Ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη

Η ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη συνταγογραφείται στα πρώιμα στάδια της νόσου, σε περίπτωση υποτροπών, αλλά και σε νεαρούς ασθενείς τόσο ως μέρος συνδυαστικής θεραπείας όσο και ως ανεξάρτητη μέθοδος.

Ήδη από το 1941, είχε διαπιστωθεί η ορμονική φύση του καρκίνου του προστάτη (PCa), καθώς ο ευνουχισμός και η εισαγωγή οιστρογόνων επιβράδυναν την εξέλιξη των μεταστατικών όγκων. Έκτοτε, η αντιανδρογονική θεραπεία θεωρείται η βάση για τη θεραπεία των όψιμων σταδίων του PCa. Ωστόσο, τα θεραπευτικά σχήματα και τα σχήματα δεν έχουν καθοριστεί με σαφήνεια.

Αν και η ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη έχει καλά συμπτωματικά αποτελέσματα, δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την επιβίωση.

Η ανάπτυξη και η λειτουργία του προστάτη αδένα απαιτεί διέγερση από ανδρογόνα. Η τεστοστερόνη, μη καρκινογόνος, ενισχύει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Τα περισσότερα ανδρογόνα παράγονται από τους όρχεις και μόνο το 5-10% των ανδρογόνων (ανδροστενεδιόνη, δεϋδροεπιανδροστερόνη, θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη) παράγονται από τα επινεφρίδια. Η έκκριση των ανδρογόνων ρυθμίζεται από το υποθαλαμο-υπόφυσιο-γοναδικό σύστημα. Η ορμόνη απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης που εκκρίνεται από τον υποθάλαμο διεγείρει την απελευθέρωση της ωχρινοτρόπου και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Υπό την επίδραση της ωχρινοτρόπου ορμόνης, τα κύτταρα Leydig των όρχεων συνθέτουν τεστοστερόνη. Στα κύτταρα του προστάτη, υπό την επίδραση της 5α-αναγωγάσης, μετατρέπεται σε διυδροτεστοστερόνη, η οποία υπερβαίνει την τεστοστερόνη σε ανδρογόνο δράση κατά 10 φορές. Στους περιφερειακούς ιστούς, η αρωματάση καταλύει τη μετατροπή της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη, και οι δύο παρέχουν αρνητική ανάδραση, αναστέλλοντας την έκκριση της ωχρινοτρόπου ορμόνης. Ελλείψει ανδρογόνων, τα κύτταρα του προστάτη υφίστανται απόπτωση (προγραμματισμένο θάνατο). Η αντιανδρογονική θεραπεία αναφέρεται σε οποιαδήποτε θεραπεία που παρεμβαίνει στη δράση των ανδρογόνων.

Η δράση των ανδρογόνων μπορεί να διαταραχθεί με την καταστολή της έκκρισής τους στους όρχεις (χρησιμοποιώντας χειρουργικό ή φαρμακευτικό ευνουχισμό) ή με τον αποκλεισμό των υποδοχέων ανδρογόνων στον προστάτη αδένα (χρησιμοποιώντας αντιανδρογόνα). Είναι δυνατός ένας συνδυασμός αυτών των μεθόδων.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ενδείξεις για ορμονική θεραπεία για καρκίνο του προστάτη

Ενδειξη	Αιτιολόγηση
Ευνουχισμός
Απομακρυσμένες μεταστάσεις· υπάρχουν συμπτώματα	Μείωση των συμπτωμάτων και μείωση του κινδύνου σοβαρών επιπλοκών (συμπίεση του νωτιαίου μυελού, παθολογικά κατάγματα, απόφραξη του ουροποιητικού συστήματος, εξωοστικές μεταστάσεις)
Απομακρυσμένες μεταστάσεις, χωρίς συμπτώματα	Επιβράδυνση της εξέλιξης και πρόληψη των σχετικών συμπτωμάτων και επιπλοκών
Μετάσταση στους λεμφαδένες	Παράταση της επιβίωσης και της περιόδου χωρίς υποτροπή
Τοπικά προχωρημένοι όγκοι	Επιβράδυνση της εξέλιξης
Αντιανδρογόνα
Σύντομο μάθημα	Μείωση του κινδύνου επιδείνωσης κατά την έναρξη της θεραπείας με ανάλογα της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης
Μονοθεραπεία (για μη στεροειδή αντιανδρογόνα)	Μια εναλλακτική λύση στον ευνουχισμό για τοπικά προχωρημένους όγκους

Με απομακρυσμένες μεταστάσεις, η διάμεση επιβίωση είναι 28-53 μήνες, μόνο το 7% των ασθενών επιβιώνει για 10 χρόνια. Η πρόγνωση εξαρτάται από το αρχικό επίπεδο PSA, τον δείκτη Gleason, τον αριθμό των μεταστάσεων και την παρουσία οστικού πόνου. Με όγκους T _3-4 M ₀ M ₀, η διάμεση επιβίωση συχνά υπερβαίνει τα 10 χρόνια.

Στη μακροχρόνια ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη, ειδικά σε σχετικά νέους ασθενείς που είναι σεξουαλικά ενεργοί, η ανεκτικότητα της θεραπείας είναι κρίσιμης σημασίας. Από αυτή την άποψη, δίνεται αυξανόμενη προσοχή στη μονοθεραπεία με μη στεροειδή ανδρογόνα (βικαλουταμίδη), η οποία επιτρέπει τη διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων τεστοστερόνης και έχει μέτριες παρενέργειες.

