Αναιμία Fanconi: Αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η αναιμία Fanconi περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1927 από τον Ελβετό παιδίατρο Guido Fanconi, ο οποίος ανέφερε σε 3 αδέρφια με πανκυτοπενία και φυσικές κακίες. Ο όρος «αναιμία Fanconi» προτάθηκε από τον Negeli το 1931 για να αναφερθεί ο συνδυασμός της οικογενειακής αναιμίας του Fanconi και των συγγενών σωματικών δυσμορφιών. Σήμερα, για να διαπιστωθεί η διάγνωση της αναιμίας Fanconi, δεν είναι απαραίτητο να μην υπάρχουν ούτε δυσπλασίες ούτε αναιμία Fanconi per se. Η αναιμία Fanconi είναι μια σπάνια αυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένεια, η συχνότητα της οποίας είναι 1 για 360.000 παιδιά που γεννήθηκαν με αναλογία 1,1: 1 υπέρ των αγοριών.

Είναι τώρα γνωστό για τις περισσότερες από 1.200 περιπτώσεις αναιμία Fanconi και ο αριθμός τους αυξάνεται με ταχείς ρυθμούς ως αποτέλεσμα της εισαγωγής των εργαστηριακών διαγνωστικών μεθόδων για τη διάγνωση της νόσου σε αδέλφια των ασθενών με αναιμία Fanconi πριν από την εκδήλωση της απλαστικής αναιμίας, καθώς και σε ασθενείς με χαρακτηριστική δυσπλασίες, αλλά καμία αιματολογική ανωμαλίες.

[1], [2], [3], [4]

Αιτίες της αναιμίας Fanconi

Η αναιμία Fanconi είναι μια αυτοσωματική υπολειπόμενη ασθένεια με μεταβλητή διείσδυση και γενετική ανομοιογένεια. Η ετερόζυγη μεταφορά συμβαίνει με συχνότητα 1: 300. Όταν τα καρυοτυπικά λεμφοκύτταρα και οι ινοβλάστες των ασθενών με αναιμία Fanconi ανιχνεύονται ανωμαλίες χρωμοσωμάτων σε μεγάλο ποσοστό των περιπτώσεων. Πιστεύεται ότι τα ελαττωματικά γονίδια που είναι υπεύθυνα για τη μείωση των αντισταθμιστικών ιδιοτήτων του οργανισμού εντοπίζονται στο 22ο και 20ο χρωμόσωμα.

[5], [6]

Παθογένεια της αναιμίας Fanconi

Στο μυελό των οστών, μειωμένη κυτταρικότητα, καταπίεση όλων των μικροβίων της αιμοποίησης (ερυθροειδής, μυελοειδής, μεγακαρυοκυτταρική), πολλαπλασιασμός λιπώδους ιστού αποκαλύπτονται. Η αιμοποιητική ανεπάρκεια στην αναιμία Fanconi εντοπίζεται στο επίπεδο του βλαστικού κυττάρου. Τα αιμοποιητικά κύτταρα έχουν αυξημένο χρόνο ωρίμανσης. Η διάρκεια ζωής των ερυθροκυττάρων σε παιδιά με αναιμία Fanconi μειώνεται σημαντικά (κατά 2,5-3 φορές).

Τα συμπτώματα της αναιμίας Fanconi

Η μέση ηλικία διάγνωσης της αναιμίας Fanconi είναι 7.9 ετών για τα αγόρια και 9 - μεταξύ των κοριτσιών, με το 75% της αναιμίας Fanconi διαγιγνώσκεται κατά την περίοδο 3-14 ετών. Η επαγρύπνηση ενάντια αναιμία Fanconi σε κάθε περίπτωση δεν θα πρέπει να είναι περιορισμένο εύρος ηλικίας: παραλλαγές στην ηλικία ασθενείς κατά την οποία καθιερώθηκε η διάγνωση, εξαιρετικά ευρεία - από τη γέννηση μέχρι 48 χρόνια, από τη γέννηση έως 32 έτη για τα θηλυκά και τα αρσενικά αντίστοιχα.

