Αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα του μυελού των οστών και μεταμόσχευση μυελού των οστών

Η μεταμόσχευση κυττάρων δεν ξεκίνησε με παράγωγα εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων, αλλά με μεταμοσχεύσεις κυττάρων μυελού των οστών. Οι πρώτες μελέτες για την πειραματική μεταμόσχευση μυελού των οστών πριν από σχεδόν 50 χρόνια ξεκίνησαν με μια ανάλυση της επιβίωσης των ζώων κατά τη διάρκεια ολικής ακτινοβόλησης ακολουθούμενης από έγχυση αιμοποιητικών κυττάρων μυελού των οστών. Η κλινική μελέτησε την αποτελεσματικότητα της συγγενικής μεταμόσχευσης μυελού των οστών στη θεραπεία της οξείας λευχαιμίας ανθεκτικής στην ακτινοχημειοθεραπεία και για πρώτη φορά σε μεγάλη κλίμακα εξέταση ασθενών με οξείες μορφές λευχαιμίας που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών από δότες παρόμοιους με HLA. Ακόμα και τότε, σε επτά περιπτώσεις οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας και σε έξι περιπτώσεις οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, ως αποτέλεσμα αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών, ήταν δυνατό να επιτευχθεί πλήρης ύφεση, η οποία διήρκεσε 4,5 χρόνια χωρίς τη χρήση θεραπείας συντήρησης. Σε έξι ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία, η επιβίωση χωρίς νόσο μετά από μία αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών ξεπέρασε τα 10 χρόνια.

Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε επανειλημμένα αναδρομική ανάλυση των αποτελεσμάτων της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών. Μια μελέτη του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών και της θεραπείας με υψηλή δόση κυτοσίνης-αραβινοσίδης στην οξεία μυελογενή λευχαιμία σε φάση ύφεσης Ι (ασθενείς ηλικίας 15 έως 45 ετών). Μετά την αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών, παρατηρήθηκε χαμηλότερο ποσοστό υποτροπών (40% έναντι 71%), αλλά δεν καταγράφηκαν αξιόπιστες διαφορές μεταξύ των ομάδων στην επιβίωση χωρίς υποτροπή και στη συνολική επιβίωση. Αργότερα διαπιστώθηκε ότι η φάση της νόσου κατά τη στιγμή της μεταμόσχευσης μυελού των οστών είναι ένα από τα κρίσιμα χαρακτηριστικά που καθορίζουν την επιβίωση μετά τη μεταμόσχευση. Μελέτες Καναδών επιστημόνων έδειξαν ότι η μεταμόσχευση μυελού των οστών κατά τη διάρκεια της χρόνιας φάσης δίνει πολύ καλύτερα αποτελέσματα από ό,τι κατά την περίοδο επιτάχυνσης ή βλαστικής κρίσης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας.

Σε μια προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη των J. Reiffers et al. (1989), επιτεύχθηκαν τα πρώτα, βασισμένα σε στοιχεία, πλεονεκτήματα της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών έναντι της θεραπείας των αιμοβλαστώσεων με τη χρήση μόνο χημειοθεραπευτικών φαρμάκων - η τριακονταμηνιαία επιβίωση χωρίς υποτροπή ήταν 4 φορές υψηλότερη μετά από μεταμόσχευση αλλογενούς μυελού των οστών σε ασθενείς. Στη συνέχεια, παρουσιάστηκαν δεδομένα σχετικά με τη μακροχρόνια ύφεση στο 50% των ασθενών με οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία ως αποτέλεσμα αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών, οι οποίοι προηγουμένως ήταν ανθεκτικοί σε τουλάχιστον 2 κύκλους επαγωγικής χημειοθεραπείας.

Ταυτόχρονα, σε όλες σχεδόν τις μελέτες, τα αποτελέσματα της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών κατά τη διάρκεια της βλαστικής κρίσης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας ήταν αρνητικά. Σε αυτούς τους ασθενείς, η επιβίωση χωρίς υποτροπή μετά από αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών μειώθηκε ταχέως και προοδευτικά, φτάνοντας στο 43, 18 και 11% εντός 100 ημερών, 1 έτους και 3 ετών, αντίστοιχα, ενώ η πιθανότητα υποτροπής της νόσου εντός 2 ετών έφτασε το 73%. Παρ' όλα αυτά, η αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών δίνει στον ασθενή, έστω και μικρή, μια πιθανότητα για ζωή, ενώ ακόμη και η συνδυασμένη χημειοθεραπεία είναι εντελώς ανίκανη να εξασφαλίσει τη μακροπρόθεσμη επιβίωση των ασθενών σε αυτήν την κατηγορία. Αργότερα αποδείχθηκε ότι μερικές φορές με τη διεξαγωγή χημειοθεραπείας για χρόνια μυελογενή λευχαιμία στη φάση βλαστικής κρίσης του λεμφοειδούς τύπου, είναι δυνατόν να επιτευχθεί βραχυπρόθεσμη ύφεση. Εάν πραγματοποιηθεί αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η πιθανότητα επιβίωσης μετά τη μεταμόσχευση αυξάνεται στο 44%.

