Σύνδρομο DiGeorge: συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Το κλασικό σύνδρομο DiGeorge έχει περιγραφεί σε ασθενείς με χαρακτηριστικό φαινότυπο που περιλαμβάνει καρδιακές και προσωπικές δυσπλασίες, ενδοκρινοπάθεια και θυμική υποπλασία. Το σύνδρομο μπορεί επίσης να σχετίζεται με άλλες αναπτυξιακές ανωμαλίες.

Παθογένεια του συνδρόμου DiGeorge

Οι περισσότεροι ασθενείς με φαινότυπο συνδρόμου DiGeorge είχαν μια χαρακτηριστική ημιζυγωτική χρωμοσωμική ανωμαλία με τη μορφή έλλειψης 22qll.2. Αυτή η χρωμοσωμική ανωμαλία είναι μία από τις πιο συχνές στον πληθυσμό (1:4000). Περαιτέρω μελέτες έδειξαν ότι οι ελλείψεις στην περιοχή 22qll.2 οδηγούν σε διάφορες κλινικές παραλλαγές του συνδρόμου. Τα ανοσολογικά ελαττώματα ποικίλλουν από πλήρη θυμική απλασία με κλινικά χαρακτηριστικά SCID (0,1% όλων των περιπτώσεων ανωμαλίας) έως ουσιαστικά φυσιολογική ανοσολογική λειτουργία.

Εκτός από την πιο συχνή εκτροπή 22qll.2, ο φαινότυπος του συνδρόμου DiGeorge ανιχνεύεται σε ασθενείς με διαγραφή 10p13-14 (2% όλων των περιπτώσεων), καθώς και σε νεογνά με αλκοολική εμβρυοπάθεια, μητρικό διαβήτη, ισοτρετινοειδή εμβρυοπάθεια. Από αυτή την άποψη, η ασθένεια στην κύρια ομάδα ασθενών αποφασίστηκε να ονομαστεί σύνδρομο DiGeorge με διαγραφή 22qll.2.

Επιπλέον, η φαινοτυπική εκδήλωση της έλλειψης 22qll.2 σε πολλούς ασθενείς ονομάζεται βελοκαρδιοπροσωπικό σύνδρομο ή κοβοτρανκική ανωμαλία του προσώπου. Αυτά τα σύνδρομα δεν περιλαμβάνουν ανοσολογικά ελαττώματα.

Μέχρι σήμερα, το γονίδιο που ευθύνεται για τα κύρια ελαττώματα του συνδρόμου DiGeorge δεν έχει εντοπιστεί, αλλά μελετώνται αρκετοί υποψήφιοι που βρίσκονται στο χρωμόσωμα 22. Πολλές από τις δομές που έχουν υποστεί βλάβη στο σύνδρομο διαγραφής 22qll είναι παράγωγα της βραχιοκεφαλικής συσκευής, που προέρχονται από τις μεμβράνες των γαγγλιακών κυττάρων. Υποτίθεται ότι η αποτυχία του/των γονιδίου/ων που κωδικοποιούν παράγοντες μεταγραφής που εκφράζονται στα κύτταρα του μεσοδέρματος και του ενδοδέρματος μπορεί να αποτελεί τη βάση της ανάπτυξης του συνδρόμου DiGeorge. Ελλείψει αυτών, τα κύτταρα των εμβρυϊκών γεφυρών δεν μεταναστεύουν σωστά κατά τη διάρκεια του σχηματισμού του νευρικού σωλήνα, του θύμου αδένα, της καρδιάς και των μεγάλων αγγείων.

Συμπτώματα του συνδρόμου DiGeorge

Το λεγόμενο «πλήρες» σύνδρομο DiGeorge με έντονες ανοσολογικές ανωμαλίες είναι εξαιρετικά σπάνιο. Από αυτή την άποψη, οι περισσότεροι ασθενείς με το σύνδρομο απευθύνονται πρώτα σε ειδικούς άλλων ειδικοτήτων, κυρίως σε καρδιολόγους.

Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου DiGeorge είναι:

• Ελαττώματα της καρδιάς και των μεγάλων αγγείων (ανοιχτός αρτηριακός πόρος, ανωμαλίες αορτικού τόξου, τετραλογία του Fallot και οι παραλλαγές της, μετάθεση των μεγάλων αρτηριακών αγγείων, δεξιόστροφο αορτικό τόξο, στένωση του ισθμού της αορτής, ανώμαλες υποκλείδιες αρτηρίες). Τα ελαττώματα των μεγάλων αγγείων συχνά συνδυάζονται με καρδιακές ανωμαλίες (απλασία ή ατρησία της τριγλώχινας βαλβίδας, ελαττώματα του μεσοκοιλιακού και του μεσοκολπικού διαφράγματος).
• Υποασβεστιαιμικές κρίσεις ως συνέπεια υποπλασίας παραθυρεοειδούς και ανεπάρκειας παραθυρεοειδούς ορμόνης.
• Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης.
• Σκελετικές ανωμαλίες του προσώπου: Γοτθική υπερώα, σχισμές προσώπου, φαρδιά ρινική γέφυρα, υπερτελορισμός, στόμα ψαριού, χαμηλά τοποθετημένα αυτιά με υπανάπτυκτη μπούκλα και μυτερή άκρη.
• Οφθαλμολογική παθολογία: αγγειακή παθολογία του αμφιβληστροειδούς, δυσγενεσία του πρόσθιου θαλάμου, κολόμπωμα.
• Ανωμαλίες στη δομή του λάρυγγα, του φάρυγγα, της τραχείας, του έσω ωτός και του οισοφάγου (λαρυγγομαλακία, τραχειομαλακία, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, κώφωση, διαταραχές κατάποσης).
• Οδοντικές ανωμαλίες: όψιμη ανατολή, υποπλασία αδαμαντίνης.
• Ανωμαλίες του κεντρικού νευρικού συστήματος: μυελομηνιγγοκήλη, φλοιώδης ατροφία, παρεγκεφαλιδική υποπλασία.
• Νεφρικές δυσπλασίες: υδρονέφρωση, ατροφία, παλινδρόμηση.
• Σκελετικές ανωμαλίες: πολυδακτυλία, απουσία νυχιών.
• Δυσπλασίες του γαστρεντερικού σωλήνα: ατρησία πρωκτού, πρωκτικά συρίγγια.
• Καθυστερημένη ανάπτυξη ομιλίας.
• Καθυστερημένη κινητική ανάπτυξη.
• Ψυχιατρική παθολογία: σύνδρομο υπερκινητικότητας, σχιζοφρένεια.
• Ανοσολογικές διαταραχές.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο βαθμός των ανοσολογικών διαταραχών ποικίλλει σημαντικά. Μερικοί ασθενείς χαρακτηρίζονται από κλινική εικόνα συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας, με σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις (διάχυτη CMV, αδενοϊός, λοιμώξεις από ροταϊό), πνευμονία. Οι περισσότεροι ασθενείς δεν χαρακτηρίζονται από απειλητικές για τη ζωή ευκαιριακές λοιμώξεις, αλλά εμφανίζουν υποτροπιάζουσα ωτίτιδα και ιγμορίτιδα, εν μέρει λόγω ανωμαλιών στη δομή του σκελετού του προσώπου.

Σε περίπτωση σοβαρής ανεπάρκειας Τ-κυττάρων, οι ασθενείς με σύνδρομο DiGeorge συχνά εμφανίζουν αυτοάνοσα νοσήματα (κυτταροπενία, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα) και αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου.

Χαρακτηριστικές ανοσολογικές εκδηλώσεις της πλήρους μορφής του συνδρόμου είναι η σημαντική μείωση στον αριθμό των κυκλοφορούντων κυττάρων CD3+, CD4+, CD8+ και η απότομη μείωση της πολλαπλασιαστικής τους δράσης που προκαλείται από μιτογόνα και αντιγόνα. Ο αριθμός των Β και ΝΚ κυττάρων είναι φυσιολογικός. Κατά κανόνα, η απόκριση στα πολυσακχαριτικά αντιγόνα είναι μειωμένη. Οι συγκεντρώσεις ανοσοσφαιρινών στον ορό είναι εντός των φυσιολογικών ορίων στις περισσότερες περιπτώσεις, ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς ανιχνεύονται διάφορες διαταραχές, από επιλεκτική ανεπάρκεια IgA έως αγαμμασφαιριναιμία.

Θεραπεία του συνδρόμου DiGeorge

Στις κλινικές εκδηλώσεις και το προσδόκιμο ζωής των ασθενών, η πλήρης μορφή του συνδρόμου DiGeorge είναι συγκρίσιμη με το SCID. Υπάρχουν μεμονωμένες περιγραφές μεταμοσχεύσεων μυελού των οστών σε ασθενείς με πλήρες σύνδρομο DiGeorge στη βιβλιογραφία, ωστόσο, δεδομένου του μηχανισμού ανάπτυξης του συνδρόμου, στον οποίο η ωρίμανση των Τ κυττάρων διαταράσσεται λόγω της απουσίας επιθηλίου του θύμου αδένα, η μεταμόσχευση για τέτοιους ασθενείς δεν είναι πάντα αποτελεσματική. Η μεταμόσχευση επιθηλιακού ιστού του θύμου αδένα δικαιολογείται για ασθενείς με την πλήρη μορφή του συνδρόμου. Μετά τη μεταμόσχευση επιθηλιακού ιστού του θύμου αδένα, παρατηρήθηκε αποκατάσταση του αριθμού και της λειτουργικής δραστηριότητας των Τ κυττάρων.

Ασθενείς με μερικές ανοσολογικές διαταραχές συχνά χρειάζονται προφυλακτική αντιμικροβιακή και αντιιική θεραπεία.

Σε περίπτωση μειωμένων συγκεντρώσεων ανοσοσφαιρίνης στον ορό, πραγματοποιείται θεραπεία υποκατάστασης με ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη. Πραγματοποιείται χειρουργική θεραπεία για τη διόρθωση αναπτυξιακών ανωμαλιών.

Πρόβλεψη

Η πρόγνωση και η ποιότητα ζωής των ασθενών με σύνδρομο DiGeorge συχνά εξαρτώνται από τη σοβαρότητα και τον βαθμό διόρθωσης των καρδιολογικών και ενδοκρινολογικών, παρά των ανοσολογικών ελαττωμάτων.