Κλασικό εμφάνιση ασθενής αναιμία Fanconi - χαμηλή ανάπτυξη, μικροκεφαλία, μικροφθαλμίας, σκούρο τόνο του δέρματος ( «σταθερή μαύρισμα») τμήματα των υπερ- και hypopigmentation του δέρματος και των βλεννογόνων μεμβρανών και τα δάχτυλα άσχημο Ι. Στην αναιμία, τα διάφορα όργανα και συστήματα του Fanconi επηρεάζονται συγγενείς και αναπτυξιακές ανωμαλίες άνισα. Περίπου το 6% των ασθενών δεν έχουν καθόλου ανωμαλίες. Προηγουμένως, οι περιπτώσεις αυτές περιγράφονται στη βιβλιογραφία ως αναιμία Oestrich-Dameshek - εξ ονόματος των χορηγών, που το 1947 περιέγραψε την οικογένεια 2 με συνταγματική απλαστική αναιμία χωρίς δυσπλασίες. Διάγνωση αναιμία Fanconi πρέπει αναγκαστικά να επιβεβαιωθεί με δοκιμές για τα χρωμοσώματα υπερευαισθησίας, κυρίως λόγω της ανωμαλίας μπορεί να είναι κοινό για αναιμία Fanconi και άλλες κληρονομικές απλαστική αναιμίες, π.χ., συγγενή δυσκεράτωση. Η σοβαρότητα των δυσπλασιών είναι εξαιρετικά μεταβλητή, ακόμη και εντός της ίδιας οικογένειας: γνωρίζουμε πολλές περιπτώσεις αναιμίας Fanconi μεταξύ των αδελφών, ένας από τους οποίους δεν είχαν δυσπλασίες, και το άλλο ήταν.

Εργαστηριακά σημάδια αναιμίας Fanconi

Trohrostkovaya απλασία εξυπηρετεί την πιο χαρακτηριστική εκδήλωση της αναιμίας Fanconi, αλλά η παρατήρηση του άθικτου αρχικά αιματολογικά ομοζυγώτες έδειξε ότι συχνά trombotsito- ή λευκοπενία προηγείται της ανάπτυξης πανκυτταροπενία. Πρώτη αιματολογικές ανωμαλίες σε αναιμία Fanconi φυσικώς ανακαλύψουν μετά αναπνευστικές λοιμώξεις από ιούς, εμβολιασμούς, ηπατίτιδα μερικές φορές - όπως είναι τυπικό για ιδιοπαθή απλαστική αναιμία. Για αναιμία Fanconi ακόμη φάση doanemicheskuyu τυπικό έντονη μακροκυττάρωση συνοδεύεται από σημαντική αύξηση στο επίπεδο της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης. στικτή μυελού των οστών συνήθως είναι ενοποιημένο αιμοποιητικά κυτταρικά στοιχεία κυριαρχούν λεμφοκύτταρα, συμβαίνουν πλασματική, σιτευτικά κύτταρα, και στρωματικά στοιχεία - κλινική εικόνα, διακρίνεται από ιδιοπαθή απλαστική αναιμία. Συχνά, αναρρόφηση μυελού των οστών και να ανακαλύψουν dismielopoez dizeritropoez ιδίως megaloblastoidnost με την οποία αναιμία Fanconi ονομάζεται αυτό το «pernitsioziformnoy». Τα δείγματα βιοψίας μυελού των οστών κατά τα αρχικά στάδια της νόσου ανιχνεύεται υπερκυτταρικός περιοχές ενεργού υπολειμματικού αιμοποίησης, οι οποίες εξαφανίζονται καθώς η νόσος εξελίσσεται.

Ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά φαινόμενα των κυττάρων του αίματος των ασθενών με αναιμία Fanconi, - είναι η τάση τους προς το σχηματισμό ειδικών χρωμοσωμικές ανωμαλίες - ασυνέχειες θηλάζει ανταλλαγές ενδοαναδιπλασιασμό με καλλιέργεια των κυττάρων in vitro. Η επώαση των ΡΗΑ-ερεθισμένα λεμφοκύτταρα ασθενών με αναιμία Fanconi με διλειτουργικούς αλκυλιωτικούς παράγοντες οι οποίοι προκαλούν διαδικτύωση του DNA μεταξύ των βάσεων γουανιδίνης βρίσκονται τόσο στη μία και δύο συμπληρωματικά αλυσίδα - Άζωτο-μουστάρδα, φάρμακα λευκόχρυσου, μιτομυκίνη C και ιδιαίτερα διεποξυβουτάνιο - αυξάνει δραματικά τον αριθμό των εκτροπών. Αυτό το φαινόμενο, που ονομάζεται κλαστογονική αποτέλεσμα, είναι η βάση της σύγχρονης διάγνωσης και διαφορικής διάγνωσης της αναιμίας Fanconi δεδομένου αυθόρμητη εκτροπή μπορεί τόσο να απουσιάζει σε ασθενείς με αναιμία Fanconi, και είναι παρούσες σε ασθενείς με άλλα σύνδρομα, ειδικότερα σύνδρομο Nijmegen. Κάτω από την επίδραση των διλειτουργικών παραγόντων αλκυλιώσεως επιβραδύνει τον κύκλο του κυττάρου: οι ασθενείς με κύτταρα αναιμία Fanconi σταματήσει στην φάση G2 της μιτωτικής κύκλου, που ήταν η βάση για την ανάπτυξη μιας άλλης διαγνωστικής δοκιμής για την αναιμία Fanconi με φθορομετρία ροής.

Ηλικία κατά την πρώτη εμφάνιση της αναιμίας Fanconi στην ίδια οικογένεια συχνά συμφωνούν, αλλά μπορεί να ποικίλει σημαντικά, συμπεριλαμβανομένων των πανομοιότυπα δίδυμα. Στο παρελθόν, εν απουσία ειδικής επεξεργασίας (ανδρογόνα ή μεταμόσχευση μυελού οστού) και που πραγματοποιούν μόνο μετάγγιση ασθένεια έχει σταθερά εξελιχθεί το 80% των ασθενών που πέθαναν από επιπλοκές πανκυτταροπενία εντός 2 χρόνια μετά τη διάγνωση της απλαστικής αναιμίας και ουσιαστικά όλοι οι ασθενείς πέθαναν μετά από 4 χρόνια. Πρέπει να αναφερθεί ότι υπήρξαν αρκετές περιπτώσεις αυθόρμητης βελτίωσης και ακόμη και πλήρης αποκατάσταση αιματολογικών παραμέτρων.

Η δεύτερη πιο συχνή εξέλιξη της αιματολογικής παρουσίασης της αναιμίας Fanconi είναι η οξεία λευχαιμία και τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Περίπου το 10% των ασθενών με αναιμία Fanconi, των οποίων οι κλινικές περιπτώσεις περιγράφονται στη βιβλιογραφία, αργότερα ανέπτυξαν οξεία λευχαιμία. Σε όλες τις περιπτώσεις, εκτός από τις 2, οι λευχαιμίες ήταν μυελοειδείς. Υπάρχουν ακόμη και περιπτώσεις διάγνωσης της αναιμίας Fanconi σε έναν ασθενή με υπολειπόμενη κυτταροπενία πολλά χρόνια μετά την επιτυχή χημειοθεραπεία AML. Ελαφρώς μικρότερη συχνότητα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα - γύρω στο 5%, με μόνο το 1/5 αυτών των ασθενών εντοπιστεί περαιτέρω εξέλιξη των MDS να AML, και μερικοί ασθενείς με ΜΔΣ έχουν ζήσει πάνω από 10 χρόνια. Σύμφωνα με τις μελέτες του Διεθνούς Μητρώου Αναιμίας Fanconi, ο κίνδυνος εμφάνισης AML ή MDS σε ασθενείς με αναιμία Fanconi είναι 52% έως 40 έτη. Συχνά ανιχνεύεται ανωμαλίες καρυοτυπική (μονοσωμία 7, τρισωμία 21, διαγραφή 1) τα οποία επιτρέπουν να προκριθεί ασθενείς AML και MDS με αναιμία Fanconi ως δευτερεύουσα. Είναι ενδιαφέρον ότι, αν και ο κίνδυνος της MDS / AML σε ασθενείς με χρωμοσωμικές ανωμαλίες είναι περίπου 10 φορές μεγαλύτερη από ό, τι εκείνους που δεν έχουν, η παρουσία των χρωμοσωμικών παρεκκλίσεων, δεν σημαίνει κατ 'ανάγκη την ανάπτυξη του MDS. Οι κλώνοι που φέρουν ανωμαλίες μπορούν να εξαφανιστούν ή να εναλλάσσονται αυθόρμητα.