Μια μελέτη παραγόντων που επηρεάζουν την επιβίωση και τα ποσοστά υποτροπής σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία μετά από αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών στη χρόνια φάση οδήγησε στο συμπέρασμα ότι η ηλικία του ασθενούς κάτω των 30 ετών, η μεταμόσχευση μυελού των οστών εντός 2 ετών από τη διάγνωση και το φύλο της γυναίκας ασθενούς και του δότη σχετίζονται με τα καλύτερα αποτελέσματα. Με τέτοια χαρακτηριστικά πριν από τη μεταμόσχευση, η επιβίωση χωρίς υποτροπή 6-8 ετών φτάνει το 75-80% και η πιθανότητα υποτροπής της νόσου δεν υπερβαίνει το 10-20%. Ωστόσο, στην περίπτωση της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών κατά τη φάση επιτάχυνσης, η επιβίωση των ασθενών μετά τη μεταμόσχευση μειώνεται απότομα, γεγονός που σχετίζεται τόσο με την αύξηση του ποσοστού υποτροπής όσο και με την αύξηση της θνησιμότητας που δεν προκαλείται από υποτροπή της αιμοβλάστωσης.

Η επόμενη αρκετά μεγάλη τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη διεξήχθη το 1995 από τις ομάδες EORTC και GIMEMA. Τα αποτελέσματα της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών και της ενοποίησης της χημειοθεραπείας υψηλής δόσης με κυτοσίνη αραβινοσίδη και δαουνορουβικίνη χρησίμευσαν ως αντικείμενο συγκριτικής ανάλυσης. Πριν από τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, η μυελοαφαιρετική προετοιμασία πραγματοποιήθηκε σε δύο παραλλαγές: κυκλοφωσφαμίδη + ολική ακτινοβολία και βουσουλφάνη + κυκλοφωσφαμίδη. Η τετραετής επιβίωση χωρίς υποτροπή μετά από αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών ήταν 55%, μετά από αυτομεταμόσχευση - 48%, μετά από χημειοθεραπεία υψηλής δόσης - 30%. Ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου ήταν σημαντικά χαμηλότερος μετά από αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών - τόσο σε σχέση με την αυτομεταμόσχευση όσο και σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία (24, 41 και 57%, αντίστοιχα). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων στη συνολική επιβίωση, καθώς σε όλες τις περιπτώσεις υποτροπής μετά από χημειοθεραπεία, πραγματοποιήθηκε εντατική αντι-υποτροπιάζουσα θεραπεία και μετά την επίτευξη ύφεσης II, πραγματοποιήθηκε αυτομεταμόσχευση κυττάρων μυελού των οστών.

Η βελτίωση των μεθόδων για τη θεραπεία των αιμοβλαστώσεων συνεχίστηκε. Οι A. Mitus et al. (1995) ανέφεραν τα αποτελέσματα της θεραπείας ενήλικων ασθενών με οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία που υποβλήθηκαν σε επαγωγή και εδραίωση της ύφεσης με υψηλές δόσεις κυτοσίνης-αραβινοσίδης και στη συνέχεια σε αλλο- ή αυτομεταμόσχευση μυελού των οστών. Ανεξάρτητα από τον τύπο της μεταμόσχευσης, η τετραετής επιβίωση χωρίς υποτροπή ήταν 62%. Ταυτόχρονα, η συχνότητα των υποτροπών ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αυτομεταμόσχευση μυελού των οστών.

Οι δυνατότητες της θεραπείας κατά των υποτροπών επεκτάθηκαν σταδιακά. Η γενίκευση των αποτελεσμάτων της υιοθετικής ανοσοθεραπείας με λεμφοκύτταρα δότη μυελού των οστών έδειξε την υψηλή αποτελεσματικότητά της στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία. Η χρήση υιοθετικής ανοσοθεραπείας σε φόντο κυτταρογενετικής υποτροπής οδήγησε σε πλήρη ύφεση στο 88% των ασθενών και μετά από έγχυση λεμφοκυττάρων δότη μυελού των οστών σε φόντο αιματολογικής υποτροπής, προκλήθηκε πλήρης ύφεση στο 72% των ασθενών. Η πιθανότητα πενταετούς επιβίωσης στην περίπτωση της υιοθετικής θεραπείας ήταν 79 και 55% αντίστοιχα.

Σε μια εκτεταμένη μελέτη της Ευρωπαϊκής Ομάδας Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών, μελετήθηκε η μεταμοσχευτική δυναμική των ογκοαιματολογικών νοσημάτων μετά από αλλο- και αυτο-μεταμόσχευση μυελού των οστών σε 1114 ενήλικες ασθενείς. Γενικά, διαπιστώθηκε υψηλότερη επιβίωση χωρίς υποτροπή και χαμηλότερος κίνδυνος υποτροπής μετά από αλλο-μεταμόσχευση μυελού των οστών. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε μια εις βάθος αναδρομική ανάλυση της αποτελεσματικότητας της αυτο- και αλλο-μεταμόσχευσης κυττάρων μυελού των οστών σε αιμοβλάστες. Ανάλογα με τις κυτταρογενετικές ανωμαλίες στα βλαστικά κύτταρα, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε ομάδες με χαμηλό, τυπικό και υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Η επιβίωση χωρίς υποτροπή σε ασθενείς των εξεταζόμενων ομάδων μετά από αλλο-μεταμόσχευση μυελού των οστών ήταν 67, 57 και 29%, αντίστοιχα. Μετά την αυτο-μεταμόσχευση μυελού των οστών, που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς των τυπικών και υψηλού κινδύνου ομάδων, η επιβίωση χωρίς υποτροπή ήταν χαμηλότερη - 48 και 21%. Με βάση τα δεδομένα που ελήφθησαν, θεωρείται σκόπιμο να πραγματοποιηθεί αλλο-μεταμόσχευση μυελού των οστών κατά τη διάρκεια της ύφεσης Ι σε ασθενείς τυπικών και υψηλού κινδύνου ομάδων. Ταυτόχρονα, σε ασθενείς με προγνωστικά ευνοϊκό καρυότυπο, ο συγγραφέας συνιστά την αναβολή της μεταμόσχευσης μυελού των οστών μέχρι την εμφάνιση της υποτροπής Ι ή την επίτευξη ύφεσης II.

