Αναιμία Fanconi: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η αναιμία Fanconi περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1927 από τον Ελβετό παιδίατρο Guido Fanconi, ο οποίος ανέφερε τρία αδέρφια με πανκυτταροπενία και σωματικά ελαττώματα. Ο όρος αναιμία Fanconi προτάθηκε από τον Naegeli το 1931 για να περιγράψει τον συνδυασμό οικογενούς αναιμίας Fanconi και συγγενών σωματικών ελαττωμάτων. Σήμερα, η διάγνωση της αναιμίας Fanconi δεν απαιτεί την παρουσία συγγενών δυσπλασιών ή αναιμίας Fanconi αυτή καθαυτή. Η αναιμία Fanconi είναι μια σπάνια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή με συχνότητα 1 στις 360.000 γεννήσεις, με αναλογία 1,1:1 υπέρ των αγοριών.

Μέχρι σήμερα, είναι γνωστές περισσότερες από 1.200 περιπτώσεις αναιμίας Fanconi και ο αριθμός τους αυξάνεται ραγδαία ως αποτέλεσμα της εισαγωγής εργαστηριακών διαγνωστικών μεθόδων που καθιστούν δυνατή τη διάγνωση της νόσου σε αδέλφια ενός ασθενούς με αναιμία Fanconi ακόμη και πριν από την εκδήλωση απλαστικής αναιμίας, καθώς και σε ασθενείς με χαρακτηριστικές δυσπλασίες, αλλά χωρίς αιματολογικές ανωμαλίες.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Αιτίες της αναιμίας Fanconi

Η αναιμία Fanconi είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος με μεταβλητή διεισδυτικότητα και γενετική ετερογένεια. Η ετερόζυγη φορεία εμφανίζεται με συχνότητα 1:300. Ο καρυότυπος των λεμφοκυττάρων και των ινοβλαστών ασθενών με αναιμία Fanconi αποκαλύπτει χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε μεγάλο ποσοστό περιπτώσεων. Πιστεύεται ότι τα ελαττωματικά γονίδια που ευθύνονται για τη μείωση των επανορθωτικών ιδιοτήτων του οργανισμού βρίσκονται στα χρωμοσώματα 22 και 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Παθογένεια της αναιμίας Fanconi

Στον μυελό των οστών, ανιχνεύεται μειωμένη κυτταροβρίθεια, καταστολή όλων των αιμοποιητικών μικροβίων (ερυθροειδών, μυελοειδών, μεγακαρυοκυτταρικών) και πολλαπλασιασμός του λιπώδους ιστού. Το ελάττωμα της αιμοποίησης στην αναιμία Fanconi εντοπίζεται στο επίπεδο των βλαστικών κυττάρων. Τα αιμοποιητικά κύτταρα έχουν αυξημένο χρόνο ωρίμανσης. Η διάρκεια ζωής των ερυθροκυττάρων σε παιδιά με αναιμία Fanconi μειώνεται σημαντικά (κατά 2,5-3 φορές).

Συμπτώματα της αναιμίας Fanconi

Η μέση ηλικία διάγνωσης της αναιμίας Fanconi είναι τα 7,9 έτη για τα αγόρια και τα 9 έτη για τα κορίτσια, με το 75% των περιπτώσεων αναιμίας Fanconi να διαγιγνώσκονται μεταξύ 3 και 14 ετών. Η ανησυχία για την αναιμία Fanconi δεν θα πρέπει σε καμία περίπτωση να περιορίζεται από την ηλικία: η ηλικία διάγνωσης ποικίλλει σημαντικά, από τη γέννηση έως τα 48 έτη και από τη γέννηση έως τα 32 έτη για τις γυναίκες και τους άνδρες, αντίστοιχα.

