Αιματοποιητικά βλαστικά κύτταρα μυελού των οστών και μεταμόσχευση μυελού των οστών

Η κυτταρική μεταμόσχευση δεν ξεκίνησε με τα παράγωγα των εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων, αλλά με τη μεταμόσχευση κυττάρων μυελού των οστών. Οι πρώτες μελέτες σε πειραματικά μεταμόσχευση μυελού των οστών σχεδόν 50 χρόνια πριν άρχισε με μια ανάλυση επιβίωσης των ζώων στην ολική ακτινοβολία τους που ακολουθείται από έγχυση των αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών. Στην κλινική που εξετάστηκαν, η αποτελεσματικότητα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών συγγενή στη θεραπεία της οξείας λευχαιμίας πυρίμαχων και ακτινοχημειοθεραπεία είχαν πρώτα δοκιμαστεί σε μεγάλη κλίμακα, οι ασθενείς με οξείες μορφές λευχαιμίας που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών από έναν HLA-ταυτόσημη συγγενείς δότες. Ακόμη και τότε, σε επτά περιπτώσεις της οξείας μυελοειδούς και έξι - οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ως αποτέλεσμα της αλλομοσχεύματος μυελού των οστών επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση, η οποία επέμεινε για 4,5 χρόνια χωρίς θεραπεία συντήρησης. Σε έξι ασθενείς με οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία, η διάρκεια της επιβίωσης χωρίς ασθένεια μετά από μία μεταμόσχευση μυελού των οστών ξεπέρασε τα 10 έτη.

Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε επανειλημμένα αναδρομική ανάλυση των αποτελεσμάτων της μεταμόσχευσης μυελού των οστών. Σε μια μελέτη του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες συνέκρινε την αποτελεσματικότητα των αλλομοσχευμάτων μυελού των οστών και αγωγή με υψηλές δόσεις κυτοσίνης αραβινοσίδης στην οξεία μυελογενή λευχαιμία σε ύφεση Ι (ηλικία των ασθενών μεταξύ 15 και 45 ετών). Μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών παρατηρήθηκε χαμηλότερος ρυθμός υποτροπής (40% έναντι 71%), αλλά δεν υπήρχαν σημαντικές διακοινοτικές διαφορές όσον αφορά την ελεύθερη από ασθένεια και τη συνολική επιβίωση. Αργότερα διαπιστώθηκε ότι η φάση της νόσου κατά την μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι ένα από τα κρίσιμα σημάδια που καθορίζουν την επιβίωση μετά τη μεταμόσχευση. Οι μελέτες Καναδών επιστημόνων έδειξαν ότι η μεταμόσχευση μυελού των οστών κατά τη διάρκεια της χρόνιας φάσης δίνει πολύ καλύτερα αποτελέσματα από ό, τι κατά την περίοδο της επιταχυνόμενης ή βλαστική κρίση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας.

Σε μία προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη J. Reiffers et al (1989) πρώτη επιδεικτική πλεονεκτήματα του μυελού των οστών πριν από ελήφθησαν θεραπεία hemoblastoses αλλομεταμόσχευση μόνο με χημειοθεραπευτικά φάρμακα - tridtsatimesyachnaya PFS ήταν 4 φορές υψηλότερη μετά ασθενείς με μεταμόσχευση αλλογενούς μυελού των οστών. Στη συνέχεια, τα δεδομένα παρουσιάστηκαν σχετικά με παρατεταμένη άφεση σε 50% των ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία, ως αποτέλεσμα της αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών που ήταν προηγουμένως ανθίστανται σε τουλάχιστον 2 κύκλους χημειοθεραπείας εφόδου.

Ταυτόχρονα, σχεδόν όλες οι μελέτες του αλλομοσχεύματος του μυελού των οστών κατά τη διάρκεια της κρίσης έκρηξη της χρόνιας μυελοειδούς λευχαιμίας ήταν αρνητικές. Σε αυτούς τους ασθενείς, ελεύθεροι υποτροπών επιβίωση μετά αλλομοσχεύματος μυελού των οστών γρήγορα και προοδευτικά μειώθηκε, αντιπροσωπεύοντας για 100 ημέρες, 1 έτους και 3 χρόνια, αντιστοίχως, 43, 18 και 11%, ενώ η πιθανότητα υποτροπής της νόσου εντός 2 ετών και έφθασε 73%. Ωστόσο, αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών δίνει στον ασθενή, αν και μικρή, αλλά τις πιθανότητες της ζωής, ενώ ακόμη και combi χημειοθεραπεία nirovannaya είναι αρκετά ικανή να παρέχει παρατεταμένη επιβίωση των ασθενών με αυτή την κατηγορία. Αργότερα αποδείχθηκε ότι μερικές φορές με χημειοθεραπεία με χρόνια μυελογενή λευχαιμία στην φάση έκρηξης του λεμφικού τύπου, μπορεί να επιτευχθεί βραχυπρόθεσμη ύφεση. Εάν κατά την περίοδο αυτή πραγματοποιηθεί αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών, η πιθανότητα επιβίωσης μετά τη μεταμόσχευση αυξάνεται στο 44%.