Οι παρενέργειες της μακροχρόνιας αντιανδρογονικής θεραπείας είναι γνωστές εδώ και πολύ καιρό. Ορισμένες από αυτές μειώνουν την ποιότητα ζωής (ειδικά σε νέους ασθενείς) και επιδεινώνουν την πορεία των συνυπαρχόντων νοσημάτων στην τρίτη ηλικία.

Ορχεκτομή

Ο χειρουργικός ευνουχισμός εξακολουθεί να θεωρείται το «χρυσό πρότυπο» με το οποίο συγκρίνονται άλλοι τύποι ορμονοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη. Η αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή μειώνει τα επίπεδα τεστοστερόνης κατά 95%>, αλλά όχι στο μηδέν. Η ορχεκτομή - κανονική ή υποκάψια (με διατήρηση του ινώδους χιτώνα και της επιδιδυμίδας) - είναι μια απλή επέμβαση, ουσιαστικά χωρίς επιπλοκές και εκτελείται εύκολα με τοπική αναισθησία. Το κύριο μειονέκτημα της ορχεκτομής είναι το ψυχολογικό τραύμα, λόγω του οποίου ορισμένοι άνδρες δεν είναι έτοιμοι να συμφωνήσουν σε μια τέτοια επέμβαση. Τα τελευταία χρόνια, η ορχεκτομή χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά, γεγονός που οφείλεται στην έγκαιρη διάγνωση και στην ανάπτυξη του εξίσου αποτελεσματικού φαρμακευτικού ευνουχισμού.

Οιστρογόνα στον καρκίνο του προστάτη

Τα οιστρογόνα καταστέλλουν την έκκριση της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης, επιταχύνουν την απενεργοποίηση των ανδρογόνων και, σύμφωνα με πειραματικά δεδομένα, έχουν άμεση κυτταροτοξική επίδραση στο επιθήλιο του προστάτη. Συνήθως χρησιμοποιείται η διαιθυλοστιλβεστρόλη. Προηγουμένως, συνιστάται η συνταγογράφηση της στα 5 mg / ημέρα από το στόμα, αλλά λόγω του σχηματισμού μεταβολιτών κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ, προκαλώντας θρόμβωση, συχνά εμφανίζονταν καρδιαγγειακές επιπλοκές (η κύρια αιτία υψηλής θνησιμότητας). Υπήρξαν προσπάθειες συνταγογράφησης διαιθυλοστιλβεστρόλης στα 3 και 1 mg / ημέρα. Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, ήταν συγκρίσιμη με την ορχεκτομή, αλλά ο κίνδυνος επιπλοκών ήταν ακόμα σημαντικά υψηλότερος. Από αυτή την άποψη, μετά την ανακάλυψη αντιανδρογόνων και αναλόγων ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης, η διαιθυλοστιλβεστρόλη έχασε τη δημοτικότητά της.

Τρεις παράγοντες έχουν παίξει ρόλο στο ανανεωμένο ενδιαφέρον για τα οιστρογόνα:

• τα οιστρογόνα δεν προκαλούν οστεοπόρωση και γνωστική εξασθένηση (σε αντίθεση με τα ανάλογα της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης).
• η συχνότητα των υφέσεων (μείωση του επιπέδου PSL) στο πλαίσιο της χρήσης διαιθυλοστιλβεστρόλης και διφωσφορικής διαιθυλοστιλβεστρόλης φτάνει το 86%.
• Έχουν ανακαλυφθεί υποδοχείς οιστρογόνων που εμπλέκονται στην παθογένεση των όγκων.

Για τη μείωση των παρενεργειών των οιστρογόνων στο καρδιαγγειακό σύστημα, συνιστάται η παρεντερική χορήγησή τους (παρακάμπτοντας το ήπαρ) και ο συνδυασμός τους με καρδιοπροστατευτικά. Σε μια σκανδιναβική δοκιμή που περιελάμβανε 917 ασθενείς και συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της ενδομυϊκής χορήγησης φωσφορικής πολυοιστραδιόλης και φλουταμίδης με ορχεκτομή ή θεραπεία με τριπτορελίνη, η επιβίωση και ο κίνδυνος θανάτου από καρδιαγγειακά νοσήματα ήταν τα ίδια, αν και η φωσφορική πολυοιστραδιόλη προκαλούσε καρδιαγγειακές επιπλοκές πολύ πιο συχνά. Όταν προστέθηκαν χαμηλές δόσεις βαρφαρίνης (1 mg/ημέρα) ή ακετυλοσαλικυλικού οξέος (75-100 mg/ημέρα) σε διαιθυλοστιλβεστρόλη (1-3 mg/ημέρα), ο κίνδυνος καρδιαγγειακών παθήσεων και πνευμονικής εμβολής παρέμεινε υψηλός.

Η μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε την ίση αποτελεσματικότητα της διαιθυλοστιλβεστρόλης και της ορχεκτομής, αλλά οι παρενέργειες που εμφανίζονται ακόμη και κατά τη συνταγογράφηση χαμηλών δόσεων του φαρμάκου εμποδίζουν την ευρεία χρήση του. Συμπερασματικά, μπορεί να ειπωθεί ότι απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την περαιτέρω χρήση των οιστρογόνων ως ορμονοθεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο του προστάτη.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Ανάλογα ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης στον καρκίνο του προστάτη

Τα μακράς δράσης ανάλογα της GnRH (βουσερελίνη, γοσερελίνη, λευπρορελίνη και τριπτορελίνη) χρησιμοποιούνται εδώ και περίπου 25 χρόνια και αποτελούν σήμερα την κύρια μορφή ορμονοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη.