Ωστόσο, τα αποτελέσματα της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών στην οξεία μυελογενή λευχαιμία εκτός ύφεσης Ι δεν μπορούν να θεωρηθούν ικανοποιητικά. Η πιθανότητα τριετούς επιβίωσης χωρίς υποτροπή μετά από μεταμόσχευση σε φόντο υποτροπής Ι χωρίς θεραπεία είναι μόνο 29-30% και κατά τη διάρκεια της ύφεσης II - 22-26%. Δεδομένου ότι η ύφεση με χημειοθεραπεία μπορεί να επιτευχθεί σε όχι περισσότερο από 59% των ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία, η αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών επιτρέπεται στην πρώιμη υποτροπή Ι, καθώς αυτό το βήμα μπορεί να βελτιώσει τα ποσοστά επιβίωσης. Προκειμένου να είναι δυνατή η εκτέλεση αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών με τα πρώτα σημάδια υποτροπής, είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί τυποποίηση HLA σε όλους τους ασθενείς αμέσως μετά την επίτευξη ύφεσης Ι. Λιγότερο συχνά, η αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών χρησιμοποιείται για την εδραίωση της ύφεσης Ι στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Ωστόσο, η εκτέλεση αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών σε ενήλικες ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σε περίπτωση υψηλού κινδύνου υποτροπής κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας μπορεί να αυξήσει την τριετή και πενταετή επιβίωση χωρίς υποτροπή σε 34 και 62%.

Ακόμη και στην περίπτωση μιας τόσο εξαιρετικά δυσμενούς παραλλαγής αιμοβλάστωσης όπως η Ph-θετική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, στην οποία η διάρκεια της επαγόμενης ύφεσης δεν υπερβαίνει το ένα έτος, η χρήση της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών ως εδραίωση της ύφεσης Ι συμβάλλει σε σημαντική βελτίωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας: η πιθανότητα τριετούς επιβίωσης χωρίς υποτροπή αυξάνεται στο 60% και το ποσοστό υποτροπής μειώνεται στο 9%. Επομένως, σε ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, που χαρακτηρίζεται από δυσμενή προγνωστικά σημάδια που υποδηλώνουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής, συνιστάται η πραγματοποίηση αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών κατά τη διάρκεια της ύφεσης Ι. Τα αποτελέσματα της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών σε ενήλικες ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία κατά τη διάρκεια της ύφεσης II ή της έναρξης της υποτροπής ήταν σημαντικά χειρότερα: η τριετής και πενταετής επιβίωση χωρίς υποτροπή ήταν μικρότερη από 10% και το ποσοστό υποτροπής έφτασε το 65%.

Σε περίπτωση πρώιμης υποτροπής της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης χημειοθεραπείας συντήρησης ή λίγο μετά τη διακοπή της, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν άμεσα σε αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών χωρίς να καταφύγουν σε χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής (για τη μείωση της συσσώρευσης κυτοτοξινών στο αίμα). Σε περιπτώσεις υποτροπής της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας μετά από παρατεταμένη ύφεση Ι, οι προσπάθειες θα πρέπει να κατευθύνονται στην πρόκληση ύφεσης II, η οποία θα καταστήσει δυνατή την αύξηση της αποτελεσματικότητας της επακόλουθης αλλομεταμόσχευσης.

Η αποτελεσματικότητα της αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών μπορεί να αυξηθεί με τη βελτιστοποίηση των μεθόδων προετοιμασίας. Οι I. Demidova et al. (2003) χρησιμοποίησαν προετοιμασία βασισμένη στη διαδοχική χρήση βουσουλφάνης σε δόση 8 mg/kg, η οποία προκαλεί επαρκώς βαθιά μυελοκαταστολή, κατά την προετοιμασία ασθενών με λευχαιμία για μεταμόσχευση μυελού των οστών. Τα δεδομένα που ελήφθησαν από τους συγγραφείς δείχνουν ότι η χρήση βουσουλφάνης εξασφαλίζει επιτυχή ενσωμάτωση μυελού των οστών δότη στους περισσότερους ασθενείς με αιμοβλαστώσεις. Έλλειψη ενσωμάτωσης παρατηρήθηκε μόνο σε δύο περιπτώσεις. Στην πρώτη περίπτωση, η αποτυχία του μοσχεύματος συσχετίστηκε με μικρό αριθμό μεταγγιζόμενων αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (1,2 x 108/kg). Στη δεύτερη περίπτωση, ανιχνεύθηκαν αντισώματα κατά του HLA σε υψηλό τίτλο. Σε όλους τους ασθενείς, η δυναμική της ενσωμάτωσης του μοσχεύματος εξαρτιόταν κυρίως από τον αρχικό όγκο της μάζας του όγκου. Σταδιακή απόρριψη μοσχεύματος παρατηρήθηκε σε περιπτώσεις όπου ανιχνεύθηκαν περισσότερα από 20% βλαστικά κύτταρα στον μυελό των οστών του λήπτη.