Μια μελέτη των παραγόντων που επηρεάζουν την επιβίωση και τη συχνότητα των υποτροπών σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία μετά από μεταμόσχευση αλλογονικού μυελού των οστών σε χρόνια φάση, οδήγησε στο συμπέρασμα ότι η ηλικία του ασθενούς κάτω των 30 ετών, η εφαρμογή ενός μεταμόσχευση μυελού των οστών μέσα σε 2 χρόνια μετά τη διάγνωση, καθώς και οι γυναίκες το φύλο του ασθενούς και του δότη συνδέονται με τα καλύτερα αποτελέσματα. Με τέτοιες πριν της μεταμόσχευσης χαρακτηριστικά του ποσοστού επιβίωσης ελεύθερη νόσου 6-8 ετών φθάνει το 75-80%, και η πιθανότητα υποτροπής της νόσου δεν υπερβαίνει το 10-20%. Ωστόσο, στην περίπτωση του μυελού των οστών αλλομοσχεύματος κατά τη διάρκεια της φάσης επιτάχυνσης της επιβίωσης μετά την μεταμόσχευση των ασθενών μείωσε δραματικά, τόσο λόγω της αύξησης της συχνότητας των υποτροπών, και με αύξηση της θνησιμότητας λόγω της μη αιμοβλάστωση υποτροπή.

Η επόμενη μάλλον μεγάλη τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη διεξήχθη το 1995 από τις ομάδες EORTC και GIMEMA. Το αντικείμενο ήταν τα αποτελέσματα μιας συγκριτικής ανάλυσης των αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών και της εδραίωσης χημειοθεραπεία υψηλής δόσης, αραβινοσίδιο κυτοσίνης και η δαουνορουβικίνη. Πριν την μεταμόσχευση του μυελού των οστών μυελοεκκαθαριστική κλιματισμού διεξάγεται σε δύο παραλλαγές: κυκλοφωσφαμίδη + ολική ακτινοβόληση συν κυκλοφωσφαμίδιο και βουσουλφάνη. Τετραετής επιβίωση χωρίς υποτροπή μετά αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών ήταν 55% μετά αυτομεταμόσχευση - 48%, μετά από χημειοθεραπεία υψηλής δόσης - 30%. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης ήταν σημαντικά χαμηλότερος μετά την μεταμόσχευση μυελού των οστών - τόσο σε σχέση με την αυτομεταμόσχευση όσο και σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία (24, 41 και 57% αντίστοιχα). Σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων για τη συνολική επιβίωση ήταν απούσα, διότι σε όλες τις περιπτώσεις υποτροπής μετά από τη χημειοθεραπεία διεξήχθη εντατική antirecurrent θεραπείας, και όταν την άφεση II - αυτόλογα κύτταρα του μυελού των οστών.

Η βελτίωση των μεθόδων της αγωγής με αιμοβλάστωμα συνεχίστηκε. Το χαρτί Α Mitus et al (1995) ανέφεραν τα αποτελέσματα της θεραπεία ενηλίκων ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ύφεση επαγωγή και την εδραίωση της κυτοσίνης αραβινοσίδης υψηλής δόσης, και στη συνέχεια - αυτομεταμόσχευση ή αλλογενούς μυελού των οστών. Ανεξάρτητα από τον τύπο της μεταμόσχευσης, το τετραετές ποσοστό επιβίωσης χωρίς επανεμφάνιση ήταν 62%. Η συχνότητα των υποτροπών ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αυτομεταμόσχευση μυελού των οστών.

Σταδιακά επεκτάθηκε και οι δυνατότητες θεραπείας κατά της υποτροπής. Μια γενίκευση των αποτελεσμάτων της υιοθετικής ανοσοθεραπείας με λεμφοκύτταρα δότη μυελού των οστών έχει δείξει την υψηλή αποτελεσματικότητά της στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία. Η χρήση της υιοθετούμενης ανοσοθεραπείας με φόντο κυτταρογενετική υποτροπής οδήγησε σε πλήρη ύφεση σε 88% των ασθενών, και μετά την έγχυση λεμφοκυττάρων δότη μυελού των οστών στο πλαίσιο της πλήρους διαγραφής των αιματολογικών υποτροπής προκλήθηκε σε 72% των ασθενών. Η πιθανότητα πενταετούς επιβίωσης στην περίπτωση της υιοθετικής θεραπείας ήταν 79 και 55% αντίστοιχα.

Σε εκτεταμένη μελέτη της ευρωπαϊκής ομάδας μεταμόσχευσης μυελού των οστών, μελετήθηκε η δυναμική μεταμεταμόσχευσης των ογκοεμφυτευτικών ασθενειών μετά από αλλο- και αυτομεταμόσχευση μυελού των οστών σε 1114 ενήλικες ασθενείς. Γενικά, υπήρξε υψηλότερο ποσοστό επιβίωσης χωρίς ασθένεια και χαμηλότερος κίνδυνος υποτροπής μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών. Περαιτέρω, διεξήχθη εις βάθος αναδρομική ανάλυση της αποτελεσματικότητας της αυτόματης και ολικής μεταμόσχευσης κυττάρων μυελού των οστών σε αιμοβλαστώσεις. Ανάλογα με τις κυτταρογενετικές διαταραχές στα βλαστικά κύτταρα, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε ομάδες χαμηλού, τυπικού και υψηλού κινδύνου υποτροπής. Η επιβίωση χωρίς επανεμφάνιση των ασθενών στις εξεταζόμενες ομάδες μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών ήταν 67, 57 και 29% αντίστοιχα. Μετά την αυτομεταμόσχευση μυελού των οστών, που διεξήχθη σε ασθενείς με συνηθισμένες και υψηλού κινδύνου ομάδες, η επιβίωση χωρίς υποτροπή ήταν μικρότερη - 48 και 21%. Με βάση τα δεδομένα που ελήφθησαν, η μεταμόσχευση μυελού των οστών κατά τη διάρκεια της περιόδου ύφεσης Ι σε ασθενείς με τυπικές και υψηλού κινδύνου ομάδες θεωρήθηκε κατάλληλη. Ταυτόχρονα, σε ασθενείς με προγνωστικά ευνοϊκή μεταμόσχευση μυελού οστών καρυότυπου, ο συγγραφέας συνιστά την αναβολή μέχρι την έναρξη της υποτροπής Ι ή της ύφεσης ΙΙ.

