Αιτίες του νεανικού συστηματικού σκληροδέρματος

Τα αίτια της σκληροδερμίας δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Υποδηλώνουν έναν σύνθετο συνδυασμό υποθετικών και ήδη γνωστών παραγόντων: γενετικοί, μολυσματικοί, χημικοί, συμπεριλαμβανομένων των φαρμακευτικών, που οδηγούν στην έναρξη ενός συνόλου αυτοάνοσων και ινωδογενετικών διεργασιών, μικροκυκλοφορικών διαταραχών.

Συζητείται η σχέση μεταξύ σκληροδερμίας και ιογενών λοιμώξεων. Υποτίθεται ότι οι ιοί είναι ικανοί να προκαλέσουν την ασθένεια λόγω μοριακής μίμησης. Είναι γνωστό ότι η σκληροδερμία συχνά αναπτύσσεται σε παιδιά μετά από οξείες λοιμώδεις νόσους, εμβολιασμό, στρες, υπερβολική έκθεση στον ήλιο ή υποθερμία.

Η γενετική προδιάθεση για σκληρόδερμα επιβεβαιώνεται από την παρουσία οικογενών περιπτώσεων της νόσου, συμπεριλαμβανομένων των μονοζυγωτικών διδύμων, καθώς και από μια επιβαρυμένη κληρονομικότητα για ρευματικά και ανοσολογικά νοσήματα. Μελέτες κοόρτης έχουν δείξει ότι η συστηματική σκληρόδερμα παρατηρείται στο 1,5-1,7% των συγγενών πρώτου βαθμού των ασθενών, ποσοστό που υπερβαίνει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης του πληθυσμού.

Ο αριθμός των περιβαλλοντικών παραγόντων που βλάπτουν το αγγειακό ενδοθήλιο με επακόλουθη ανάπτυξη ανοσολογικών αντιδράσεων και σχηματισμό ίνωσης αυξάνεται συνεχώς. Τα τελευταία χρόνια, έχουν εντοπιστεί σκληρόδερμα και σύνδρομα που μοιάζουν με σκληρόδερμα κατά την επαφή με βινυλοχλωρίδιο, σιλικόνη, παραφίνη, οργανικούς διαλύτες, βενζίνη, μετά από λήψη ορισμένων φαρμάκων [βλεομυκίνη, τρυπτοφάνη (L-τρυπτοφάνη)], κατανάλωση τροφίμων κακής ποιότητας («σύνδρομο ισπανικού τοξικού λαδιού»).

Παθογένεση

Οι κύριοι κρίκοι στην παθογένεση της συστηματικής σκληροδερμίας είναι οι διεργασίες αυξημένου σχηματισμού κολλαγόνου και ίνωσης, οι διαταραχές μικροκυκλοφορίας ως αποτέλεσμα φλεγμονωδών αλλαγών και σπασμού μικρών αρτηριών, αρτηριδίων και τριχοειδών αγγείων, και οι διαταραχές της χυμικής ανοσίας με την παραγωγή αυτοαντισωμάτων σε συστατικά του συνδετικού ιστού - λαμινίνη, κολλαγόνο τύπου IV και συστατικά του πυρήνα του κυττάρου.

Οι ασθενείς με σκληρόδερμα αναπτύσσουν έναν φαινότυπο ινοβλαστών ειδικό για τη σκληρόδερμα, οι οποίοι παράγουν υπερβολικές ποσότητες κολλαγόνου, φιμπρονεκτίνης και γλυκοζαμινογλυκανών. Η υπερβολική ποσότητα συντιθέμενου κολλαγόνου εναποτίθεται στο δέρμα και στους υποκείμενους ιστούς, στο στρώμα των εσωτερικών οργάνων, οδηγώντας στην ανάπτυξη χαρακτηριστικών κλινικών εκδηλώσεων της νόσου.