Η εμφάνιση νέων φαρμάκων που έχουν την ικανότητα να ασκούν σημαντική ανοσοκαταστολή χωρίς σημαντική καταστολή της αιμοποίησης (για παράδειγμα, φλουδαραβίνη) επιτρέπει σημαντική αύξηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας της αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών μειώνοντας την πρώιμη θνησιμότητα, η οποία συχνά οφείλεται στην υψηλή τοξικότητα των χρησιμοποιούμενων σκευασμάτων προετοιμασίας πριν από τη μεταμόσχευση.

Θα πρέπει να τονιστεί ότι η αποτελεσματικότητα της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών περιορίζεται σημαντικά από την ανάπτυξη υποτροπής λευχαιμίας, ειδικά σε ασθενείς με όψιμα στάδια της νόσου (δεύτερη και επακόλουθες υφέσεις οξείας λευχαιμίας, φάση επιτάχυνσης χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας). Από αυτή την άποψη, δίνεται μεγάλη προσοχή στην εύρεση των πιο αποτελεσματικών μεθόδων για την αντιμετώπιση των υποτροπών μετά τη μεταμόσχευση. Το πρώτο βήμα στη θεραπεία της πρώιμης υποτροπής σε αλλογενείς λήπτες μυελού των οστών, υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει σοβαρή αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή, είναι η απότομη διακοπή της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας με διακοπή της κυκλοσπορίνης Α. Σε ορισμένους ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία και οξείες αιμοβλαστώσεις, η διακοπή της ανοσοκαταστολής μπορεί να βελτιώσει την πορεία της νόσου, καθώς η αναπτυσσόμενη αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή σταματά την εξέλιξη της λευχαιμίας. Ωστόσο, στις περισσότερες περιπτώσεις, η πλήρης εικόνα της υποτροπής της νόσου υπαγορεύει την ανάγκη για άμεση κυτταροστατική θεραπεία. Σε αυτή την περίπτωση, ένας σημαντικός παράγοντας που καθορίζει τα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας είναι το διάστημα μεταξύ της μεταμόσχευσης μυελού των οστών και της έναρξης υποτροπής της αιμοβλάστωσης.

Η πιο εντατική προσπάθεια εξάλειψης ενός κλώνου όγκου είναι μια δεύτερη μεταμόσχευση μυελού των οστών που πραγματοποιείται για υποτροπή της λευχαιμίας. Ωστόσο, ακόμη και σε αυτή την περίπτωση, η επιτυχία της θεραπείας εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το χρονικό διάστημα μεταξύ της πρώτης μεταμόσχευσης μυελού των οστών και της εμφάνισης σημείων υποτροπής της νόσου. Επιπλέον, η ένταση της προηγούμενης χημειοθεραπείας, η φάση της νόσου και η γενική κατάσταση του ασθενούς έχουν μεγάλη σημασία. Μια δεύτερη μεταμόσχευση μυελού των οστών που πραγματοποιείται λιγότερο από ένα χρόνο μετά την πρώτη έχει υψηλό ποσοστό θνησιμότητας που σχετίζεται άμεσα με τη μεταμόσχευση. Ταυτόχρονα, το τριετές ποσοστό επιβίωσης χωρίς υποτροπή δεν υπερβαίνει το 20%. Ασθενείς με υποτροπή μετά από συγγενή ή αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών μερικές φορές υποβάλλονται με επιτυχία σε δεύτερη αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών από ένα HLA-πανομοιότυπο αδελφό, αλλά ακόμη και σε αυτές τις περιπτώσεις παρατηρούνται σοβαρές τοξικές επιπλοκές που σχετίζονται με το σχήμα προετοιμασίας.

Από αυτή την άποψη, αναπτύσσονται μέθοδοι για την καταπολέμηση των υποτροπών των αιμοβλαστώσεων με βάση τη χρήση της υιοθετικής ανοσοθεραπείας. Σύμφωνα με την κλινική μελέτη των H. Kolb et al. (1990), σε ασθενείς με αιματολογική υποτροπή χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας που αναπτύχθηκε μετά από αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών, η πλήρης κυτταρογενετική ύφεση μπορεί να προκληθεί με μεταγγίσεις λεμφοκυττάρων μυελού των οστών δότη χωρίς τη χρήση χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας. Το φαινόμενο «μοσχεύματος έναντι λευχαιμίας» μετά από μεταγγίσεις λεμφοκυττάρων μυελού των οστών δότη έχει επίσης περιγραφεί στην οξεία λευχαιμία.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Παράγοντες που επηρεάζουν τη μεταμόσχευση μυελού των οστών