Ωστόσο, τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών στην οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία εκτός της ύφεσης Ι δεν μπορούν να θεωρηθούν ικανοποιητικά. Η πιθανότητα μιας τριετή επιβίωση ελεύθερη νόσου μετά από μεταμόσχευση στο φόντο του μη επεξεργασμένου υποτροπής Ι είναι μόνο 29-30%, και II σε ύφεση - 22-26%. Από ύφεση με χημειοθεραπεία μπορεί να επιτευχθεί σε όχι περισσότερο από 59% των ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία, είναι ικανό να εκτελεί μια αλλομόσχευμα μυελού των οστών σε πρώιμη υποτροπή Ι, δεδομένου ότι αυτό το βήμα ακόμα να βελτιώσει τα ποσοστά επιβίωσης. Για να είναι σε θέση να εκτελέσει αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών με την πρώτη ένδειξη υποτροπής, θα πρέπει να πραγματοποιήσει HLA-πληκτρολογώντας το σύνολο των ασθενών που πέτυχαν ύφεση από Ι Λιγότερο μοσχεύματος μυελού των οστών χρησιμοποιείται για να εδραιώσει τη διαγραφή μου στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Παρ 'όλα αυτά, η απόδοση των αλλομοσχεύματος του μυελού των οστών για ενήλικες ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία στην περίπτωση υψηλού κινδύνου υποτροπής στο παρασκήνιο της χημειοθεραπείας μπορεί να αυξήσει την τριών και πέντε ετών ποσοστό επιβίωσης ελεύθερη νόσου μέχρι 34 και 62%.

Ακόμη και στην περίπτωση τέτοιων εξαιρετικά δυσμενείς πραγματοποίηση αιμοβλάστωση ως Ph-θετικής οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας στην οποία η διάρκεια της επαγόμενης διαγραφής των λιγότερο από ένα έτος, η χρήση μυελού οστών τοποθέτηση αλλομοσχευμάτων ως άφεση ενοποίηση Ι συμβάλλει βελτιώσει σημαντικά τα αποτελέσματα της θεραπείας: Πιθανή τριετή επιβίωση ελεύθερη νόσου αυξάνεται στο 60% και η συχνότητα των υποτροπών μειώνεται σε 9%. Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, η οποία χαρακτηρίζεται από δυσμενείς προγνωστικούς σημάδια, συνεπάγεται υψηλό κίνδυνο υποτροπής, είναι σκόπιμο να πραγματοποιήσει αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών κατά τη διάρκεια της διαγραφής Ι Πολύ χειρότερη ήταν τα αποτελέσματα μιας αλλομοσχεύματος μυελού των οστών σε ενήλικες ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σε ύφεση II ή που αρχίζουν υποτροπή : τριών και πέντε ετών ποσοστό επιβίωσης ελεύθερη νόσου ήταν μικρότερη από 10%, και το ποσοστό υποτροπής ανήλθε σε 65%.

Με πρώιμη υποτροπή της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, συνέβη στο φόντο της συνεχιζόμενης χημειοθεραπείας συντήρηση ή λίγο μετά την απομάκρυνσή τους, ο ασθενής θα πρέπει να εκτελέσει αμέσως αλλομεταμόσχευση του μυελού των οστών, χωρίς την χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής (για να μειώσει τη συσσώρευση του αίματος στα κυτταροτοξίνες). Σε περιπτώσεις υποτροπής της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας μετά από μια μακρά ύφεση προσπάθειες Ι θα πρέπει να κατευθυνθεί προς την επαγωγή της ύφεσης II, η οποία θα δώσει την ευκαιρία να αυξηθεί η αποτελεσματικότητα των μετέπειτα αλλομοσχεύματος.

Αυξήστε την αποτελεσματικότητα της αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών βελτιστοποιώντας τις τεχνικές κλιματισμού. I. Demidov et al (2003) στο πλαίσιο της προετοιμασίας για μεταμόσχευση μυελού των οστών σε ασθενείς με κλιματισμό λευχαιμία χρησιμοποιείται, με βάση την διαδοχική εφαρμογή των βουσουλφάνης 8 mg / kg, η οποία είναι αρκετά βαθύ μυελοκαταστολή. Τα δεδομένα που ελήφθησαν από τους συντάκτες δείχνουν ότι η χρήση της βουσουλφάνης εξασφαλίζει την επιτυχή εμφύτευση του μυελού των οστών δότη στην πλειοψηφία των ασθενών με αιμοβλάστωση. Η απουσία μεταμόσχευσης παρατηρήθηκε μόνο σε δύο περιπτώσεις. Στην πρώτη από αυτές, η ασυνέπεια του μοσχεύματος συσχετίστηκε με ένα μικρό αριθμό μεταγγισμένων αιματοποιητικών προγονικών κυττάρων (1,2 χ 108 / kg). Στη δεύτερη περίπτωση, εντοπίστηκαν αντισώματα αντι-ΗΙΑ σε υψηλό τίτλο. Σε όλους τους ασθενείς, η δυναμική της μεταμόσχευσης μοσχεύματος εξαρτιόταν, πρώτον, από τον αρχικό όγκο της μάζας του όγκου. Σταδιακή απόρριψη της μεταμόσχευσης παρατηρήθηκε σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου ανιχνεύθηκε περισσότερο από 20% των κυττάρων βλαστών στον μυελό των οστών του λήπτη.