Εκτός από τις αιματολογικές ανωμαλίες σε ασθενείς με αναιμία Fanconi χαρακτηρίζεται από μια τάση να αναπτύξουν όγκους. Ο κίνδυνος ανάπτυξης όγκων σε ασθενείς των αναιμία Fanconi είναι 10%, εκ των οποίων 5% είναι η αναλογία όγκων του ήπατος και 5% - το υπόλοιπο του όγκου. Όγκοι σπάνια συμβαίνουν σε παιδιά - η μέση ηλικία διάγνωσης του καρκίνου του ήπατος είναι τα 16 έτη, και τα υπόλοιπα όγκοι - 23 ετών. (. Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, ηπάτωμα, αδενώματα, κλπ) όγκους του ήπατος, και πελίωση ( «λίμνες αίμα») είναι πιο συχνές στους άνδρες (αναλογία 1,6: 1), με τη χρήση των ανδρογόνων αυξάνει τον κίνδυνο της εμφάνισής τους. Ταυτόχρονα εξωηπατικών όγκου πιο συχνή στις γυναίκες (αναλογία 3: 1), ακόμη και μετά τον αποκλεισμό των γυναικολογικών όγκων. Η πιο κοινή μορφή καρκίνου με αναιμία Fanconi - καρκίνωμα cheshuychatokletochnye και καρκίνος της γλώσσας του οισοφάγου, που αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το 30% των εξωηπατικών όγκων με αναιμία Fanconi, οι υπόλοιπες όγκοι είναι 5-7 φορές λιγότερο.