Μεταξύ των αρνητικών προγνωστικών παραγόντων που επηρεάζουν τα αποτελέσματα της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία, είναι απαραίτητο να σημειωθεί η ηλικία του ασθενούς, η υψηλή λευκοκυττάρωση κατά τη στιγμή της διάγνωσης της νόσου, η παρουσία M4-M6 (σύμφωνα με τις παραλλαγές ταξινόμησης FAB), η μακρά περίοδος της νόσου πριν από τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, καθώς και η μακρά απουσία ύφεσης. Σύμφωνα με τις εκτιμήσεις των περισσότερων ειδικών, η πιο ελπιδοφόρα μέθοδος αντιμετώπισης των υποτροπών μετά τη μεταμόσχευση είναι η υιοθετική ανοσοθεραπεία χρησιμοποιώντας λεμφοκύτταρα δότη μυελού των οστών, ειδικά στην περίπτωση υποτροπής λευχαιμίας κατά το πρώτο έτος μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, καθώς κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου η εντατική χημειοθεραπεία συνοδεύεται από εξαιρετικά υψηλό ποσοστό θνησιμότητας.

Σε ασθενείς με υποτροπή αργότερα από ένα έτος μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, επαναλαμβανόμενες υφέσεις μπορούν να προκληθούν συχνότερα. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα της θεραπείας δεν μπορούν να θεωρηθούν ικανοποιητικά λόγω της σύντομης διάρκειας των επιτευχθεισών υφέσεων. Μια αναδρομική μελέτη από την Ευρωπαϊκή Ομάδα Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών έδειξε ότι η τυπική χημειοθεραπεία επιτρέπει την επίτευξη επαναλαμβανόμενης ύφεσης στο 40% των ασθενών με οξεία λευχαιμία, αλλά η διάρκειά της δεν υπερβαίνει τους 8-14 μήνες. Μόνο το 3% των ασθενών εμφανίζουν περίοδο ύφεσης που υπερβαίνει τα 2 έτη.

Σε υποτροπές μετά τη μεταμόσχευση σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία, τα αποτελέσματα της υιοθετικής ανοσοθεραπείας επιδεινώνονται επίσης - μόνο στο 29% των ασθενών με οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία και μόνο στο 5% των ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία είναι δυνατή η πρόκληση ύφεσης με μετάγγιση λεμφοκυττάρων δότη. Ταυτόχρονα, η πιθανότητα πενταετούς επιβίωσης ασθενών με οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία είναι 15% και μεταξύ των ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, αυτός ο δείκτης αποτελεσματικότητας της θεραπείας των αιμοβλαστώσεων δεν υπερβαίνει τα 2 έτη. Είναι ιδιαίτερα δύσκολο να επιτευχθεί ύφεση σε περίπτωση υποτροπής λευχαιμίας εντός 100 ημερών μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, η οποία συνοδεύεται πάντα από εξαιρετικά υψηλό ποσοστό θνησιμότητας, καθώς η χημειοθεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς προκαλεί σοβαρές τοξικές επιπλοκές λόγω της προετοιμασίας πριν από τη μεταμόσχευση, καθώς και της υψηλής ευαισθησίας του πρόσφατα μεταμοσχευμένου μυελού των οστών στα κυτταροστατικά φάρμακα.

Κατ' αρχήν, η στρατηγική για τη θεραπεία των αιμοβλαστώσεων θα πρέπει να στοχεύει στην εξάλειψη του παθολογικού κλώνου, κάτι που, δυστυχώς, δεν είναι πάντα εφικτό. Συγκεκριμένα, σήμερα χρησιμοποιούνται τρεις διαφορετικές τακτικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας: χημειοθεραπεία, θεραπεία με ιντερφερόνη ή Gleevec και αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών. Η χημειοθεραπεία μπορεί μόνο να μειώσει τον όγκο του όγκου. Η ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη και το Gleevec μπορούν να περιορίσουν σημαντικά το μέγεθος του λευχαιμικού κλώνου (παρατηρείται κυτταρογενετική βελτίωση στο 25-50% των ασθενών) και ακόμη και να εξαλείψουν πλήρως τον παθολογικό κλώνο στο 5-15% και, σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, στο 30% των ασθενών, κάτι που επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα τόσο των κυτταρογενετικών όσο και των μοριακών βιολογικών μελετών. Η αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών στη θεραπεία ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά τη δεκαετία του 1970. Το 1979, ο A. Fefer και οι συν-συγγραφείς ανέφεραν τα αποτελέσματα της συγγενικής μεταμόσχευσης μυελού των οστών σε 4 ασθενείς στη χρόνια φάση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας. Ο λευχαιμικός κλώνος εξαλείφθηκε με επιτυχία σε όλους τους ασθενείς. Το 1982, ο A. Fefer παρείχε δεδομένα σχετικά με τα αποτελέσματα της συγγενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών σε 22 ασθενείς, εκ των οποίων οι 12 υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση στη χρόνια φάση της νόσου. Πέντε από αυτούς επέζησαν από 17 έως 21 έτη μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών χωρίς υποτροπή της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ωστόσο, δεν έχουν υπάρξει αναφορές για τον θάνατό τους στην επιστημονική βιβλιογραφία μέχρι σήμερα). Σε έναν ασθενή, η επιβίωση χωρίς υποτροπή έφτασε τα 17,5 έτη μετά την πρώτη και σε έναν ακόμη 8 έτη μετά τη δεύτερη μεταμόσχευση μυελού των οστών, που πραγματοποιήθηκε λόγω υποτροπής της νόσου.