Η γενικευμένη αγγειακή βλάβη της μικροκυκλοφορικής κλίνης είναι ο δεύτερος σημαντικός κρίκος στην παθογένεση της νόσου. Η ενδοθηλιακή βλάβη στη συστηματική σκληροδερμία εξηγείται από την παρουσία του ενζύμου γράνζυμο Α στον ορό ορισμένων ασθενών, το οποίο εκκρίνεται από ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα και διασπά το κολλαγόνο τύπου IV, προκαλώντας βλάβη στην αγγειακή βασική μεμβράνη. Η ενδοθηλιακή βλάβη συνοδεύεται από αύξηση του επιπέδου του παράγοντα πήξης VIII και του παράγοντα von Willebrand στον ορό. Η σύνδεση του παράγοντα von Willebrand με την υποενδοθηλιακή στιβάδα προάγει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, την απελευθέρωση ουσιών που αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα και την ανάπτυξη οιδήματος. Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια εκκρίνουν αυξητικό παράγοντα αιμοπεταλίων και μετασχηματιστικό αυξητικό παράγοντα βήτα (TGF-βήτα), τα οποία προκαλούν πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων, των ινοβλαστών, διεγείρουν τη σύνθεση κολλαγόνου, προκαλούν ίνωση του έσω χιτώνα, του έξω χιτώνα και των περιαγγειακών ιστών, η οποία συνοδεύεται από παραβίαση των ρεολογικών ιδιοτήτων του αίματος. Ίνωση του έσω χιτώνα των αρτηριδίων, πάχυνση των τοιχωμάτων και στένωση του αυλού των αγγείων μέχρι την πλήρη απόφραξη τους, μικροθρόμβωση και, ως εκ τούτου, ισχαιμικές αλλαγές αναπτύσσονται.

Η μειωμένη κυτταρική ανοσία παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεση της σκληροδερμίας. Αυτό αποδεικνύεται από τον σχηματισμό μονοπύρηνων κυτταρικών διηθήσεων στο δέρμα στα πρώιμα στάδια της νόσου, γύρω από τα αγγεία και σε σημεία όπου συσσωρεύεται συνδετικός ιστός, την εξασθενημένη λειτουργία των Τ-βοηθητικών και των φυσικών φονικών. Ο παράγοντας ανάπτυξης TGF-βήτα-αιμοπεταλίων, ο παράγοντας ανάπτυξης συνδετικού ιστού και η ενδοθηλίνη-Ι βρίσκονται στο προσβεβλημένο δέρμα ασθενών με συστηματική σκληροδερμία. Ο TGF-βήτα διεγείρει τη σύνθεση συστατικών της εξωκυτταρικής μήτρας, συμπεριλαμβανομένων των κολλαγόνων τύπων Ι και III, και επίσης προάγει έμμεσα την ανάπτυξη ίνωσης αναστέλλοντας τη δράση των μεταλλοπρωτεϊνασών. Στη συστηματική σκληροδερμία, όχι μόνο η κυτταρική αλλά και η χυμική ανοσία είναι εξασθενημένη, ειδικότερα, η παρουσία ορισμένων αντισωμάτων υποδηλώνει τον ρόλο των αυτοάνοσων αντιδράσεων.

Ένας σημαντικός κρίκος στην παθογένεση είναι οι διαταραχές της απόπτωσης των ινοβλαστών που εντοπίζονται στη συστηματική σκληροδερμία. Έτσι, επιλέγεται ένας πληθυσμός ινοβλαστών που είναι ανθεκτικοί στην απόπτωση και λειτουργούν σε αυτόνομο τρόπο μέγιστης συνθετικής δραστηριότητας χωρίς πρόσθετη διέγερση.

Η εμφάνιση του συνδρόμου Raynaud είναι πιθανώς αποτέλεσμα διαταραχής στην αλληλεπίδραση ορισμένων ενδοθηλιακών (νιτρικό οξείδιο, ενδοθηλίνη-Ι, προσταγλανδίνες), μεσολαβητών αιμοπεταλίων (σεροτονίνη, βήτα-θρομβοσφαιρίνη) και νευροπεπτιδίων (πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης, αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]