Η έλευση των νέων φαρμάκων που έχουν την ικανότητα να σοβαρή ανοσοκαταστολή χωρίς σημαντική καταστολή της αιμοποίησης (π.χ. φλουδαραβίνη) μπορεί να αυξήσει σημαντικά την θεραπευτική αποτελεσματικότητα της μεταμόσχευσης αλλογενούς μυελού των οστών με μείωση της πρόωρης θνησιμότητα, η οποία χρησιμοποιείται συχνά λόγω της υψηλής τοξικότητας καθεστώτα πριν της μεταμόσχευσης κατάρτισης.

Θα πρέπει να τονιστεί ότι η αποτελεσματικότητα των του μυελού των οστών τοποθέτηση αλλομοσχευμάτων σε μεγάλο βαθμό περιορίσει την ανάπτυξη μιας υποτροπής της λευχαιμίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο (δεύτερη και τις επόμενες άφεση της οξείας λευχαιμίας, επιταχυνόμενη φάση της χρόνιας μυελοειδούς λευχαιμίας). Σε αυτό το πλαίσιο, μεγάλη προσοχή έχει δοθεί στην εξεύρεση των πιο αποτελεσματικών θεραπειών για υποτροπή μετά τη μεταμόσχευση. Το πρώτο βήμα στη θεραπεία της πρόωρης υποτροπής σε δέκτες αλλογενών μυελού των οστών απουσία της σοβαρής αντίδρασης «graft versus host» - απότομη διακοπή της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας με την εξάλειψη κυκλοσπορίνη Α Σε ορισμένους ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία και η οξεία αιματολογικές κακοήθειες ανοσοκαταστολή ακύρωσης μπορεί να βελτιώσει την πορεία της νόσου, ως αναπτυσσόμενη αντίδραση «graft versus host» σταματά την εξέλιξη της λευχαιμίας. Ωστόσο, στις περισσότερες περιπτώσεις υποτροπής απαιτεί μια ολοκληρωμένη εικόνα για την άμεση κυτταροστατική θεραπεία. Ένας σημαντικός παράγοντας για τον καθορισμό των αποτελεσμάτων της χημειοθεραπείας, είναι το διάστημα μεταξύ ΒΜΤ και την αρχή υποτροπή αιμοβλάστωση.

Η πιο εντατική προσπάθεια για την εξάλειψη του κλώνου του όγκου είναι μία δεύτερη μεταμόσχευση μυελού των οστών, που αναλαμβάνονται για υποτροπιάζον λευχαιμία. Ωστόσο, στην περίπτωση αυτή, η επιτυχία της θεραπείας είναι πολύ εξαρτάται από το χρονικό διάστημα μεταξύ της πρώτης μεταμόσχευσης μυελού των οστών και την εμφάνιση των σημαδιών της υποτροπής της νόσου. Επιπλέον, η ένταση προηγούμενης χημειοθεραπείας, η φάση της νόσου και η γενική κατάσταση του ασθενούς έχουν μεγάλη σημασία. Σε μία δεύτερη μεταμόσχευση μυελού των οστών πραγματοποιείται σε λιγότερο από ένα χρόνο μετά την πρώτη, υπάρχει ένα υψηλό ποσοστό θνησιμότητας που σχετίζονται άμεσα με τη μεταμόσχευση. Στην περίπτωση αυτή, το τριετές ποσοστό επιβίωσης χωρίς επανεμφάνιση δεν υπερβαίνει το 20%. Ασθενείς με υποτροπιάζον μετά συγγενών ή αυτόλογων μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι μερικές φορές επιτυχώς μεταφέρονται δεύτερο αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών από ΗΕΑ-πανομοιότυπο αδελφό, αλλά σε αυτές τις περιπτώσεις υπάρχουν σοβαρές τοξικές επιπλοκές που σχετίζονται με το αγωγής προετοιμασίας.

Σε αυτό το πλαίσιο, αναπτύχθηκε τρόπους αντιμετώπισης με υποτροπιάζον κακοήθειες αιματολογικές, που βασίζεται στη χρήση ανοσοθεραπείας. Σύμφωνα με κλινικές μελέτες H. Kolb et al (1990), σε ασθενείς με αιματολογικές υποτροπή της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας, αναπτύχθηκαν μετά αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών, πλήρης κυτταρογενετική ύφεση μεταγγίζονται λεμφοκύτταρα μπορούν να επάγουν την δότη μυελού των οστών χωρίς τη χρήση χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Η επίδραση της «μοσχεύματος-έναντι-λευχαιμίας» μεταγγίσεις λεμφοκυττάρων μετά δότη του μυελού των οστών και περιγράφονται σε οξεία λευχαιμία.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Παράγοντες που επηρεάζουν τη μεταμόσχευση μυελού των οστών