Θεραπεία της αναιμίας του Fanconi

Όπως έχει ήδη αναφερθεί, συμπτωματική θεραπεία της απλαστικής αναιμίας του Fanconi αναιμία δεν είναι σε θέση να αλλάξει ριζικά την πρόγνωση της νόσου. Η πρώτη και μοναδική μέχρι σήμερα η ομάδα των φαρμάκων που βελτιώνουν τις βραχυπρόθεσμες και μεσοπρόθεσμες προβλέψεις με αναιμία Fanconi είναι τα ανδρογόνα. Για πρώτη φορά έχουν χρησιμοποιηθεί επιτυχώς για τη θεραπεία της αναιμίας του Fanconi Shahidi και Diamond το 1959, στο πιο δημοφιλές Δύση ανδρογόνων με αποδεκτές παρενέργειες σε σχέση με εξυπηρετήσει oksimetalon (δοσολογία 2-5 mg / kg), στην Ουκρανία εξακολουθούν να χρησιμοποιούν methandrostenolone (δόση 0 2-0,4 mg / kg). Στη θεραπεία ανδρογόνων, επιτυγχάνεται αιματολογική απόκριση ποικίλης ποιότητας σε περίπου 50% των ασθενών. Η επίδραση των ανδρογόνων εκδηλώνεται μετά από 1-2 μήνες, και στη συνέχεια να αυξηθεί συμβαίνει επίπεδο των λευκοκυττάρων, και στην τελευταία σειρά του αυξάνει τον αριθμό των αιμοπεταλίων, με ένα πλάτωμα για την επίτευξη ανταπόκρισης των αιμοπεταλίων συχνά απαιτεί 6-12 μήνες. Σε περίπτωση ακύρωσης των ανδρογόνων σε όλους σχεδόν τους ασθενείς υπάρχει υποτροπή, χωρίς υποτροπή μετά τη διακοπή των ανδρογόνων πανκυτταροπενίας περιγράφεται μόνο σε ένα μικρό αριθμό ασθενών και, κατά κανόνα, έχει συνδεθεί με την έναρξη της εφηβείας. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο θα πρέπει να ληφθεί μέριμνα ώστε να μειωθεί μετά την επίτευξη της μέγιστης δόσης των ανδρογόνων αιματολογική βελτίωση χωρίς να την ακυρώσετε εντελώς. Εφαρμογή ανδρογόνα αυξάνει σημαντικά το προσδόκιμο ζωής των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία: μέσο χρόνο επιβίωσης των 9 χρόνια μετά τη διάγνωση vs. 2,5 χρόνια, αντιστοίχως, για εκείνους τους ασθενείς στους οποίους ανδρογόνων θεραπεία δεν ήταν αποτελεσματική. Προηγουμένως, προκειμένου να αποφευχθούν καθυστερήσεις στο κλείσιμο των ζωνών ανάπτυξης μαζί με ανδρογόνα πρεδνιζολόνη χορηγήθηκε σε δόση των 5,10 mg κάθε δεύτερη ημέρα, αλλά ανεξάρτητη αξία στη θεραπεία των γλυκοκορτικοστεροειδών αναιμίας του Fanconi δεν έχουν.

Αυτή τη στιγμή, η μόνη μέθοδος για την τελική θεραπεία του αιματολογικού συνδρόμου στην αναιμία Fanconi είναι η αλλογενής μεταμόσχευση αιματοποιητικών βλαστοκυττάρων (TSCC). Συνολικά, έχουν πραγματοποιηθεί περισσότερες από 250 μεταμοσχεύσεις αιμοποιητικών κυττάρων για αναιμία Fanconi.

Ιδιαίτερης δυσκολία είναι το πρόβλημα της επεξεργασίας των λευχαιμιών και μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα σε ασθενείς με αναιμία Fanconi, επειδή η αυξημένη ευαισθησία των ιστών αυτών των ασθενών σε πολλούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και μειωμένη απόθεμα μυελού των οστών προδιαθέτουν για την ανάπτυξη των σοβαρού σπλαγχνικού και αιματολογικής τοξικότητας. Μέχρι σήμερα, η συντριπτική πλειοψηφία των πάνω από 100 ασθενείς με αναιμία Fanconi, λευχαιμία και τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα έχασαν τη ζωή τους. Συνήθως, ο θάνατος επέρχεται εντός 2 μηνών από την ίδρυση της διάγνωσης της λευχαιμίας, αν και περιπτώσεις αναιμίας Fanconi διάγνωσης πολλά χρόνια μετά από επιτυχή θεραπεία της οξείας λευχαιμίας μιλούν τουλάχιστον θεωρητικά η πιθανότητα μιας επιτυχημένης χημειοθεραπείας. Πιο αισιόδοξη πρόγνωση σε ασθενείς με AML και MDS, η οποία πραγματοποιήθηκε αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία.

Ποια είναι η πρόγνωση της αναιμίας Fanconi;

Χωρίς επιτυχή μεταμόσχευση μυελού των οστών, η αναιμία Fanconi έχει σοβαρή πρόγνωση. Ταυτόχρονα, οι ασθενείς υποφέρουν όλο και πιο πιθανό να μην πεθάνει από αναιμία και ευκαιριακές λοιμώξεις λόγω ουδετεροπενίας, και το ανοσοποιητικό ελαττώματα ή υπερβολική αιμορραγία λόγω θρομβοκυτταροπενίας. Τα παιδιά με αναιμία Fanconi έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μη λεμφοειδούς λευχαιμίας (5-10%).