Αυτά τα φάρμακα χορηγούνται μία φορά κάθε 1, 2 ή 3 μήνες. Διεγείρουν τους υποδοχείς της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης στην υπόφυση και προκαλούν μια σύντομη έκρηξη έκκρισης ωχρινοτρόπου ορμόνης, ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και τεστοστερόνης (2-3 ημέρες μετά την πρώτη ένεση· διάρκεια δράσης - μέχρι το τέλος της πρώτης εβδομάδας). Η μακροχρόνια θεραπεία μειώνει τον αριθμό των υποδοχέων της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης και τελικά καταστέλλει την παραγωγή των παραπάνω ορμονών. Τα επίπεδα τεστοστερόνης μειώνονται στα επίπεδα μετά τον ευνουχισμό μετά από 2-4 εβδομάδες, αλλά αυτό το φαινόμενο απουσιάζει στο 10% των ασθενών.

Σύμφωνα με τη μετα-ανάλυση, τα ανάλογα της GnRH είναι ισοδύναμα σε αποτελεσματικότητα με την ορχεκτομή και τη διαιθυλοστιλβεστρόλη. Οι έμμεσες συγκρίσεις δείχνουν ότι όλα τα φάρμακα αυτής της ομάδας είναι ισοδύναμα.

Επί του παρόντος, τα ανάλογα GnRH αποτελούν τον τυπικό τύπο ορμονοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη, καθώς δεν έχουν τα μειονεκτήματα της ορχεκτομής (χειρουργική επέμβαση, ψυχολογικό τραύμα) και της διαιθυλεστερόλης (καρδιοτοξικότητα). Το κύριο μειονέκτημά τους είναι ο κίνδυνος επιδείνωσης λόγω βραχείας απελευθέρωσης τεστοστερόνης: αυξημένος οστικός πόνος, συμπίεση του νωτιαίου μυελού, απόφραξη της ουρήθρας (έως νεφρική ανεπάρκεια), έμφραγμα, πνευμονική εμβολή (λόγω αυξημένης πήξης του αίματος). Ωστόσο, η συντριπτική πλειοψηφία των εξάρσεων εμφανίζεται σε μια μικρή ομάδα ασθενών (4-10%) με όγκους Μ1 _που έχουν μαζικές, κλινικά εκφρασμένες οστικές μεταστάσεις. Πολύ πιο συχνά, παρατηρείται μόνο ασυμπτωματική αύξηση των επιπέδων PSA ή παθολογία στο σπινθηρογράφημα των οστών. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιανδρογόνων μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο επιδείνωσης, αλλά δεν τον αποκλείει εντελώς. Τα αντιανδρογόνα συνταγογραφούνται από την ημέρα χορήγησης του αναλόγου της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης και διακόπτονται μετά από 2 εβδομάδες. Εάν υπάρχει κίνδυνος συμπίεσης του νωτιαίου μυελού, πραγματοποιείται άμεση μείωση της τεστοστερόνης χρησιμοποιώντας ορχεκτομή ή ανταγωνιστές της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Ανταγωνιστές της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης στον καρκίνο του προστάτη

Αυτά τα φάρμακα ανταγωνίζονται την ορμόνη απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης για τους υποδοχείς της στην υπόφυση και μειώνουν αμέσως τα επίπεδα της ωχρινοτρόπου ορμόνης, της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και της τεστοστερόνης. Μαζί με αυτό το σημαντικό πλεονέκτημα, οι ανταγωνιστές δεν είναι χωρίς μειονεκτήματα. Πολλά από αυτά προκαλούν απειλητικές για τη ζωή αλλεργικές αντιδράσεις και δεν έχουν αναπτυχθεί φάρμακα μακράς δράσης.

Η σύγκριση του ανταγωνιστή της GnRH, abarelix, με τη λευπρορελίνη και έναν συνδυασμό λευπρορελίνης και βικαλουταμίδης έδειξε παρόμοιες μειώσεις στα επίπεδα τεστοστερόνης και PSA (χωρίς παροδική αύξηση). Οι παρενέργειες (συμπεριλαμβανομένων των αλλεργικών αντιδράσεων) είναι συγκρίσιμες με όλα τα φάρμακα. Τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της χρήσης τους δεν έχουν ακόμη ληφθεί. Η Abarelix έχει πρόσφατα εγκριθεί για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες, αλλά μόνο σε περιπτώσεις όπου οι μεταστατικές διαταραχές καθιστούν αδύνατες άλλες θεραπείες.

Αντιανδρογόνα για καρκίνο του προστάτη

Τα αντιανδρογόνα ανταγωνίζονται την τεστοστερόνη και τη διυδροτεστοστερόνη για τη σύνδεση με τους υποδοχείς ανδρογόνων, γεγονός που οδηγεί σε απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Υπάρχουν μη στεροειδή, ή καθαρά (νιλουταμίδη, φλουταμίδη, βικαλουταμίδη), και στεροειδή αντιανδρογόνα (διπροτερόνη, μεγεστρόλη, μεδροξυπρογεστερόνη). Εάν τα πρώτα μπλοκάρουν μόνο τους υποδοχείς ανδρογόνων και δεν μειώνουν τα επίπεδα τεστοστερόνης (μερικές φορές μάλιστα αυξάνονται ελαφρώς), τα δεύτερα έχουν επίσης προγεστερονική δράση, καταστέλλοντας την εκκριτική δραστηριότητα της υπόφυσης.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Στεροειδή αντιανδρογόνα

Τα στεροειδή αντιανδρογόνα είναι συνθετικά ανάλογα της υδροξυπρογεστερόνης, αναστολείς των υποδοχέων ανδρογόνων. Επιπλέον, έχοντας προγεστερόνη, καταστέλλουν την απελευθέρωση ωχρινοτρόπων και ωοθυλακιοτρόπων ορμονών και αναστέλλουν τη λειτουργία των επινεφριδίων. Η μεγεστρόλη σε υψηλές δόσεις έχει κυτταροτοξική δράση.