Μεταξύ αρνητικών προγνωστικοί παράγοντες που επηρεάζουν τα αποτελέσματα των αλλομοσχευμάτων μυελού των οστών σε ασθενείς με οξεία μυελοειδή λευχαιμία, θα πρέπει να σημειωθεί η ηλικία του ασθενούς, υψηλή λευκοκυττάρωση κατά τη διάγνωση της νόσου, η παρουσία των Μ4-Μ6 (για υλοποιήσεις FAB-ταξινόμηση), μια μακρά περίοδος της ασθένειας πριν από την μεταμόσχευση μυελού των οστών, καθώς και μια παρατεταμένη απουσία απαλλαγής. Σύμφωνα με τους περισσότερους ειδικούς, η πιο πολλά υποσχόμενη μέθοδος για την θεραπεία της υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση είναι υιοθετούμενη ανοσοθεραπεία χρησιμοποιώντας ένα μυελό των οστών του δότη λεμφοκυττάρων, ειδικά στην περίπτωση της υποτροπής της λευχαιμίας κατά το πρώτο έτος μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, καθώς αυτούς τους όρους εντατική χημειοθεραπεία ακολουθούμενο από ένα εξαιρετικά υψηλό ποσοστό θνησιμότητας.

Σε ασθενείς με υποτροπή που εμφανίστηκαν μετά από ένα χρόνο μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, οι επαναλαμβανόμενες υποτροπές μπορούν να προκληθούν συχνότερα. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα της θεραπείας δεν μπορούν να θεωρηθούν ικανοποιητικά λόγω των βραχυπρόθεσμων επιτευγμάτων ύφεσης. Μια αναδρομική μελέτη της ευρωπαϊκής ομάδας μεταμόσχευσης μυελού των οστών έδειξε ότι η πρότυπη χημειοθεραπεία επιτρέπει την επίτευξη ύφεσης στο 40% των ασθενών με οξεία λευχαιμία, αλλά η διάρκεια δεν είναι μεγαλύτερη από 8-14 μήνες. Συνολικά, το 3% των ασθενών έχουν περίοδο διαγραφής μεγαλύτερη από 2 χρόνια.

Όταν υποτροπή μετά τη μεταμόσχευση σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία και τα αποτελέσματα επιδεινωθεί υιοθετούμενη ανοσοθεραπεία - μόνο 29% των ασθενών με οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία και μόνο το 5% των ασθενών με πιθανή οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία να επάγουν ύφεση από μετάγγιση του δότη λεμφοκυττάρων. Η πιθανότητα μιας πενταετούς επιβίωσης των ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία είναι 15%, και μεταξύ των ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ο ρυθμός σκλήρυνσης Λευχαιμία δεν υπερβαίνει τα 2 χρόνια. Ιδιαίτερα δύσκολο να επιτευχθεί ύφεση σε περίπτωση επανάληψης της λευχαιμίας εντός 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, η οποία είναι πάντα συνοδεύεται από εξαιρετικά υψηλό ποσοστό θνησιμότητας επειδή χημειοθεραπείας στους ασθενείς αυτούς προκαλεί σοβαρές τοξικές επιπλοκές λόγω προ-μεταμόσχευση κλιματισμού, καθώς και υψηλή ευαισθησία μεταμοσχευμένο προσφάτως μυελού των οστών να κυτταροστατικών φαρμάκων.

Κατ 'αρχήν, η στρατηγική για τη θεραπεία των αιμοβλαστώσεων θα πρέπει να στοχεύει στην εξάλειψη του παθολογικού κλώνου, ο οποίος, δυστυχώς, δεν είναι πάντα εφικτός. Ειδικότερα, για τη θεραπεία της χρόνιας μυελοειδούς λευχαιμίας στα χρησιμοποιούνται σήμερα τρεις διαφορετικές τακτικές προσεγγίσεις: χημειοθεραπεία, θεραπεία με ιντερφερόνη ή Gleevec και του μυελού των οστών αλλομοσχεύματος. Η χημειοθεραπεία μπορεί να μειώσει μόνο τον όγκο του όγκου. Ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη και Imatinib μπορεί να περιορίσει σημαντικά την ποσότητα των λευχαιμικών κλώνου (κυτταρογενετική βελτίωση παρατηρήθηκε στο 25-50% των ασθενών) και ακόμη και να εξαλείψει πλήρως την ανώμαλη κλώνο 5-15%, και σύμφωνα με ορισμένες πηγές - 30% των ασθενών, η οποία επιβεβαιώνεται τόσο από κυτταρογενετική έτσι και μοριακο-βιολογικές μελέτες. Η μεταμόσχευση του μυελού των οστών στη θεραπεία ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία εφαρμόστηκε για πρώτη φορά στη δεκαετία του 70 του XX αιώνα. Το 1979, Α Fefer και συνεργάτες ανέφεραν τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης συγγενή μυελού των οστών σε 4 ασθενείς στην χρόνια φάση της χρόνιας μυελοειδούς λευχαιμίας. Ο κλώνος λευχαιμίας εξαλείφθηκε με επιτυχία σε όλους τους ασθενείς. Το 1982, Α Fefer παρέχονται δεδομένα σχετικά με τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης συγγενή μυελού των οστών είναι ήδη σε 22 ασθενείς, από τους οποίους 12 μεταμόσχευσης ασθενείς διεξήχθη στη χρόνια φάση της νόσου. Πέντε από αυτούς ζούσαν μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών χωρίς υποτροπή της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας 17-21 ετών (με τις εκθέσεις του θανάτου τους στην επιστημονική βιβλιογραφία εξακολουθεί να μην εμφανίζεται). Σε έναν ασθενή, η επιβίωση χωρίς ασθένεια έφτασε τα 17,5 έτη μετά την πρώτη και 8 χρόνια μετά τη δεύτερη, που πραγματοποιήθηκε για την υποτροπή της νόσου, μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Το ζήτημα του χρονισμού της μεταμόσχευσης μυελού των οστών στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία παραμένει μέχρι σήμερα όχι μόνο σχετικό, αλλά και αμφιλεγόμενο. Αυτό οφείλεται εν μέρει στο γεγονός ότι δεν πραγματοποιήθηκαν τυχαιοποιημένες μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της μεταμόσχευσης μυελού των οστών σε σύγκριση με χημειοθεραπεία ή θεραπεία με ιντερφερόνη και γλύκη. Ο L. Mendeleeva (2003) επισημαίνει ότι η χημειοθεραπεία παρέχει άνετη επιβίωση σε όλους σχεδόν τους ασθενείς εντός 2-4 ετών. Θεραπεία με ιντερφερόνη και γλυκόζη (μακροχρόνια και δαπανηρή), συνοδευόμενη από κάποια ενόχληση (σύνδρομο που μοιάζει με γρίπη, κατάθλιψη κλπ.). Επιπροσθέτως, μέχρι σήμερα δεν έχει προσδιοριστεί εάν είναι δυνατή η πλήρης ακύρωση των φαρμάκων μετά την επίτευξη του κυτταρογενετικού αποτελέσματος. Ο αλλομοσχεύματος μυελός των οστών είναι επίσης δαπανηρή θεραπεία, και συνοδεύεται επίσης από μια σειρά από σοβαρές επιπλοκές. Ωστόσο, η μεταμόσχευση αλλογενικού μυελού των οστών είναι η μόνη μέθοδος για τη θεραπεία χρόνιας μυελογενής λευχαιμίας, με την οποία μπορεί κανείς να επιτύχει βιολογική θεραπεία με την εξάλειψη ενός κλώνου παθολογικών κυττάρων.

