Αθηροσκλήρωση: Αιτίες και παράγοντες κινδύνου

Σύμπτωμα αθηροσκλήρωση - αθηροσκληρωτικής πλάκας, η οποία περιέχει λιπίδια (ενδοκυτταρικών και εξωκυτταρικών χοληστερόλη και φωσφολιπίδια), φλεγμονώδη κύτταρα (όπως μακροφάγα, τα Τ κύτταρα), κύτταρα λείου μυός, συνδετικού ιστού (π.χ., κολλαγόνο, γλυκοζαμινογλυκάνες, ελαστικές ίνες), θρόμβους και εναποθέσεων ασβεστίου . Όλα τα στάδια της αθηροσκλήρωσης - από το σχηματισμό και την ανάπτυξη των πλακών σε επιπλοκές - θεωρούνται φλεγμονώδης αντίδραση σε βλάβες. Πιστεύεται ότι ο πρωταρχικός ρόλος παίζει η ενδοθηλιακή βλάβη.

Η αθηροσκλήρωση επηρεάζει κυρίως ορισμένες περιοχές των αρτηριών. Μη-Darcy ή τυρβώδη ροή του αίματος (π.χ., σε θέσεις αρτηριακού δέντρου διακλάδωσης) endotelialnoi οδηγεί σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αναστέλλει το σχηματισμό του μονοξειδίου του αζώτου, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό και αντι-φλεγμονώδη παράγοντα. Αυτή η ροή αίματος διεγείρει επίσης τα ενδοθηλιακά κύτταρα για την παραγωγή μορίων προσκόλλησης που προσελκύουν και δεσμεύουν φλεγμονώδη κύτταρα. παράγοντες κινδύνου αθηροσκλήρωση (όπως η δυσλιπιδαιμία, διαβήτης, κάπνισμα, υπέρταση), οξειδωτική παράγοντες στρες (π.χ., ρίζες υπεροξειδίου), αγγειοτενσίνη II και συστημική μόλυνση αναστέλλουν επίσης την απελευθέρωση του μονοξειδίου του αζώτου και διεγείρουν το σχηματισμό των μορίων προσκόλλησης, προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες, πρωτεΐνες gemotaksisa και αγγειοσυσταλτική ουσίες · ακριβέστεροι μηχανισμοί είναι άγνωστοι. Το αποτέλεσμα είναι η εδραίωση του ενδοθηλίου των μονοκυττάρων και Τ-κύτταρα, η κίνηση αυτών των κυττάρων στον υποενδοθηλιακό χώρο, και για τον καθορισμό έναρξη τοπική αγγειακή φλεγμονώδη απόκριση. Τα μονοκύτταρα στο υποενδοθήλιο μετατρέπονται σε μακροφάγα. των λιπιδίων του αίματος, λιποπρωτεΐνες ειδικά χαμηλής πυκνότητας (LDL) και των λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL), δεσμεύονται επίσης σε ενδοθηλιακά κύτταρα και οξειδώνεται στον υποενδοθηλιακό χώρο. Τα οξειδωμένα λιπίδια και μετασχηματίζονται μακροφάγα μετασχηματίζονται σε αφρώδη κύτταρα λιπιδίου-συμπληρώθηκε η οποία είναι τυπική των πρώιμων αθηρωματικών αλλαγές (τα λεγόμενα λιπαρά λωρίδες). Η υποβάθμιση των μεμβρανών των ερυθροκυττάρων, η οποία συμβαίνει λόγω της ρήξης της Vasa Vasorum και αιμορραγία μέσα στον πλάκα, μπορεί να είναι μια σημαντική πρόσθετη πηγή λιπιδίων εντός πλακών.