Η μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης που εμφανίζεται κατά τη λήψη στεροειδών αντιανδρογόνων οδηγεί σε ανικανότητα, μειωμένη λίμπιντο και μερικές φορές γυναικομαστία. Επιπλέον, είναι πιθανές ηπατικές και καρδιαγγειακές δυσλειτουργίες (ο κίνδυνος αυτού φτάνει έως και το 40% κατά τη λήψη κυπροτερόνης).

Η κυπροτερόνη είναι το πρώτο ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο σε αυτήν την ομάδα. Στη μόνη δοκιμή που τη συνέκρινε με τον ιατρικό ευνουχισμό, η επιβίωση ήταν σημαντικά χαμηλότερη με την κυπροτερόνη από ό,τι με τη γοσερελίνη.

Μια μελέτη που συνέκρινε τη μονοθεραπεία με διαφορετικά αντιανδρογόνα (EOCTC-30892) περιελάμβανε 310 ασθενείς και έδειξε παρόμοια επιβίωση με την κυπροτερόνη και τη φλουταμίδη με διάμεση παρακολούθηση 8,6 ετών.

Μη στεροειδή αντιανδρογόνα

Η αντιανδρογονική θεραπεία είναι δυνατή σε μονοθεραπεία, καθώς οι ασθενείς την ανέχονται καλύτερα από τον ευνουχισμό. Τα αγγειοανδρογόνα δεν μειώνουν τα επίπεδα τεστοστερόνης, γεγονός που αποτρέπει την αδυναμία, την οστεοπόρωση και την απώλεια σεξουαλικής επιθυμίας στους ασθενείς.

Η γυναικομαστία, ο πόνος στις θηλές και οι εξάψεις εμφανίζονται με την ίδια συχνότητα με τη βικαλουταμίδη και τη φλουταμίδη, αλλά άλλες παρενέργειες είναι λιγότερο συχνές με τη βικαλουταμίδη από ό,τι με τη φλουταμίδη.

Η μονοθεραπεία με φλουταμίδη έχει μελετηθεί για πάνω από είκοσι χρόνια, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τον προσδιορισμό της πιο αποτελεσματικής δόσης του φαρμάκου. Οι ενεργοί μεταβολίτες της φλουταμίδης έχουν χρόνο ημιζωής 5-6 ώρες και για τη διατήρηση θεραπευτικών συγκεντρώσεων, το φάρμακο συνταγογραφείται 3 φορές την ημέρα (ημερήσια δόση - 750 mg).

Το κύριο πλεονέκτημα της φλουταμίδης είναι η διατήρηση της στύσης στο 80% των ασθενών. Ωστόσο, μετά από 7 χρόνια από την έναρξη της θεραπείας, όχι περισσότερο από το 20% των ασθενών μπορούν να έχουν σεξουαλική ζωή.

Η επιβίωση με μονοθεραπεία με φλουταμίδη είναι παρόμοια με αυτή με ορχεκτομή ή συνδυασμένη ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη. Συγκεκριμένες παρενέργειες της φλουταμίδης περιλαμβάνουν διάρροια και αυξημένα ηπατικά ένζυμα. Έχουν αναφερθεί θάνατοι από ηπατική ανεπάρκεια.

Η βικαλουταμίδη χορηγήθηκε αρχικά ως μονοθεραπεία στα 50 mg/κύτταρο (συχνά σε συνδυασμό με ανάλογα GnRH), η οποία μείωσε την επιβίωση κατά 3 μήνες σε σύγκριση με τον ευνουχισμό. Σε δόση 150 mg/ημέρα, η βικαλουταμίδη οδηγεί σε μείωση των επιπέδων PSA στον ίδιο βαθμό με τον ευνουχισμό, χωρίς να επιδεινώνεται η ανεκτικότητα. Η μονοθεραπεία με βικαλουταμίδη (150 mg/ημέρα) συγκρίθηκε με τον χειρουργικό και τον φαρμακευτικό ευνουχισμό σε δύο μεγάλες μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 1435 ασθενείς.

Σε μεταστατικούς όγκους, η βικαλουταμίδη ήταν κατώτερη από τον ευνουχισμό, αλλά η διάμεση επιβίωση διέφερε μόνο κατά 6 εβδομάδες. Πρόσθετη ανάλυση έδειξε ότι ο ευνουχισμός ήταν πιο αποτελεσματικός μόνο σε ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα PSA κατά την έναρξη (πάνω από 400 ng/ml). Σε τοπικά προχωρημένους όγκους, η επιβίωση δεν άλλαξε σημαντικά.

Σύμφωνα με μια μεγάλη κλινική δοκιμή (Πρόγραμμα Πρώιμου Καρκίνου του Προστάτη), η οποία περιελάμβανε 8113 ασθενείς χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις, η προσθήκη βικαλουγκαμίδης σε δόση 150 mg/ημέρα στην τυπική θεραπεία (προστατεκτομή, ακτινοθεραπεία ή δυναμική παρατήρηση) μείωσε τον κίνδυνο εξέλιξης ή υποτροπής κατά 42% (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης - 3 έτη). Όταν ο διάμεσος χρόνος έφτασε τα 5,4 έτη, η επίδραση της βικαλουγκαμίδης σε τοπικά προχωρημένους όγκους έγινε ακόμη πιο έντονη, αλλά σε ασθενείς με εντοπισμένους όγκους, η επιβίωση με βικαλουγκαμίδη ήταν χαμηλότερη από ό,τι με εικονικό φάρμακο.