Σε ορισμένες μελέτες, μια συγκριτική ανάλυση της αποτελεσματικότητας του αλλομοσχεύματος του μυελού των οστών, χημειοθεραπεία και μεταμόσχευση αυτόλογου μυελού των οστών. Στις περισσότερες μελέτες η τυχαιοποίηση για τη μεταμόσχευση μυελού των οστών προσδιορίστηκε με την παρουσία του HLA-πανομοιότυπα δότη. Ελλείψει τέτοιων ασθενών, πραγματοποιήθηκε χημειοθεραπεία ή αυτομεταμόσχευση μυελού των οστών. Σε μία προοπτική μελέτη των αποτελεσμάτων της εκτεταμένης θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε ύφεση Ι πιθανότητα πέντε ελεύθερη νόσου επιβίωση μετά του μυελού των οστών τοποθέτηση αλλομοσχευμάτων δεν διαφέρει από τις παραμέτρους σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία ή μεταμόσχευση αυτόλογου μυελού των οστών. Ωστόσο, διακριτική ανάλυση των αποτελεσμάτων θεραπείας με βάση προγνωστικούς παράγοντες (Rh-θετικό οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ηλικίας άνω των 35 ετών, επίπεδο λευκοκυττάρωση κατά τη διάγνωση και το χρόνο που απαιτείται για να επιτευχθεί ύφεση), έδειξαν σημαντικές διαφορές στην επιβίωση πέντε ετών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μεταμόσχευση αλλογενών (44% ) ή αυτόλογο (20%) μυελό των οστών και ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία (20%).

Στο Ν Chao et αϊ (1991) κριτήρια για αλλομεταμόσχευση του μυελού των οστών από ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σε ύφεση Ι ήταν επίσης λευκοκυττάρωση και vnekostno-εγκεφαλικών βλαβών στην έναρξη της νόσου - t (9, 22), t (4, 11 ), t (8,14), ηλικίας πάνω από 30 ετών και, επιπλέον, η απουσία της ύφεσης μετά την επαγωγή χημειοθεραπεία πρώτης φάσης. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν μεταμόσχευση μυελού των οστών τους πρώτους 4 μήνες μετά την επίτευξη της ύφεσης. Όταν σχεδόν devyatiletiem διάμεση παρακολούθηση επιβίωση ελεύθερη μετά τη μεταμόσχευση ήταν 61% με 10% των υποτροπών.