Η κλασική εμφάνιση ενός ασθενούς με αναιμία Fanconi είναι το κοντό ανάστημα, η μικροκεφαλία, η μικροφθαλμία, ο σκούρος τόνος του δέρματος («μόνιμο μαύρισμα»), περιοχές υπερ- και υπομελάγχρωσης του δέρματος και των βλεννογόνων, και δυσμορφία του πρώτου δακτύλου. Στην αναιμία Fanconi, διάφορα όργανα και συστήματα επηρεάζονται από συγγενείς ανωμαλίες και αναπτυξιακές ανωμαλίες σε άνισο βαθμό. Περίπου το 6% των ασθενών δεν έχουν καθόλου ανωμαλίες. Τέτοιες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί προηγουμένως στη βιβλιογραφία με την ονομασία αναιμία Estren-Dameshek - από τους συγγραφείς που το 1947 περιέγραψαν 2 οικογένειες με συνταγματική υποπλαστική αναιμία χωρίς αναπτυξιακά ελαττώματα. Η διάγνωση της αναιμίας Fanconi πρέπει να επιβεβαιωθεί με εξετάσεις για υπερευαισθησία στα χρωμοσώματα, ειδικά επειδή οι αναπτυξιακές ανωμαλίες μπορεί να είναι συχνές στην αναιμία Fanconi και σε άλλες κληρονομικές απλαστικές αναιμίες, όπως η συγγενής δυσκεράτωση. Η σοβαρότητα των δυσπλασιών μπορεί να ποικίλλει σημαντικά ακόμη και μέσα σε μία μόνο οικογένεια: υπάρχουν πολλές γνωστές περιπτώσεις αναιμίας Fanconi μεταξύ αδελφών, το ένα εκ των οποίων δεν είχε δυσπλασίες, ενώ το άλλο είχε.

Εργαστηριακά σημάδια αναιμίας Fanconi

Η απλασία τριών γραμμών είναι η πιο τυπική εκδήλωση της αναιμίας Fanconi, αλλά παρατηρήσεις σε αρχικά αιματολογικά άθικτα ομοζυγώτα έχουν δείξει ότι η θρομβοκυτταροπενία ή η λευκοπενία συχνά προηγούνται της ανάπτυξης πανκυτταροπενίας. Οι πρώτες αιματολογικές ανωμαλίες στην αναιμία Fanconi ανιχνεύονται τακτικά μετά από ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού, εμβολιασμούς και μερικές φορές ηπατίτιδα, όπως είναι χαρακτηριστικό των ιδιοπαθών απλαστικών αναιμιών. Ακόμη και στην προαναιμική φάση, η αναιμία Fanconi χαρακτηρίζεται από έντονη μακροκυττάρωση, συνοδευόμενη από σημαντική αύξηση του επιπέδου της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης. Η παρακέντηση του μυελού των οστών συνήθως εξαντλείται από αιμοποιητικά κυτταρικά στοιχεία, κυριαρχούν τα λεμφοκύτταρα, εντοπίζονται πλασματοκύτταρα, μαστοκύτταρα και στρωματικά στοιχεία - μια κλινική εικόνα που δεν διακρίνεται από την ιδιοπαθή απλαστική αναιμία. Οι αναρροφήσεις μυελού των οστών συχνά αποκαλύπτουν δυσμυελοποίηση και δυσερυθροποίηση, ιδιαίτερα μεγαλοβλαστοειδισμό, γεγονός που οδήγησε τον Fanconi να ονομάσει αυτή την αναιμία «κακοήθη». Οι βιοψίες μυελού των οστών στα πρώιμα στάδια της νόσου αποκαλύπτουν υπερκυτταρικές περιοχές ενεργού υπολειμματικής αιμοποίησης, οι οποίες εξαφανίζονται καθώς η νόσος εξελίσσεται.