Τα μακροφάγα παράγουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες που προκαλούν τη μετανάστευση κυττάρων λείου μυός από τη μεσαία αγγειακή μεμβράνη, η οποία προσελκύει και διεγείρει περαιτέρω την ανάπτυξη των μακροφάγων. Διάφοροι παράγοντες διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων και αυξάνουν τον σχηματισμό μιας πυκνής εξωκυτταρικής μήτρας. Ως αποτέλεσμα, σχηματίζεται μια υποενδοθηλιακή ινώδης πλάκα με ινώδη κάλυψη που αποτελείται από κύτταρα λείου μυός του εσωτερικού χώρου που περιβάλλεται από συνδετικό ιστό και ενδοκυτταρικά και εξωκυτταρικά λιπίδια. Μία διαδικασία παρόμοια με το σχηματισμό του οστικού ιστού οδηγεί στην ασβεστοποίηση του κόλπου της πλάκας.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες μπορεί να είναι σταθερές ή ασταθείς. Οι σταθερές πλάκες υποχωρούν, παραμένουν σταθερές ή αναπτύσσονται αργά για αρκετές δεκαετίες μέχρι να προκαλέσουν στένωση ή να αποτελέσουν εμπόδιο. Οι ασταθείς πλάκες είναι επιρρεπείς σε άμεση διάβρωση, ρωγμή ή ρήξη, προκαλώντας οξεία θρόμβωση, απόφραξη και έμφραγμα πολύ νωρίτερα από τη στένωση. Τα περισσότερα κλινικά συμβάντα είναι αποτέλεσμα ασταθών πλακών που δεν δίνουν σημαντικές αλλαγές στο αγγειογράφημα. Έτσι, η σταθεροποίηση των αθηροσκληρωτικών πλακών μπορεί να είναι ένας τρόπος για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας.

Η ελαστικότητα του ινώδους πώματος και η αντοχή του σε βλάβη εξαρτώνται από την ισορροπία των διαδικασιών σχηματισμού κολλαγόνου και τη διάσπασή του. Η ρήξη πλάκας συμβαίνει ως αποτέλεσμα της έκκρισης μεταλλοπρωτεασών, καθεψινών και κολλαγενασών από ενεργοποιημένους μακροφάγους σε πλάκα. Αυτά τα ένζυμα λύουν το ινώδες καπάκι, ειδικά γύρω από τις άκρες, προκαλώντας την μείωση της κάψουλας και τελικά τη ρήξη. Τα Τ κύτταρα στην πλάκα συμβάλλουν στην έκκριση των κυτοκινών. Το τελευταίο αναστέλλει στα κύτταρα των λείων μυών τη σύνθεση και την εναπόθεση κολλαγόνου, που συνήθως ενισχύει την πλάκα.

Μετά τη ρήξη της πλάκας, το περιεχόμενό της εισέρχεται στο κυκλοφορούν αίμα και προκαλεί το σχηματισμό θρόμβου. μακροφάγα διεγείρουν επίσης τον σχηματισμό θρόμβων λόγω της παραγωγής ενός παράγοντα ιστού που προάγει τον σχηματισμό θρομβίνης ίη νίνο. Τελικά, τα γεγονότα μπορούν να αναπτυχθούν σύμφωνα με ένα από τα πέντε σενάρια:

• η οργάνωση ενός θρόμβου και η ενσωμάτωσή του σε πλάκα, η οποία οδηγεί σε αλλαγή στη δομή της επιφάνειας και στην ταχεία ανάπτυξή του.
• ταχεία ανάπτυξη του θρόμβου πριν την πλήρη απόφραξη του αιμοφόρου αγγείου, οδηγώντας σε οξεία ισχαιμία του αντίστοιχου οργάνου,
• την ανάπτυξη της εμβολής με θρόμβο ή μέρη αυτού.
• γεμίζοντας την πλάκα με το αίμα, αυξάνοντάς την σε μέγεθος με ταχεία απόφραξη του αγγείου.
• ανάπτυξη εμβολισμού με περιεχόμενο πλακών (εκτός από θρομβωτικές μάζες), που οδηγούν σε απόφραξη περισσότερων απομακρυσμένων αγγείων.