Έτσι, η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι μια μάλλον αποτελεσματική μέθοδος θεραπείας ασθενειών όγκου του συστήματος αίματος. Σύμφωνα με διάφορους συντάκτες, η μακροχρόνια επιβίωση ασθενών με αιμοβλάστωση, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών, είναι 29 έως 67%, ανάλογα με την ομάδα κινδύνου. Η θεραπεία αυτού του είδους όχι μόνο έχει ένα ισχυρό κυτταροστατικό (ραδιομιμητικού) αποτέλεσμα επί κυττάρων όγκου, αλλά επίσης προκαλεί την πρόοδο της αντίδρασης «μόσχευμα έναντι λευχαιμίας», η οποία βασίζεται σε δεν είναι πολύ σαφής ανοσολογικό μηχανισμό της μετατόπισης του υπολειμματικού κλώνου όγκου. Τα τελευταία χρόνια, αυτό το φαινόμενο έχει αναλάβει ηγετικό ρόλο στην παροχή ενός αντικαρκινικού αποτελέσματος στη μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Αποτελέσματα ορισμένων μελετών υποδεικνύουν ότι η βελτίωση μπορεί να επιτευχθεί με τη χρήση μυελού οστών αλλομοσχεύματος ακόμη και σε περιπτώσεις όταν είναι αδύνατο να επάγει ύφεση με χημειοθεραπεία. Ειδικότερα, η Α Zander et αϊ (1988) έκθεση σχετικά με τα θετικά αποτελέσματα της θεραπείας σε τρεις από τους εννέα ασθενείς με οξεία μυελοειδή λευχαιμία, αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών που πραγματοποιήθηκε μετά από μια ανεπιτυχή επαγωγή ύφεση. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα τελευταία χρόνια σχετικά με αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών στην οξεία μυελογενή λευχαιμία αλλάξει σημαντικά. Αυτή η μέθοδος θεραπείας, που χρησιμοποιείται στο παρελθόν μόνο σε ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία, μεταφέρθηκε σε μια περιοχή έντονης ενοποίησης πλήρη ύφεση της οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας. Από τις αρχές της δεκαετίας του '80 σε όλες τις δημοσιευμένες κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία σε ύφεση Ι (ανάλογα με τη διαθεσιμότητα των HLA-ταυτόσημη συγγενή δότη και την απουσία αντενδείξεων για μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών). Σύμφωνα με διάφορους συγγραφείς, ελεύθερη νόσου επιβίωση των αποδεκτών παρατηρήθηκε μετά του μυελού των οστών τοποθέτηση αλλομοσχευμάτων άνω των πέντε ετών είναι 46-62%, το συνολικό ποσοστό επιβίωσης υπερβαίνει το 50%, και το ποσοστό υποτροπής φθάνει το 18%.

Ένα άλλο προβληματικό ζήτημα είναι η χρήση του αλλομοσχεύματος του μυελού των οστών για την περίοδο που αναπτύχθηκε κλινική εικόνα της λευχαιμίας. πολυπαραγοντική ανάλυση με στόχο την εξεύρεση προγνωστικοί μυελού των οστών τοποθέτηση αλλομοσχευμάτων στη φάση επιτάχυνσης, περιλαμβάνουν την ηλικία του ασθενούς, η διάρκεια της νόσου, τη φύση της προηγούμενης λευκοκυττάρωση παρουσίας χημειοθεραπεία στην έναρξη της νόσου, το μέγεθος σπλήνας στη διάγνωση και πριν από τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, το ήμισυ του δότη και του λήπτη, σχήματα προετοιμασίας, και την παρουσία χρωμοσώματος Ph και άλλων κυτταρογενετικών διαταραχών. Διαπιστώθηκε ότι οι παράγοντες που συμβάλλουν στην αυξημένη επιβίωση και μειωμένη θνησιμότητα μη υποτροπή, είναι η νεαρή ηλικία του λήπτη (έως 37 ετών) και η απουσία της χαρακτηριστικής για τη φάση της επιτάχυνσης των αιματολογικών μεταβολών (σε αυτή την περίπτωση η διάγνωση έγινε επί τη βάσει των πρόσθετων κυτταρογενετική αλλαγών).

Η συσσωρευμένη εμπειρία στη θεραπεία των διαφόρων μορφών της λευχαιμίας, απλαστικής αναιμίας και μια σειρά από άλλες σοβαρές ασθένειες του συστήματος του αίματος από μεταμόσχευση μυελού των οστών δείχνουν ότι η μεταμόσχευση αλλογονικού μυελού των οστών σε πολλές περιπτώσεις για να επιτευχθεί μια ριζική θεραπεία. Ταυτόχρονα, στην κλινική μεταμοσχευση υπάρχει ένα πολύπλοκο πρόβλημα επιλογής ενός δότη μυελού των οστών που είναι ταυτόσημος με HLA. Η επίκτητη ανοσοθεραπεία της υποτροπής της λευχαιμίας έχει επίσης τα όριά της, όπως εκδηλώνεται μεταβάλλοντας δότη μυελού αποδοτικότητα μεταγγίσεις λεμφοκυττάρου των οστών που εξαρτάται από λευχαιμικών χαρακτηριστικά των κυττάρων.

Επιπλέον, κύτταρα λευχαιμίας χαρακτηρίζονται από διαφορετική ευαισθησία στην κυτταροτοξική δράση των κυτοκινών όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου, ιντερφερόνες και IL-12. Εκτός in νίνο μεταφορά γονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεση των κυτοκινών δραστικών εξετάζεται κυρίως θεωρητικά. Στη θεραπεία των αιμοβλάστωση tsitokinovogennoy παραμένουν προβληματικά ζητήματα της αντίστασης σε αποικοδόμηση του γονιδίου, καθώς και τη συσκευασία του, επιτρέπει την επίτευξη επιλεκτικά τα κύτταρα-στόχους και να ενσωματωθούν στο γονιδίωμα του εκφράζουν πρωτεϊνικό προϊόν, εξασφαλίζοντας ταυτόχρονα την ασφάλεια για τα άλλα κύτταρα. Επί του παρόντος, οι μέθοδοι αναπτύσσονται ελεγχόμενη έκφραση του θεραπευτικού γονιδίου, ειδικότερα, δοκιμάζεται απελευθέρωση γονιδίου μέσω συνδετήρων προς ένα συγκεκριμένο μοναδικό υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων στόχων, καθώς και ως φορείς ειδική προστασία από απενεργοποίηση σε ανθρώπινο πλάσμα. Οι ρετρο-ιικού φορέα κατασκευάσματα δημιουργήθηκαν, σταθερό στο αίμα, ιστο-ειδικά και επιλεκτικά να μετάγουν μη-διαιρούμενα ή διαιρούμενα κύτταρα.