Ένα από τα θεμελιώδη φαινόμενα που χαρακτηρίζουν τα αιμοσφαίρια ασθενών με αναιμία Fanconi είναι η τάση τους να σχηματίζουν συγκεκριμένες χρωμοσωμικές ανωμαλίες - ρήξεις, ανταλλαγές αδελφών, ενδοαναδιπλασιασμούς κατά την κυτταροκαλλιέργεια in vitro. Η επώαση λεμφοκυττάρων που διεγείρονται από PHA ασθενών με αναιμία Fanconi με διλειτουργικούς αλκυλιωτικούς παράγοντες που προκαλούν διασύνδεση DNA μεταξύ βάσεων γουανιδίνης που βρίσκονται τόσο σε μία όσο και σε δύο συμπληρωματικές αλυσίδες - μουστάρδα αζώτου, παρασκευάσματα πλατίνας, μιτομυκίνη και ιδιαίτερα διεποξυβουτάνιο - αυξάνει απότομα τον αριθμό των ανωμαλιών. Αυτό το φαινόμενο, που ονομάζεται κλαστογόνο φαινόμενο, αποτελεί τη βάση της σύγχρονης διαγνωστικής και διαφορικής διάγνωσης της αναιμίας Fanconi, καθώς οι αυθόρμητες ανωμαλίες μπορεί είτε να απουσιάζουν σε ασθενείς με αναιμία Fanconi είτε να υπάρχουν σε ασθενείς με άλλα σύνδρομα, ιδιαίτερα με σύνδρομο Nijmegen. Υπό την επίδραση διλειτουργικών αλκυλιωτικών παραγόντων, ο κυτταρικός κύκλος επιβραδύνεται: τα κύτταρα των ασθενών με αναιμία Fanconi σταματούν στη φάση G2 του μιτωτικού κύκλου, η οποία χρησίμευσε ως βάση για την ανάπτυξη μιας άλλης διαγνωστικής δοκιμής για την αναιμία Fanconi χρησιμοποιώντας τη μέθοδο φθοριομετρίας ροής.

Η ηλικία πρώτης εμφάνισης της αναιμίας Fanconi σε μία οικογένεια είναι συχνά σύμφωνη, αλλά μπορεί επίσης να ποικίλλει σημαντικά, συμπεριλαμβανομένων των μονοζυγωτικών διδύμων. Στο παρελθόν, ελλείψει ειδικής θεραπείας (ανδρογόνα ή μεταμόσχευση μυελού των οστών) και μόνο μεταγγίσεων αίματος, η νόσος εξελισσόταν σταθερά: το 80% των ασθενών πέθαναν από επιπλοκές της πανκυτταροπενίας εντός 2 ετών από τη διάγνωση της απλαστικής αναιμίας και σχεδόν όλοι οι ασθενείς πέθαναν μετά από 4 χρόνια. Πρέπει να αναφερθεί ότι έχουν καταγραφεί αρκετές περιπτώσεις αυθόρμητης βελτίωσης ή ακόμη και πλήρους αποκατάστασης των αιματολογικών παραμέτρων.

Οι δεύτερες πιο συχνές αιματολογικές εκδηλώσεις της αναιμίας Fanconi είναι η οξεία λευχαιμία και τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Περίπου το 10% των ασθενών με αναιμία Fanconi, κλινικές περιπτώσεις των οποίων περιγράφονται στη βιβλιογραφία, στη συνέχεια εμφάνισαν οξεία λευχαιμία. Σε όλες τις περιπτώσεις, με εξαίρεση 2, η λευχαιμία ήταν μυελοειδής. Υπάρχουν ακόμη και περιπτώσεις διάγνωσης αναιμίας Fanconi σε ασθενή με υπολειμματική κυτταροπενία πολλά χρόνια μετά την επιτυχή χημειοθεραπεία για ΟΜΛ. Η συχνότητα των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων είναι κάπως χαμηλότερη - περίπου 5%, και μόνο στο 1/5 αυτών των ασθενών εντοπίστηκε περαιτέρω εξέλιξη του ΜΔΣ σε ΟΜΛ, και αρκετοί ασθενείς με ΜΔΣ επέζησαν για περισσότερα από 10 χρόνια. Σύμφωνα με μελέτες του Διεθνούς Μητρώου Αναιμίας Fanconi, ο κίνδυνος ανάπτυξης ΟΜΛ ή ΜΔΣ σε ασθενείς με αναιμία Fanconi είναι 52% μέχρι την ηλικία των 40 ετών. Συχνά ανιχνεύονται καρυοτυπικές ανωμαλίες (μονοσωμία 7, τρισωμία 21, διαγραφή 1), οι οποίες επιτρέπουν την ταξινόμηση της ΟΜΛ και των ΜΔΣ σε ασθενείς με αναιμία Fanconi ως δευτεροπαθών. Είναι ενδιαφέρον ότι, παρόλο που ο κίνδυνος ανάπτυξης MDS/AML σε ασθενείς με χρωμοσωμικές ανωμαλίες είναι περίπου 10 φορές υψηλότερος από ό,τι χωρίς αυτές, η παρουσία χρωμοσωμικών ανωμαλιών δεν σημαίνει απαραίτητα την ανάπτυξη MDS. Οι κλώνοι που φέρουν ανωμαλίες μπορεί να εξαφανιστούν αυθόρμητα ή να αντικαταστήσουν ο ένας τον άλλον.