Η πλάκα σταθερότητα εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης (αναλογία λιπιδίου, φλεγμονώδη κύτταρα, κύτταρα των λείων μυών, του συνδετικού ιστού και θρόμβο αίματος), η αντοχή τοιχώματος (ελαστικά εφελκυσμού) αξία, την τοποθεσία και τη διάταξη των βασικών πλακών είναι σχετικά γραμμική ροή του αίματος. Οι αιμορραγίες εντός της πλάκας μπορούν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στη μετατροπή μιας σταθερής πλάκας σε μια ασταθή. Στις στεφανιαίες αρτηρίες, οι ασταθείς πλάκες έχουν υψηλή περιεκτικότητα σε μακροφάγα, μεγάλο λιπιδικό πυρήνα και λεπτή ινώδη κάψουλα. μειώνουν τον αυλό του σκάφους κατά λιγότερο από 50% και τείνουν να εκραγούν ξαφνικά. Οι ασταθείς πλάκες στις καρωτιδικές αρτηρίες έχουν την ίδια σύνθεση, αλλά συνήθως προκαλούν προβλήματα λόγω της ανάπτυξης σοβαρής στένωσης και απόφραξης, χωρίς ρήξη. Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες χαμηλού κινδύνου έχουν μια παχύτερη κάψουλα και περιέχουν λιγότερα λιπίδια. συχνά περιορίζουν τον αυλό του αγγείου κατά περισσότερο από 50% και οδηγούν στην ανάπτυξη σταθερής στηθάγχης έντασης.

Εκτός από τα ανατομικά χαρακτηριστικά της ίδιας της πλάκας, οι κλινικές συνέπειες της ρήξης της εξαρτώνται από την ισορροπία της προπηκτικής και αντιπηκτικής δραστηριότητας αίματος, καθώς και από την πιθανότητα εμφάνισης αρρυθμίας.

Μία λοιμώδης υπόθεση της εξέλιξης της αθηροσκλήρωσης προτάθηκε για να εξηγήσει την ορολογική σχέση μεταξύ μολύνσεων (για παράδειγμα, προκαλούμενων από Chlamydia pneumoniae, κυτταρομεγαλοϊού) και ισχαιμικής καρδιοπάθειας. Οι μελλοντικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν τις έμμεσες επιδράσεις της χρόνιας φλεγμονής στο σύστημα του αίματος, τον σχηματισμό διασταυρούμενου αντισώματος και την φλεγμονώδη απόκριση του αγγειακού τοιχώματος σε απόκριση μολυσματικών παθογόνων.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Παράγοντες κινδύνου για την αθηροσκλήρωση

Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός παραγόντων κινδύνου. Ορισμένοι παράγοντες συμβαίνουν συχνά ταυτόχρονα, όπως στο μεταβολικό σύνδρομο, το οποίο γίνεται όλο και πιο κοινό. Αυτό το σύνδρομο περιλαμβάνει παχυσαρκία, αθηρογενή δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, αντίσταση στην ινσουλίνη, προδιάθεση για θρόμβωση και γενικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Η αντίσταση στην ινσουλίνη δεν είναι συνώνυμο του μεταβολικού συνδρόμου, αλλά πιθανή βασική σχέση στην αιτιολογία του.

Παράγοντες κινδύνου για την αθηροσκλήρωση

Δεν τροποποιήθηκε

• Ηλικία.
• Οικογενειακό ιστορικό πρώιμης αθηροσκλήρωσης.
• Αρσενικό φύλο.

Αποδεδειγμένη τροποποίηση

• Αποδεδειγμένη δυσλιπιδαιμία (υψηλή συνολική χοληστερόλη, LDL, χαμηλή HDL).
• Σακχαρώδης διαβήτης.
• Το κάπνισμα.
• Αρτηριακή υπέρταση.

Τροποποιήσιμο, που βρίσκεται στο στάδιο της μελέτης.