Και όμως το κύριο πρόβλημα της μεταμόσχευσης αλλογενής μυελού των οστών είναι η ανεπάρκεια των συμβατών με HLA δοτών. Παρά το γεγονός ότι στην Ευρώπη, την Αμερική και την Ασία έχουν εδώ και καιρό μητρώα δότη αιμοποιητικών κυττάρων, με περισσότερους από 7 εκατομμύρια δυνητικούς δότες μυελού των οστών για το 2002 και το στέλεχος του ομφαλοπλακουντιακού αίματος κυττάρων για HLA-συμφωνημένα αιμοποιητικών αιτήματα των κυττάρων, ακόμη και για τα παιδιά με παθήσεις του συστήματος του αίματος πληρούνται μόνο κατά 30-60%. Επιπλέον, η παρουσία ενός τέτοιου δότη στις ΗΠΑ ή ευρωπαϊκών καταχωρεί το κόστος της εξεύρεσης και παράδοση του κέντρου μεταμόσχευσης μυελού των οστών θα ανέλθουν σε μεταξύ 25 000 σε 50 000 δολάρια ΗΠΑ.

Μεταμόσχευση μυελού των οστών και ανοσοκαταστολή μετά αιμο μειωμένη ένταση (conditioning χαμηλής δόσης) χρησιμοποιείται ευρέως σε όλο τον κόσμο για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών, που κυμαίνονται από λευχαιμία και τελειώνει με συστηματικές νόσους του συνδετικού ιστού. Ωστόσο, το πρόβλημα της επιλογής της βέλτιστης λειτουργίας κλιματισμού δεν έχει λυθεί ακόμα. Παρά τη χρήση διαφόρων ανοσοκατασταλτικών συνδυασμούς χημειοθεραπείας και ακτινοβολίας χαμηλής δόσης, παραμένει το ερώτημα σχετικά με την αθροιστική επίδραση των επίτευξη χαμηλής τοξικότητας και ανοσοκαταστολή επαρκής για την εξασφάλιση μεταμόσχευση.

Έτσι, αλλομεταμόσχευση μυελού των οστών είναι τώρα - η πιο αποτελεσματική θεραπεία για τη λευχαιμία, όχι μόνο λόγω της έντονης έκθεσης σε αντινεοπλαστικών κλιματισμού pretransplantation, αλλά και μια ισχυρή ανοσολογική επίδραση «μοσχεύματος-έναντι-λευχαιμίας». Πολυάριθμα ερευνητικά κέντρα συνεχίζουν να μελετούν τρόπους παράτασης της επιβίωσης χωρίς υποτροπή των αλλογενών παραγόντων του μυελού των οστών. Τα προβλήματα της επιλογής των ασθενών, την χρονική στιγμή της μεταμόσχευσης μυελού των οστών, την παρακολούθηση και τη βέλτιστη θεραπευτική αγωγή της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου, η οποία είναι η αιτία της υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση της λευχαιμίας. Μεταμόσχευση μυελού των οστών έχει γίνει μια πρακτική θεραπεία πολλών μη-κακοήθεις ασθένειες του αίματος και μερικές συγγενείς ασθένειες, και οξεία ακτινοβολία των αλλοιώσεων του μυελού των οστών. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών συχνά δίνει ριζική επίδραση στη θεραπεία της απλαστικής αναιμίας και άλλων καταστάσεων που προκαλούν μυελοκαταστολή. Στην Ευρώπη και την Αμερική δημιούργησε καταχωρητές HLA-πληκτρολογήσει δότες πρόθυμοι να δωρίσουν εθελοντικά μυελό των οστών τους να θεραπεύουν ασθενείς που έχουν ανάγκη της αντικατάστασης ή / και αποκατάσταση του αιμοποιητικού ιστού. Ωστόσο, παρά το μεγάλο αριθμό των δυνητικών δοτών μυελού των οστών, η χρήση της είναι περιορισμένη λόγω της υψηλής επικράτησης της λοίμωξης CMV μεταξύ αιμοδότες, αναζήτηση για την επιθυμητή διάρκεια του δότη (μέση - 135 ημέρες) και υψηλό οικονομικό κόστος. Επιπλέον, για ορισμένες εθνοτικές μειονότητες, η πιθανότητα επιλογής ενός μυελού των οστών που είναι ταυτόσημος με HLA είναι μόνο 40-60%. Κάθε χρόνο, οι κλινικές καταγράφουν περίπου 2800 παιδιά, τα οποία αρρώστηραν για πρώτη φορά με οξεία λευχαιμία, από τα οποία το 30 έως το 60% χρειάζονται μεταμόσχευση μυελού των οστών. Ωστόσο, μόνο το ένα τρίτο αυτών των ασθενών μπορεί να βρει έναν ανοσολογικώς συμβατό δότη. Εξακολουθεί να υπάρχει μια υψηλή συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αντιδράσεων, «graft versus host» σε αποδέκτες rodschtvennogo μυελού των οστών, ενώ άσχετες μεταμόσχευση αυτή η επιπλοκή συμβαίνει σε 60-90% των ασθενών.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]