Εκτός από τις αιματολογικές ανωμαλίες, οι ασθενείς με αναιμία Fanconi είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη όγκων. Ο κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθων όγκων σε ασθενείς με αναιμία Fanconi είναι 10%, εκ των οποίων το 5% είναι όγκοι του ήπατος και το 5% είναι άλλοι όγκοι. Οι όγκοι είναι λιγότερο συχνοί στα παιδιά - η μέση ηλικία στην οποία διαγιγνώσκονται οι όγκοι του ήπατος είναι τα 16 έτη και για άλλους όγκους - τα 23 έτη. Οι όγκοι του ήπατος (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, ηπάτωμα, αδένωμα κ.λπ.), καθώς και η πελίωση («λίμνες αίματος») είναι πιο συχνοί στους άνδρες (αναλογία 1,6:1), και η χρήση ανδρογόνων αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισής τους. Ταυτόχρονα, οι εξωηπατικοί όγκοι είναι πιο συχνοί στις γυναίκες (αναλογία 3:1), ακόμη και μετά τον αποκλεισμό των όγκων της γυναικολογικής σφαίρας. Οι πιο συχνές μορφές καρκίνου στην αναιμία Fanconi είναι τα πλακώδη καρκινώματα της γλώσσας και ο καρκίνος του οισοφάγου, τα οποία αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το 30% όλων των εξωηπατικών όγκων στην αναιμία Fanconi. άλλοι όγκοι είναι 5-7 φορές λιγότερο συνηθισμένοι.