• Λοίμωξη που προκαλείται από Chlamydia pneumoniae.
• Υψηλή περιεκτικότητα σε C-αντιδρώσα πρωτεΐνη.
• Υψηλή συγκέντρωση LDL.
• Υψηλό περιεχόμενο HDL (το LP βάζει το σύμβολο "alpha").
• υπερομοκυστεϊναιμία.
• Υπερϊνεκκινειμία.
• Υπερτριγλυκεριδαιμία.
• Πολυμορφισμός γονιδίων 5-λιποξυγενάσης.
• Η παχυσαρκία.
• Προθρομβωτικές καταστάσεις (π.χ. υπερδιβρινογένεση, υψηλή περιεκτικότητα σε αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου).
• Νεφρική ανεπάρκεια.
• Καθημερινός τρόπος ζωής

Η πρώιμη αθηροσκλήρωση είναι μια ασθένεια σε συγγενείς του πρώτου βαθμού συγγένειας στην ηλικία των 55 ετών για τους άνδρες και έως 65 ετών για τις γυναίκες. Δεν είναι σαφές πώς αυτοί οι παράγοντες συμβάλλουν, ανεξάρτητα από άλλους, συχνά συναφείς παράγοντες κινδύνου (π.χ. διαβήτης, δυσλιπιδαιμία).

Δυσλιπιδαιμία (υψηλή ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη και χαμηλό αριθμό HDL), υπέρταση και διαβήτη συμβάλλουν στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης, ενισχύοντας ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και φλεγμονή στο αγγειακό ενδοθήλιο.

Με τη δυσλιπιδαιμία, η υποενδοθηλιακή ποσότητα και η οξείδωση LDL αυξάνεται. Τα οξειδωμένα λιπίδια διεγείρουν τη σύνθεση των μορίων προσκόλλησης και των φλεγμονωδών κυτοκινών, μπορούν να έχουν αντιγονικές ιδιότητες, ξεκινώντας μια Τ-μεσολαβούμενη ανοσοαπόκριση και φλεγμονή του αρτηριακού τοιχώματος. Η HDL προστατεύει από την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης με αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης. μπορούν επίσης να προστατεύσουν με τη μεταφορά ενζύμων του αντιοξειδωτικού συστήματος που μπορεί να εξουδετερώνει τα οξειδωμένα λιπίδια. Ο ρόλος της υπερτριγλυκεριδαιμίας στην αθηρογένεση είναι περίπλοκος και εάν είναι ανεξάρτητος από την άλλη αξία δυσλιπιδαιμίας, είναι ασαφής.

Υπέρταση μπορεί να οδηγήσει σε αγγειακή φλεγμονή μέσω του μηχανισμού που σχετίζεται με την αγγειοτενσίνη II. Τελευταία διεγείρει ενδοθηλιακά κύτταρα, αγγειακά κύτταρα λείου μυός και μακροφάγων στον σχηματισμό προ-αθηρογόνος μεσολαβητής, συμπεριλαμβανομένων των προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, ανιόντα υπεροξειδίου, προθρομβωτικά παράγοντες, αυξητικούς παράγοντες και λεκτίνη οξειδωμένη LDL υποδοχέων.

Ο διαβήτης οδηγεί στο σχηματισμό προϊόντων γλυκόλυσης, τα οποία αυξάνουν τη σύνθεση των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Τα οξειδωτικά στρες και οι ρίζες οξυγόνου που σχηματίζονται στον σακχαρώδη διαβήτη βλάπτουν άμεσα το ενδοθήλιο και προάγουν την αθηρογένεση.

Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει νικοτίνη και άλλες χημικές ουσίες τοξικές στο αγγειακό ενδοθήλιο. Το κάπνισμα, συμπεριλαμβανομένου του παθητικού, αυξάνει την αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων (ενδεχομένως συμβάλλουν στην αιμοπεταλίων θρόμβωση) και του ινωδογόνου στο πλάσμα του αίματος και του αιματοκρίτη (το οποίο αυξάνει το ιξώδες του αίματος). Το κάπνισμα αυξάνει την ποσότητα της LDL και μειώνει την HDL. οδηγεί επίσης σε αγγειοσυστολή, η οποία είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη για αρτηρίες που έχουν ήδη μειωθεί λόγω αθηροσκλήρωσης. Η ποσότητα της HDL αυξάνεται σε περίπου 6-8 mg / dl για 1 μήνα μετά την παύση του καπνίσματος.