Το ζήτημα του χρόνου της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία παραμένει όχι μόνο επίκαιρο αλλά και αμφιλεγόμενο. Αυτό οφείλεται εν μέρει στο γεγονός ότι δεν έχουν διεξαχθεί τυχαιοποιημένες μελέτες που να αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία ή τη θεραπεία με ιντερφερόνη και Gleevec. Η L. Mendeleyeva (2003) σημειώνει ότι η χημειοθεραπεία παρέχει άνετη επιβίωση για σχεδόν όλους τους ασθενείς για 2-4 χρόνια. Η θεραπεία με ιντερφερόνη και Gleevec (μακροχρόνια και ακριβή) συνοδεύεται από κάποια δυσφορία (σύνδρομο γρίπης, κατάθλιψη κ.λπ.). Επιπλέον, δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί εάν είναι δυνατή η πλήρης διακοπή των φαρμάκων μετά την επίτευξη κυτταρογενετικού αποτελέσματος. Η αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών είναι επίσης μια δαπανηρή θεραπεία και συνοδεύεται επίσης από μια σειρά σοβαρών επιπλοκών. Ωστόσο, η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι επί του παρόντος η μόνη μέθοδος θεραπείας της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας*, με τη βοήθεια της οποίας είναι δυνατή η επίτευξη βιολογικής θεραπείας με την εξάλειψη του κλώνου των παθολογικών κυττάρων.

Αρκετές μελέτες έχουν συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της αλλομεταμόσχευσης, της χημειοθεραπείας και της αυτόλογης μεταμόσχευσης μυελού των οστών. Στις περισσότερες μελέτες, η τυχαιοποίηση για μεταμόσχευση μυελού των οστών καθορίστηκε από τη διαθεσιμότητα ενός δότη πανομοιότυπου με HLA. Ελλείψει τέτοιου δότη, οι ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία ή αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών. Σε μια προοπτική, μεγάλη μελέτη των αποτελεσμάτων της θεραπείας της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε ύφεση Ι, η πιθανότητα πενταετούς επιβίωσης χωρίς υποτροπή μετά από αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών δεν διέφερε από αυτή των ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία ή αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών. Ωστόσο, η διακριτική ανάλυση των αποτελεσμάτων της θεραπείας λαμβάνοντας υπόψη προγνωστικούς παράγοντες (Rh-θετική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ηλικία άνω των 35 ετών, επίπεδο λευκοκυττάρωσης κατά τη διάγνωση και χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη ύφεσης) αποκάλυψε σημαντικές διαφορές στην πενταετή επιβίωση μεταξύ ασθενών που έλαβαν αλλογενή (44%) ή αυτόλογη (20%) μεταμόσχευση μυελού των οστών και ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία (20%).

Στην εργασία των N. Chao et al. (1991), τα κριτήρια για την εκτέλεση αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών σε ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σε φάση ύφεσης Ι ήταν επίσης η λευκοκυττάρωση και οι εξωμυελικές αλλοιώσεις κατά την έναρξη της νόσου - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), η ηλικία άνω των 30 ετών και, επιπλέον, η απουσία ύφεσης μετά την πρώτη φάση της επαγωγικής χημειοθεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς υποβλήθηκαν σε αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών τους πρώτους 4 μήνες μετά την επίτευξη ύφεσης. Με μέση περίοδο παρατήρησης σχεδόν εννέα ετών, η επιβίωση χωρίς υποτροπή μετά τη μεταμόσχευση ήταν 61% με 10% υποτροπές.

Έτσι, η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι μια αρκετά αποτελεσματική μέθοδος θεραπείας όγκων του αιμοποιητικού συστήματος. Σύμφωνα με διάφορους συγγραφείς, η μακροπρόθεσμη επιβίωση ασθενών με αιμοβλαστώσεις που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι, ανάλογα με την ομάδα κινδύνου, από 29 έως 67%. Αυτός ο τύπος θεραπείας όχι μόνο έχει ισχυρή κυτταροστατική (ραδιομιμητική) επίδραση στα καρκινικά κύτταρα, αλλά προκαλεί επίσης την ανάπτυξη μιας αντίδρασης "μοσχεύματος έναντι λευχαιμίας", η οποία βασίζεται σε έναν ακόμη ασαφή μηχανισμό ανοσολογικής μετατόπισης του υπολειμματικού κλώνου όγκου. Τα τελευταία χρόνια, αυτό το φαινόμενο έχει πρωταγωνιστικό ρόλο στη διασφάλιση της αντικαρκινικής δράσης στη μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Τα αποτελέσματα ορισμένων μελετών δείχνουν ότι η αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών μπορεί να επιτύχει βελτίωση ακόμη και σε περιπτώσεις όπου η ύφεση δεν μπορεί να προκληθεί με χημειοθεραπεία. Συγκεκριμένα, οι A. Zander et al. (1988) ανέφεραν θετικά αποτελέσματα θεραπείας σε τρεις από τους εννέα ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών μετά από ανεπιτυχή πρόκληση ύφεσης. Πρέπει να σημειωθεί ότι η στάση απέναντι στην αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών στην οξεία μυελογενή λευχαιμία έχει αλλάξει σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Αυτή η μέθοδος θεραπείας, που προηγουμένως χρησιμοποιούνταν μόνο σε ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία, έχει μετακινηθεί στον τομέα της εντατικής εδραίωσης της πλήρους ύφεσης της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας. Από τις αρχές της δεκαετίας του 1980, όλες οι δημοσιευμένες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία σε ύφεση Ι (υπό την προϋπόθεση ότι υπάρχει ένας δότης που σχετίζεται με HLA και δεν υπάρχουν αντενδείξεις για μεταμόσχευση μυελού των οστών). Σύμφωνα με διάφορους συγγραφείς, η επιβίωση χωρίς υποτροπή των ληπτών που παρατηρείται μετά από αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών για περισσότερο από πέντε χρόνια είναι 46-62%, η συνολική επιβίωση υπερβαίνει το 50% και το ποσοστό υποτροπής δεν φτάνει το 18%.