Έτσι, η βικαλουταμίδη σε υψηλές δόσεις χρησιμεύει ως εναλλακτική λύση στον ευνουχισμό σε τοπικά προχωρημένους όγκους και σε ορισμένες περιπτώσεις σε μεταστατικούς όγκους, αλλά δεν συνταγογραφείται για εντοπισμένες διεργασίες.

Συνδυασμένη ορμονική θεραπεία για καρκίνο του προστάτη

Ο ευνουχισμός μειώνει τα επίπεδα τεστοστερόνης κατά 95%, αλλά υπάρχουν επινεφριδιακά ανδρογόνα που μετατρέπονται σε διυδροτεστοστερόνη στον προστάτη αδένα. Η προσθήκη αντιανδρογόνων (συνδυασμένη ορμονοθεραπεία ή μέγιστος αποκλεισμός ανδρογόνων) μπορεί να εξαλείψει αυτό το φαινόμενο.

Σε σύγκριση με τον ευνουχισμό, η συνδυασμένη ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη αυξάνει την 5ετή επιβίωση κατά λιγότερο από 5%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Συνδυασμός αντιανδρογόνων με φιναστερίδη

Η φιναστερίδη (αναστολέας 5α-αναγωγάσης) μειώνει το επίπεδο της διυδροτεστοστερόνης στον προστάτη αδένα και τα αντιανδρογόνα μπλοκάρουν τη σύνδεση της τελευταίας με τους υποδοχείς. Το επίπεδο τεστοστερόνης στο αίμα παραμένει φυσιολογικό, γεγονός που βελτιώνει την ανεκτικότητα της θεραπείας (διατηρείται η ισχύς). Ο συνδυασμός φιναστερίδης και ανδρογόνων είναι ιδιαίτερα κατάλληλος για τους ασθενείς που δίνουν πρωταρχική σημασία στην ποιότητα ζωής. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ακόμη μακροπρόθεσμα αποτελέσματα ή δεδομένα από τυχαιοποιημένες δοκιμές, επομένως αυτή η θεραπεία είναι πειραματική.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Διαλείπουσα ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη

Η αντιανδρογονική θεραπεία δεν είναι σε θέση να εξαλείψει όλα τα καρκινικά κύτταρα και αργά ή γρήγορα (μετά από περίπου δύο χρόνια) ο όγκος αναπτύσσει αντοχή στην ορμονοθεραπεία. Σύμφωνα με πειραματικά δεδομένα, η αντοχή μπορεί να αναπτυχθεί πολύ νωρίς λόγω της προσαρμογής των καρκινικών βλαστικών κυττάρων. Θεωρητικά, εάν η ορμονική θεραπεία διακοπεί πριν αναπτυχθούν ανθεκτικά κύτταρα, η περαιτέρω ανάπτυξη του όγκου θα υποστηριχθεί μόνο από ορμονοεξαρτώμενα βλαστικά κύτταρα και η επανέναρξη της ορμονικής θεραπείας θα προκαλέσει και πάλι ύφεση. Έτσι, οι διακοπές στην ορμονοθεραπεία μπορούν να επιβραδύνουν την ανάπτυξη αντοχής. Επιπλέον, μια τέτοια θεραπεία θα είναι καλύτερα ανεκτή από τους ασθενείς. Σε προκαταρκτικές δοκιμές, η διαλείπουσα ορμονική θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη είχε συμπτωματική επίδραση και μείωσε τα επίπεδα PSA στον ίδιο βαθμό με τη συνεχή συνδυασμένη ορμονική θεραπεία, αλλά οι τυχαιοποιημένες δοκιμές δεν έχουν ακόμη ολοκληρωθεί. Έτσι, αν και αυτή η μέθοδος χρησιμοποιείται ευρέως σε διαφορετικές ομάδες ασθενών, θα πρέπει να θεωρείται πειραματική.

Καθυστερημένη ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη

Μέχρι σήμερα, δεν έχουν τεκμηριωθεί ο βέλτιστος χρόνος για την έναρξη της ορμονοθεραπείας, καθώς και η επίδραση της αναβολής της (μέχρι την εμφάνιση συμπτωμάτων εξέλιξης) στην ποιότητα ζωής και την επιβίωση σε μη χειρουργήσιμους όγκους.

Σύμφωνα με την έκθεση του Γραφείου για τη Βελτίωση της Ποιότητας της Υγειονομικής Περίθαλψης (ΗΠΑ), η έγκαιρη ορμονοθεραπεία αυξάνει την επιβίωση μόνο σε ορισμένες περιπτώσεις όπου ήταν η κύρια μέθοδος θεραπείας, αλλά συνολικά δεν υπάρχουν αξιόπιστες διαφορές. Η άμεση ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης και των σχετικών επιπλοκών, αλλά είχε μικρή επίδραση στην επιβίωση. Η 5ετής επιβίωση και ο κίνδυνος θανάτου από τον όγκο δεν διέφεραν σημαντικά, και η 10ετής επιβίωση ήταν υψηλότερη μόνο κατά 5,5%. Δεδομένων αυτών των δεδομένων, η Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας δεν κάνει συστάσεις σχετικά με τον χρόνο έναρξης της ορμονοθεραπείας. Σύμφωνα με ορισμένες δοκιμές, η ταυτόχρονη και επικουρική ορμονοθεραπεία σε φόντο ακτινοβολίας παρατείνει σημαντικά τον χρόνο έως την εξέλιξη και την επιβίωση σε σύγκριση με την ακτινοβολία και την καθυστερημένη ορμονοθεραπεία σε περίπτωση εξέλιξης της νόσου.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Παρενέργειες της αντιανδρογονικής θεραπείας

