρες ενός άρρωστου θα είναι ετερόζυγοι μεταφορείς.
• Ο θηλυκός φορέας μεταδίδει τη νόσο στους μισούς από τους γιους της, καμία από τις κόρες της δεν θα είναι άρρωστη, αλλά οι μισοί από αυτούς θα είναι φορείς.

Για τη διάγνωση μονογενών κληρονομικών ασθενειών, χρησιμοποιούνται μέθοδοι άμεσης και έμμεσης διάγνωσης DNA. Η χρήση μεθόδων άμεσης διάγνωσης είναι δυνατή μόνο για κλωνοποιημένα γονίδια με γνωστή αλληλουχία νουκλεοτιδίων πλήρους μήκους DNA κώδικα. Όταν χρησιμοποιούμε άμεσες μεθόδους (DNA ανιχνευτές, PCR), το αντικείμενο της μοριακής ανάλυσης είναι το ίδιο το γονίδιο, πιο συγκεκριμένα η μετάλλαξη αυτού του γονιδίου, η αναγνώριση του οποίου αποτελεί το κύριο ερευνητικό έργο. Η χρήση αυτής της προσέγγισης είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική με την παρουσία ακριβών πληροφοριών σχετικά με τη φύση, τη συχνότητα και τον εντοπισμό των πιο συνηθισμένων (κυριαρχούμενων από συχνότητα) μεταλλάξεων των αντίστοιχων γονιδίων. Το κύριο πλεονέκτημα της άμεσης μεθόδου είναι η υψηλή ακρίβεια της διάγνωσης έως και 100%.

Παρ 'όλα αυτά, υπάρχει ένας τεράστιος αριθμός μονογονικών κληρονομικών ασθενειών για τις οποίες δεν έχουν καθιερωθεί μεταλλάξεις ή δεν έχουν βρεθεί σημαντικές (μείζονες, συχνότερες) μεταλλάξεις στους υπό μελέτη πληθυσμούς. Επιπλέον, σε όλες σχεδόν τις μονογονικές ασθένειες, εκτός από τις μείζονες μεταλλάξεις, υπάρχουν πολλές ήσσονος σημασίας (σπάνιες) μεταλλάξεις. Τέλος, υπάρχει πάντοτε η πιθανότητα παρουσίας άγνωστων μεταλλάξεων στον ασθενή, γεγονός που δεν επιτρέπει τη χρήση άμεσων μεθόδων. Σε τέτοιες περιπτώσεις χρησιμοποιούνται έμμεσες (έμμεσες) μέθοδοι μοριακής διάγνωσης. Η έμμεση προσέγγιση βασίζεται στην ταυτοποίηση των πολυμορφικών δεικτών γονιδίων που συνδέονται, η οποία να τεθεί σε ισχύ τον εντοπισμό χρωμοσωμάτων που φέρουν το μεταλλαγμένο γονίδιο σε οικογένειες με υψηλό κίνδυνο, δηλαδή, οι γονείς του ασθενούς και την άμεση οικογένειά του.

Τα περισσότερα από τα πιο κοινά μονογονικά ελαττώματα εκδηλώνονται με μεταβολικές διαταραχές. Ως εκ τούτου, αναπτύχθηκε η ακόλουθη ταξινόμηση μονογενών κληρονομικών μεταβολικών νοσημάτων και συνιστάται για χρήση από την επιστημονική ομάδα του ΠΟΥ.

• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού των αμινοξέων.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων.
• Κληρονομικές διαταραχές της ανταλλαγής στεροειδών.
• Κληρονομικές διαταραχές στην ανταλλαγή των πουρινών και των πυριμιδινών.
• Κληρονομικές διαταραχές της ανταλλαγής συνδετικού ιστού.
• Κληρονομικές διαταραχές της ανταλλαγής αίμης και πορφυρίνης.
• Κληρονομικές μεταβολικές διαταραχές στα ερυθροκύτταρα.
• Κληρονομικές μεταβολικές διαταραχές.
• Κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού της χολερυθρίνης.
• Κληρονομικές διαταραχές απορρόφησης στην πεπτική οδό.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],