Η χρήση της αλλομεταμόσχευσης μυελού των οστών κατά την πλήρη κλινική εικόνα της λευχαιμίας παραμένει ένα προβληματικό ζήτημα. Η πολυπαραμετρική ανάλυση που στοχεύει στην εύρεση προγνωστικών παραγόντων για την αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών στη φάση επιτάχυνσης περιελάμβανε την ηλικία του ασθενούς, τη διάρκεια της νόσου, τον τύπο προηγούμενης χημειοθεραπείας, την παρουσία λευκοκυττάρωσης κατά την έναρξη της νόσου, το μέγεθος του σπλήνα κατά τη διάγνωση και πριν από τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, το φύλο του δότη και του λήπτη, τα σχήματα προετοιμασίας, καθώς και την παρουσία του χρωμοσώματος Ph και άλλων κυτταρογενετικών ανωμαλιών. Διαπιστώθηκε ότι παράγοντες που συμβάλλουν στην αυξημένη επιβίωση και τη μειωμένη θνησιμότητα από μη υποτροπή είναι η νεαρή ηλικία του λήπτη (έως 37 έτη) και η απουσία αιματολογικών αλλαγών που χαρακτηρίζουν τη φάση επιτάχυνσης (η διάγνωση σε αυτή την περίπτωση έγινε με βάση πρόσθετες κυτταρογενετικές αλλαγές).

Η συσσωρευμένη εμπειρία από τη θεραπεία διαφόρων μορφών λευχαιμίας, απλαστικής αναιμίας και ορισμένων άλλων σοβαρών αιματολογικών παθήσεων με μεταμόσχευση μυελού των οστών αποδεικνύει ότι η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών σε πολλές περιπτώσεις επιτρέπει τη ριζική θεραπεία. Ταυτόχρονα, η κλινική μεταμοσχευτική ιατρική αντιμετωπίζει το σύνθετο πρόβλημα της επιλογής ενός δότη μυελού των οστών πανομοιότυπου με HLA. Η υιοθετική ανοσοθεραπεία της υποτροπιάζουσας λευχαιμίας έχει επίσης τους περιορισμούς της, οι οποίοι εκδηλώνονται από την ποικίλη αποτελεσματικότητα των μεταγγίσεων λεμφοκυττάρων από δότη μυελού των οστών, ανάλογα με τα χαρακτηριστικά των λευχαιμικών κυττάρων.

Επιπλέον, τα λευχαιμικά κύτταρα έχουν διαφορετικές ευαισθησίες στις κυτταροτοξικές επιδράσεις των κυτοκινών όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων, οι ιντερφερόνες και η IL-12. Επιπλέον, η in vivo μεταφορά γονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεση κυτοκινών εξετάζεται επί του παρόντος κυρίως θεωρητικά. Στον τομέα της θεραπείας αιμοβλαστώσεων με βάση τις κυτοκίνες, τα ζητήματα της γονιδιακής αντοχής στην αποικοδόμηση και της συσκευασίας τους, η οποία επιτρέπει την επιλεκτική προσέγγιση του κυττάρου-στόχου, την ενσωμάτωση στο γονιδίωμα και την έκφραση του πρωτεϊνικού προϊόντος, εξασφαλίζοντας παράλληλα την ασφάλεια για άλλα κύτταρα του σώματος, παραμένουν προβληματικά. Αυτή τη στιγμή αναπτύσσονται μέθοδοι για τη ρυθμιζόμενη έκφραση ενός θεραπευτικού γονιδίου, ειδικότερα, δοκιμάζεται η χορήγηση γονιδίων χρησιμοποιώντας υποκαταστάτες σε ορισμένους μοναδικούς υποδοχείς στην επιφάνεια του κυττάρου-στόχου, καθώς και η ειδική προστασία των φορέων από την απενεργοποίηση στο πλάσμα ανθρώπινου αίματος. Δημιουργούνται ρετροϊικές κατασκευές φορέων που είναι σταθερές στο αίμα, ιστό-ειδικές και επιλεκτικά μετατρέπουν διαιρούμενα ή μη διαιρούμενα κύτταρα.