Θεραπεία της αναιμίας Fanconi

Όπως έχει ήδη αναφερθεί, η συμπτωματική θεραπεία της απλαστικής αναιμίας στην αναιμία Fanconi δεν είναι σε θέση να αλλάξει ριζικά την πρόγνωση της νόσου. Η πρώτη και μοναδική ομάδα φαρμάκων μέχρι σήμερα που μπορεί να βελτιώσει τη βραχυπρόθεσμη και μεσοπρόθεσμη πρόγνωση στην αναιμία Fanconi είναι τα ανδρογόνα. Χρησιμοποιήθηκαν για πρώτη φορά με επιτυχία για τη θεραπεία της αναιμίας Fanconi από τους Shahidi και Diamond το 1959. Στη Δύση, το πιο δημοφιλές ανδρογόνο με σχετικά αποδεκτές παρενέργειες είναι η οξυμεθολόνη (δόση 2-5 mg/kg), στην Ουκρανία εξακολουθεί να χρησιμοποιείται η μεθανδροστενολόνη (δόση 0,2-0,4 mg/kg). Όταν λαμβάνεται αγωγή με ανδρογόνα, επιτυγχάνεται αιματολογική ανταπόκριση ποικίλης ποιότητας σε περίπου 50% των ασθενών. Η επίδραση των ανδρογόνων εκδηλώνεται μετά από 1-2 μήνες, στη συνέχεια παρατηρείται αύξηση του επιπέδου των λευκοκυττάρων και, τέλος, αυξάνεται ο αριθμός των αιμοπεταλίων και συχνά χρειάζονται 6-12 μήνες για να επιτευχθεί ένα οροπέδιο στην απόκριση των αιμοπεταλίων. Όταν διακόπτονται τα ανδρογόνα, η νόσος υποτροπιάζει σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Η απουσία υποτροπής της πανκυτταροπενίας μετά τη διακοπή των ανδρογόνων έχει περιγραφεί μόνο σε μικρό αριθμό ασθενών και, κατά κανόνα, συσχετίστηκε με την έναρξη της εφηβείας. Γι' αυτό, μετά την επίτευξη μέγιστης αιματολογικής βελτίωσης, η δόση των ανδρογόνων θα πρέπει να μειώνεται προσεκτικά, χωρίς να ακυρώνεται εντελώς. Η χρήση ανδρογόνων αυξάνει σημαντικά το προσδόκιμο ζωής σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία: το μέσο προσδόκιμο ζωής είναι 9 έτη μετά τη διάγνωση έναντι 2,5 ετών, αντίστοιχα, για τους ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία με ανδρογόνα ήταν αναποτελεσματική. Προηγουμένως, προκειμένου να αποφευχθεί το πρόωρο κλείσιμο των ζωνών ανάπτυξης, η πρεδνιζολόνη συνταγογραφούνταν σε δόση 5-10 mg κάθε δεύτερη μέρα μαζί με ανδρογόνα. Ωστόσο, τα γλυκοκορτικοστεροειδή δεν έχουν ανεξάρτητη αξία στη θεραπεία της αναιμίας Fanconi.

Προς το παρόν, η μόνη μέθοδος οριστικής θεραπείας του αιματολογικού συνδρόμου στην αναιμία Fanconi είναι η αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT). Συνολικά, έχουν πραγματοποιηθεί περισσότερες από 250 μεταμοσχεύσεις αιμοποιητικών κυττάρων παγκοσμίως για την αναιμία Fanconi.

Το πρόβλημα της θεραπείας της λευχαιμίας και των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων σε ασθενείς με αναιμία Fanconi είναι ιδιαίτερα δύσκολο, καθώς η αυξημένη ευαισθησία των ιστών αυτών των ασθενών σε πολλούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και το μειωμένο απόθεμα μυελού των οστών προδιαθέτουν στην ανάπτυξη σοβαρής σπλαχνικής και αιματολογικής τοξικότητας. Μέχρι σήμερα, η συντριπτική πλειοψηφία περισσότερων από 100 ασθενών με αναιμία Fanconi με λευχαιμία και μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα έχουν πεθάνει. Κατά κανόνα, ο θάνατος επέρχεται εντός 2 μηνών από τη διάγνωση της λευχαιμίας, αν και περιπτώσεις διάγνωσης αναιμίας Fanconi πολλά χρόνια μετά την επιτυχή θεραπεία της οξείας λευχαιμίας υποδεικνύουν τουλάχιστον τη θεωρητική πιθανότητα επιτυχούς χημειοθεραπείας. Μια πιο αισιόδοξη πρόγνωση είναι σε ασθενείς με ΟΜΛ και ΜΔΣ που υποβλήθηκαν σε αλλογενή HSCT χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία.

Ποια είναι η πρόγνωση για την αναιμία Fanconi;

Χωρίς επιτυχή μεταμόσχευση μυελού των οστών, η αναιμία Fanconi έχει σοβαρή πρόγνωση. Οι ασθενείς υποφέρουν περισσότερο και πεθαίνουν συχνότερα όχι από αναιμία, αλλά από ευκαιριακές λοιμώξεις λόγω ουδετεροπενίας και ανοσοανεπάρκειας ή αυξημένης αιμορραγίας λόγω θρομβοπενίας. Τα παιδιά με αναιμία Fanconi έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μη λεμφοειδούς λευχαιμίας (5-10%).