Περιγραφή	Πρόληψη και θεραπεία
Ευνουχισμός
Απώλεια σεξουαλικής επιθυμίας, στυτική δυσλειτουργία	Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (σιλδεναφίλη), ενδοσηραγγώδεις ενέσεις, συσκευές κενού
Εξάψεις (σε 55-80% των ασθενών)	Διαιθυλοστιλβεστρόλη, κυπροτερόνη, βενλαφαξίνη, κλονιδίνη
Γυναικομαστία και πόνος στις θηλές (πεπτική στιλβεστρόλη - 49-80% των ασθενών· ευνουχισμός - 10-20% των ασθενών· ευνουχισμός + αντιανδρογόνα - 50% των ασθενών)	Προφυλακτική ακτινοβολία, μαστεκτομή, ταμοξιφαίνη, αναστολείς αρωματάσης
Ευσαρκία	Φυσική δραστηριότητα
Μυϊκή ατροφία	Φυσική δραστηριότητα
Αναιμία (σοβαρή - στο 13% των ασθενών με συνδυασμένη ορμονοθεραπεία)	Εποετίνη-β
Οστεοπόρωση (εκτός από διαιθυλοστιλβεστρόλη)	Φυσική δραστηριότητα ασβέστιο, βιταμίνη D, διφωσφονικά
Μειωμένη νοημοσύνη (εκτός από τη διαιθυλοστιλβεστρόλη)	Φυσική δραστηριότητα, ασβέστιο, βιταμίνη D, διφωσφονικά
Οιστρογόνα
Καρδιαγγειακές διαταραχές (έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια, εγκεφαλικό επεισόδιο, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή)	Παρεντερική χορήγηση αντιπηκτικών
Αντιανδρογόνα
Στεροειδή μειωμένη λίμπιντο στυτική δυσλειτουργία, γυναικομαστία (σπάνια)	Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (σιλδεναφίλη), ενδοσηραγγώδεις ενέσεις, συσκευές κενού, προφυλακτική ακτινοθεραπευτική μαστεκτομή, ταμοξιφαίνη, αναστολείς αρωματάσης
Μη στεροειδή: γυναικομαστία (49-66% των ασθενών), πόνος στις θηλές (40-72%), εξάψεις (9-13%)	Προφυλακτική ακτινοβολία, μαστεκτομή, αναστολείς αρωματάσης ταμοξιφαίνης, διαιθυλοστιλβεστρόλη, κυπροτερόνη, βενλαφαξίνη, κλονιδίνη

Η ποιότητα ζωής κατά τη διάρκεια της ορμονοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Η πρώτη προσπάθεια για την υποκειμενική αξιολόγηση της φυσικής κατάστασης του ασθενούς έγινε από τον DA Karnovsky (1947), ο οποίος πρότεινε έναν δείκτη για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Αυτός είναι ένας συνοπτικός δείκτης της λειτουργίας των οργάνων και συστημάτων του ασθενούς, ο οποίος επιτρέπει μια αντικειμενική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της θεραπείας και χρησιμεύει επίσης ως προγνωστικό κριτήριο για την πορεία του καρκίνου του προστάτη. Το εύρος διαβάθμισης κυμαίνεται από 100% (φυσιολογική κατάσταση, χωρίς σημεία ή συμπτώματα της νόσου) έως 0 (θάνατος).

Ο συνδυασμός ορχεκτομής και φλουταμίδης επιδεινώνει την ποιότητα ζωής σε σύγκριση με την ορχεκτομή και το εικονικό φάρμακο, γεγονός που σχετίζεται με την εμφάνιση συναισθηματικών διαταραχών και διάρροιας.

Η άμεση ορμονική θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη (ορχεκτομή, ανάλογα της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης ή συνδυαστική θεραπεία) επιδεινώνει την ποιότητα ζωής σε σύγκριση με την καθυστερημένη θεραπεία λόγω της εμφάνισης αδυναμίας, συναισθηματικών διαταραχών και μειωμένης απόδοσης.

Όταν λαμβάνουν θεραπεία με ανάλογα της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (ανεξάρτητα από το στάδιο), οι ασθενείς αναφέρουν συχνότερα κακή υγεία, άγχος και είναι λιγότερο πιθανό να βιώσουν θετικό αποτέλεσμα από τη θεραπεία σε σχέση με μετά από ορχεκτομή.

Κατά τη σύγκριση της ορμονοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη (λευπρορελίνη, γοσερελίνη ή κυπροτερόνη) και της δυναμικής παρατήρησης στα τελευταία στάδια της νόσου, η θεραπεία προκάλεσε συχνότερα ανικανότητα και μειωμένη νοημοσύνη, αλλά συνήθως παρατηρήθηκαν συναισθηματικές διαταραχές στο πλαίσιο της λήψης cyprogeron®.

Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της βικαλουταμίδης και του ευνουχισμού, αξιολογήθηκε η ποιότητα ζωής. Αξιολογήθηκαν δέκα παράμετροι: σεξουαλική επιθυμία, στύση, απόδοση, διάθεση, ενέργεια, επικοινωνία, περιορισμός δραστηριότητας, πόνος, διάρκεια ανάπαυσης στο κρεβάτι και γενική ευεξία. Η περίοδος παρατήρησης ήταν ένα έτος. Τόσο σε απομακρυσμένες μεταστάσεις όσο και σε τοπικά προχωρημένους όγκους, η βικαλουταμίδη μείωσε την απόδοση και τη σεξουαλική επιθυμία λιγότερο από τον ευνουχισμό. Πρόσθετη ανάλυση έδειξε ότι ασθενείς που ήταν σεξουαλικά ενεργοί πριν από τη μελέτη διατήρησαν συχνότερα τη σεξουαλική επιθυμία και την αίσθηση της ελκυστικότητάς τους κατά τη λήψη βικαλουταμίδης. Είναι γνωστό ότι η κινητική θεραπεία με βικαλουταμίδη (σε αντίθεση με τον φαρμακευτικό ευνουχισμό) βοηθά στην αποφυγή της ανάπτυξης οστεοπόρωσης. Οι πιο συχνές παρενέργειες των αντιανδρογόνων είναι η γυναικομαστία και ο πόνος στις θηλές (στο 66% και 73% των ασθενών κατά τη λήψη βικαλουταμίδης). Η εμφάνισή τους σχετίζεται με διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ ανδρογόνων και οιστρογόνων στους μαστικούς αδένες. Οι ασθενείς ανέχονται αυτά τα συμπτώματα αρκετά εύκολα και σπάνια απαιτούν διακοπή της θεραπείας. Συνήθως διακόπτονται με ακτινοθεραπεία της περιοχής του μαστικού αδένα, μερικές φορές πραγματοποιείται αμέσως πριν από το διορισμό αντιανδρογόνων.

Όσον αφορά τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας, η ορχεκτομή υπερτερεί σε σχέση με άλλες μεθόδους (ειδικά εάν εκτελείται όταν εμφανίζονται συμπτώματα που σχετίζονται με μετάσταση). Παρέχει τη μεγαλύτερη περίοδο σχετικά πλήρους ζωής. Η λιγότερο πλεονεκτική μέθοδος είναι η συνδυασμένη ορμονοθεραπεία, η οποία αυξάνει την επιβίωση όταν συνταγογραφείται και είναι πολύ ακριβή οικονομικά.

Στα τελευταία στάδια της νόσου, η ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη επιβραδύνει την εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη, προλαμβάνει τις επιπλοκές και έχει συμπτωματική δράση. Δεν έχει αποδειχθεί αύξηση της επιβίωσης. Η ορχεκτομή και διάφοροι τύποι φαρμακευτικού ευνουχισμού (ανάλογα της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης, διαιθυλοστιλβεστρόλη) είναι εξίσου αποτελεσματικοί σε αυτή την περίπτωση.

Σε τοπικά προχωρημένους όγκους, τα μη στεροειδή αντιανδρογόνα ως μονοθεραπεία είναι εξίσου αποτελεσματικά με τον ευνουχισμό.

Ο συνδυασμός ευνουχισμού και μη στεροειδών αντιανδρογόνων (συνδυαστική ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη) αυξάνει ελαφρώς την επιβίωση, αλλά είναι δύσκολο να γίνει ανεκτός από τους ασθενείς.

Η αποτελεσματικότητα της διαλείπουσας ορμονοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη και η συνδυασμένη χρήση αντιανδρογόνων με φιναστερίδη δεν έχει αποδειχθεί.

Σε μεταγενέστερα στάδια, η άμεση έναρξη ορμονοθεραπείας μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης και των σχετικών επιπλοκών (σε σύγκριση με την καθυστερημένη ορμονοθεραπεία).

Παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της ορμονοθεραπείας

Οι κύριες ενδείξεις για ορμονοθεραπεία είναι οι τοπικά προχωρημένοι και μεταστατικοί όγκοι.

Η παρατήρηση διεξάγεται για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, της ορθότητας της συμμόρφωσης με τις συνταγές, της ανίχνευσης παρενεργειών και της συνταγογράφησης συμπτωματικής θεραπείας σε περίπτωση εξέλιξης της διαδικασίας. Είναι απαραίτητο να καθοριστούν με σαφήνεια οι ενδείξεις για πρόσθετες μελέτες, καθώς σε πολλές περιπτώσεις η εφαρμογή τους δεν δικαιολογείται. Η τακτική εξέταση είναι απαραίτητη σε περίπτωση συνέχισης της θεραπείας σε περίπτωση εξέλιξης της νόσου. Το σχήμα παρατήρησης για την ορμονοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη δεν ρυθμίζεται.

Το επίπεδο PSA είναι ένας βολικός δείκτης για την αξιολόγηση της πορείας των μεταστατικών όγκων, πιο αξιόπιστος από τη δραστικότητα της όξινης φωσφατάσης. Πολλές μελέτες είναι αφιερωμένες στην προγνωστική αξία του αρχικού επιπέδου και στον ρυθμό μείωσης της περιεκτικότητας σε PSA. Το αρχικό επίπεδο αντανακλά την επικράτηση της διαδικασίας, αλλά με χαμηλή διαφοροποίηση, ο όγκος μερικές φορές δεν παράγει PSA. Η διάρκεια της ύφεσης δεν θα πρέπει να αξιολογείται με βάση αυτόν τον δείκτη.

Η παρακολούθηση της δυναμικής των μεταβολών στο επίπεδο του PSA (απόλυτες τιμές μετά από 3 και 6 μήνες, ο ρυθμός μείωσης και το ελάχιστο επίπεδο) μας επιτρέπει να αξιολογήσουμε την αποτελεσματικότητα της ορμονοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη. Το επίπεδο PSA μετά από 3 και 6 μήνες αντανακλά την πρόγνωση, αν και δεν θεωρείται απόλυτο κριτήριο. Οι ασθενείς με μηδενικό επίπεδο PSA έχουν τη μεγαλύτερη πιθανότητα σταθερής ύφεσης στο πλαίσιο της ορμονοθεραπείας.