Κι όμως, το κύριο πρόβλημα της αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών είναι η έλλειψη δοτών συμβατών με HLA. Παρά το γεγονός ότι στην Ευρώπη, την Αμερική και την Ασία υπάρχουν εδώ και καιρό Μητρώα δοτών αιμοποιητικών κυττάρων, τα οποία το 2002 αριθμούσαν περισσότερους από 7 εκατομμύρια πιθανούς δότες μυελού των οστών και βλαστικών κυττάρων ομφάλιου λώρου, τα αιτήματα για συμβατά με HLA αιμοποιητικά κύτταρα, ακόμη και για παιδιά με αιματολογικές παθήσεις, ικανοποιούνται μόνο κατά 30-60%. Επιπλέον, εάν ένας τέτοιος δότης είναι διαθέσιμος στα αμερικανικά ή ευρωπαϊκά μητρώα, το κόστος αναζήτησης και παράδοσης μυελού των οστών δότη στο κέντρο μεταμόσχευσης θα ανέλθει σε 25.000 έως 50.000 δολάρια ΗΠΑ.

Η μεταμόσχευση μυελού των οστών μετά από αιμοκαταστολή και ανοσοκαταστολή χαμηλής έντασης (χαμηλής δόσης προετοιμασία) χρησιμοποιείται ευρέως παγκοσμίως για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών, από αιμοβλαστώσεις έως συστηματικές παθήσεις του συνδετικού ιστού. Ωστόσο, το πρόβλημα της επιλογής του βέλτιστου σχήματος προετοιμασίας δεν έχει ακόμη λυθεί. Παρά τη χρήση διαφόρων συνδυασμών ανοσοκατασταλτικών, χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και χαμηλών δόσεων ακτινοβολίας, το ζήτημα της επίτευξης ενός συνδυασμένου αποτελέσματος χαμηλής τοξικότητας και ανοσοκαταστολής επαρκούς για να διασφαλιστεί η ενσωμάτωση του μοσχεύματος παραμένει ανοιχτό.

Έτσι, η αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών είναι σήμερα η πιο αποτελεσματική μέθοδος για τη θεραπεία των αιμοβλαστώσεων, η οποία οφείλεται όχι μόνο στην έντονη αντικαρκινική δράση της προμεταμοσχευτικής προετοιμασίας, αλλά και στην ισχυρή ανοσολογική δράση του «μοσχεύματος έναντι λευχαιμίας». Πολυάριθμα ερευνητικά κέντρα συνεχίζουν να μελετούν μεθόδους για την παράταση της επιβίωσης χωρίς υποτροπή των αλλογενών ληπτών μυελού των οστών. Συζητούνται τα προβλήματα της επιλογής ασθενών, του χρόνου μεταμόσχευσης μυελού των οστών, της παρακολούθησης και του βέλτιστου θεραπευτικού σχήματος για την ελάχιστη υπολειμματική νόσο, η οποία αποτελεί την αιτία της υποτροπής της λευχαιμίας μετά τη μεταμόσχευση. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών έχει γίνει μέρος της πρακτικής θεραπείας πολλών μη ογκολογικών αιματολογικών παθήσεων και ορισμένων συγγενών παθήσεων, καθώς και οξέων τραυματισμών του μυελού των οστών από ακτινοβολία. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών συχνά παρέχει ριζικό αποτέλεσμα στη θεραπεία της απλαστικής αναιμίας και άλλων μυελοκατασταλτικών παθήσεων. Στην Ευρώπη και την Αμερική, έχουν δημιουργηθεί μητρώα δοτών τύπου HLA που είναι πρόθυμοι να δωρίσουν εθελοντικά τον μυελό των οστών τους για τη θεραπεία ασθενών που χρειάζονται αντικατάσταση ή/και αποκατάσταση αιμοποιητικού ιστού. Ωστόσο, παρά τον μεγάλο αριθμό πιθανών δοτών μυελού των οστών, η χρήση του είναι περιορισμένη λόγω της σημαντικής επικράτησης της λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό μεταξύ των δοτών, της διάρκειας αναζήτησης του κατάλληλου δότη (135 ημέρες κατά μέσο όρο) και του υψηλού οικονομικού κόστους. Επιπλέον, για ορισμένες εθνοτικές μειονότητες, η πιθανότητα επιλογής ενός μυελού των οστών δότη πανομοιότυπου με HLA είναι μόνο 40-60%. Κάθε χρόνο, οι κλινικές καταγράφουν περίπου 2.800 παιδιά που έχουν διαγνωστεί πρόσφατα με οξεία λευχαιμία, εκ των οποίων το 30 έως 60% χρειάζονται μεταμόσχευση μυελού των οστών. Ωστόσο, ένας ανοσολογικά συμβατός δότης μπορεί να βρεθεί μόνο για το ένα τρίτο αυτών των ασθενών. Παραμένει υψηλή συχνότητα εμφάνισης σοβαρής νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή σε λήπτες σχετικού μυελού των οστών, ενώ σε μη σχετιζόμενες μεταμοσχεύσεις αυτή η επιπλοκή παρατηρείται στο 60-90% των ασθενών.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]