Η υπερομοκυστεϊναιμία αυξάνει τον κίνδυνο αθηροσκλήρωσης, αν και όχι τόσο όσο οι προαναφερθέντες παράγοντες κινδύνου. Αυτό μπορεί να είναι συνέπεια μιας ανεπάρκειας φολικού οξέος ή ενός γενετικού μεταβολικού ελαττώματος. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός είναι άγνωστος, αλλά μπορεί να αφορά άμεση βλάβη στο ενδοθήλιο, διέγερση της παραγωγής μονοκυττάρων και Τ κυττάρων, σύλληψη της LDL από μακροφάγα και πολλαπλασιασμό κυττάρων λείου μυός.

Η λιποπρωτεΐνη (α) είναι μια τροποποιημένη έκδοση της LDL που έχει μια εμπλουτισμένη σε κυστεΐνη ζώνη ομόλογη προς το πλασμινογόνο. Υψηλή περιεκτικότητα μπορεί να προδιαθέτει στην αθηροθρομβολή, αλλά ο μηχανισμός είναι ασαφής.

Ένας μεγάλος αριθμός LDL, χαρακτηριστικός του σακχαρώδους διαβήτη, είναι πολύ αθηρογόνος. Ο μηχανισμός μπορεί να περιλαμβάνει αυξημένη ευαισθησία στην οξείδωση και μη ειδική βλάβη στο ενδοθήλιο.

Η υψηλή περιεκτικότητα του SRV δεν προβλέπει αξιόπιστα τον βαθμό της αθηροσκλήρωσης, αλλά μπορεί να υποδεικνύει την πιθανότητα εμφάνισης ισχαιμίας. Μπορεί να υποδεικνύει αυξημένο κίνδυνο ρήξης της κάψουλας της αθηροσκληρωτικής πλάκας, συνεχιζόμενου έλκους ή θρόμβωσης ή αυξημένης δραστηριότητας λεμφοκυττάρων και μακροφάγων. Ο SRV μπορεί να συμμετέχει στην αθηρογένεση μέσω μιας ποικιλίας μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της ανώμαλης σύνθεσης του νιτρικού οξειδίου και των αυξημένων επιδράσεων στους υποδοχείς τύπου 1 της αγγειοτενσίνης, των πρωτεϊνών που προκαλούν χημειοθεραπεία και των μορίων προσκόλλησης.

Λοίμωξη που προκαλείται από S. Pneumoniae ή άλλους παράγοντες (π.χ., ιούς, συμπεριλαμβανομένου του HIV, και Helicobacter pylori), μπορεί να βλάψει το ενδοθήλιο από την άμεση έκθεση ενδοτοξίνης σύστημα διέγερση ή υποενδοθηλιακή φλεγμονή.

Νεφρική ανεπάρκεια προάγει την αθηροσκλήρωση με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης στάθμισης και αντίσταση στην ινσουλίνη, μειώνοντας την ποσότητα της απολιποπρωτεΐνης Α-Ι και μια αύξηση στην λιποπρωτεΐνη (α), ομοκυστεΐνη, ινωδογόνο και SRV.

Οι προθρομβωτικές συνθήκες αυξάνουν την πιθανότητα αθηροθρόμβωσης.

Πολυμορφισμός της 5-λιποξυγενάσης (διαγραφή ή προσθήκη αλληλόμορφα) μπορεί να ενισχύσει την αθηροσκλήρωση, αύξηση της σύνθεσης λευκοτριενίων εντός της πλάκας, η οποία οδηγεί σε αγγειακές αποκρίσεις και τη μετανάστευση των μακροφάγων και των μονοκυττάρων, αυξάνοντας έτσι την υποενδοθηλιακή φλεγμονή και δυσλειτουργία.