Μετά την επίτευξη ύφεσης, ενδείκνυται τακτική παρακολούθηση για την ανίχνευση συμπτωμάτων εξέλιξης: στην περίπτωση απομακρυσμένων μεταστάσεων, εμφανίζονται κατά μέσο όρο μετά από 12-18 μήνες. Ο συστηματικός προσδιορισμός της συγκέντρωσης PSA μας επιτρέπει να ανιχνεύσουμε πρώιμα σημάδια εξέλιξης της διαδικασίας: το επίπεδο PSA συνήθως αυξάνεται αρκετούς μήνες πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα. Ωστόσο, η περιεκτικότητα σε PSA δεν αντικατοπτρίζει πλήρως την κατάσταση του όγκου. Στο 15-34% των ασθενών, παρατηρείται εμφανής εξέλιξη με φυσιολογικό επίπεδο PSA. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι η μείωση των επιπέδων PSA κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν είναι πάντα ανάλογη με τη μείωση της μάζας του όγκου. Επιπλέον, η ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη αυξάνει το ποσοστό των κακώς διαφοροποιημένων κυττάρων που παράγουν λιγότερο PSA.

Ο προσδιορισμός του επιπέδου κρεατινίνης επιτρέπει την ανίχνευση απόφραξης του ουροποιητικού συστήματος, η οποία απαιτεί νεφροστομία ή τοποθέτηση stent. Η μείωση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης και η αύξηση της δραστηριότητας των ηπατικών ενζύμων μπορεί να υποδηλώνουν εξέλιξη της διαδικασίας ή εμφάνιση παρενεργειών, οι οποίες θα απαιτήσουν διακοπή της θεραπείας (η ηπατική βλάβη προκαλείται από μη στεροειδή αντιανδρογόνα φάρμακα).

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη οδηγεί σε μείωση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης κατά μέσο όρο 20%.

Η μελέτη της δραστικότητας της αλκαλικής φωσφατάσης και του ισοενζύμου των οστών της μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση οστικών μεταστάσεων, καθώς η ορμονοθεραπεία δεν επηρεάζει αυτούς τους δείκτες. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η αύξηση της δραστικότητας της αλκαλικής φωσφατάσης μπορεί να σχετίζεται με οστεοπόρωση σε φόντο ανεπάρκειας ανδρογόνων. Σε τέτοιες περιπτώσεις, είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί η δραστικότητα της αλκαλικής φωσφατάσης των οστών.

Η σπινθηρογράφημα οστών δεν ενδείκνυται εάν το επίπεδο PSA παραμένει αμετάβλητο και δεν υπάρχουν συμπτώματα οστικής βλάβης, καθώς η αύξηση του PSA αποτελεί πιο αξιόπιστο σημάδι εξέλιξης. Επιπλέον, η ερμηνεία των αποτελεσμάτων της σπινθηρογράφημα μπορεί να είναι δύσκολη και η εμφάνιση νέων εστιών ή η αύξηση των παλαιών ελλείψει συμπτωμάτων δεν μπορεί να αποτελέσει βάση για αλλαγή της θεραπείας.

Εάν τα κλινικά ή εργαστηριακά δεδομένα υποδεικνύουν εξέλιξη της νόσου, συνιστώνται ακτινογραφία θώρακος, υπερηχογράφημα ήπατος, νεφρών και TRUS. Ελλείψει συμπτωμάτων, αυτές οι μελέτες δεν διεξάγονται. Σε περίπτωση αντοχής στην ορμονοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη, το σχήμα εξέτασης επιλέγεται ξεχωριστά.

Η εξέταση πραγματοποιείται 3 και 6 μήνες μετά την έναρξη της ορμονοθεραπείας:

• απουσία ή παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων.
• αντοχή στην ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη.

Εάν η θεραπεία είναι αποτελεσματική (μείωση των συμπτωμάτων, ικανοποιητική συναισθηματική κατάσταση, καλή ανεκτικότητα στη θεραπεία και πτώση των επιπέδων PSA σε λιγότερο από 4 ng/md), οι εξετάσεις πραγματοποιούνται κάθε 3-6 μήνες.

Στην περίπτωση μονοθεραπείας με αντιανδρογόνα φάρμακα, δικαιολογείται συχνότερη εξέταση, καθώς με την εξέλιξη της διαδικασίας, η ακύρωσή τους μπορεί να βελτιώσει την κατάσταση του ασθενούς.

Εάν η ασθένεια εξελιχθεί και δεν υπάρχει αποτέλεσμα από τη θεραπεία, είναι απαραίτητο να καταρτιστεί ένα ατομικό σχέδιο εξέτασης.

Κλινικές οδηγίες για την παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της ορμονοθεραπείας

Μια επανεξέταση πραγματοποιείται 3 και 6 μήνες μετά την έναρξη της ορμονοθεραπείας για καρκίνο του προστάτη. Περιλαμβάνει μέτρηση του επιπέδου PSA, δακτυλική εξέταση (DRE) και ενδελεχή ανάλυση των συμπτωμάτων για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και των παρενεργειών της θεραπείας. Η εξέταση μπορεί να συμπληρωθεί με τον προσδιορισμό του επιπέδου αιμοσφαιρίνης, της κρεατινίνης και της δραστικότητας της αλκαλικής φωσφατάσης.

Το σχέδιο εξέτασης καθορίζεται ξεχωριστά (λαμβάνοντας υπόψη τα συμπτώματα, την πρόγνωση και τον τύπο θεραπείας).

Εάν δεν υπάρχουν μεταστάσεις και η θεραπεία είναι αποτελεσματική, η εξέταση πραγματοποιείται κάθε 6 μήνες.

Η εξέλιξη της νόσου και η έλλειψη αποτελέσματος απαιτούν ένα εξατομικευμένο σχέδιο εξέτασης.

Η ακτινογραφία δεν ενδείκνυται ελλείψει συμπτωμάτων εξέλιξης της διαδικασίας.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]