Σύγχρονες μέθοδοι διάγνωσης και θεραπείας της παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρινουρίας

Η παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (APG) είναι μια σπάνια (ορφανική) ασθένεια. Η θνησιμότητα στην παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία είναι περίπου 35% εντός 5 ετών από την εμφάνιση της νόσου. Δυστυχώς, οι περισσότερες περιπτώσεις παραμένουν αδιάγνωστες. Οι κλινικές εκδηλώσεις είναι ποικίλες και οι ασθενείς θα μπορούσαν να παρατηρηθούν με διαγνώσεις όπως η απλαστική αναιμία, θρόμβωση άγνωστης αιτιολογίας, αιμολυτική αναιμία, απλαστική αναιμία (μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο). Η μέση ηλικία των ασθενών είναι 30-35 έτη.

Οδήγηση κρίκος στην παθογένεση μιας απώλειας λόγω σωματικών μεταλλάξεων, πρωτεΐνη ΟΡΙ-ΑΡ (γλυκοσυλ-φωσφατιδυλινοσιτόλη πρωτεΐνη άγκυρα) στην κυτταρική επιφάνεια. Αυτή η πρωτεΐνη είναι μια άγκυρα, με την απώλεια της οποίας ορισμένες σημαντικές πρωτεΐνες δεν μπορούν να ενωθούν στη μεμβράνη. Η ικανότητα να ενταχθούν χάσουν πολλές πρωτεΐνες που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία από ανοσοφαινότυπου (ερυθροκύτταρα CD59-, κοκκιοκύτταρα CD16-, CD24-, CD14- μονοκύτταρα). Κύτταρα με σημάδια απουσίας των πρωτεϊνών που μελετώνται καλούνται APG κλώνοι. Όλες αυτές οι πρωτεΐνες έχουν να αλληλεπιδρούν με τις πρωτεΐνες του συστήματος συμπληρώματος, ιδίως με C3b και C4b, καταστρέφοντας σύμπλοκα ενζύμου της κλασικής και εναλλακτικές οδούς του συμπληρώματος, και ως εκ τούτου να σταματήσει την αλυσιδωτή αντίδραση του συμπληρώματος. Η απουσία των παραπάνω πρωτεϊνών οδηγεί στην καταστροφή των κυττάρων όταν ενεργοποιείται το σύστημα συμπληρώματος.

Υπάρχουν τρία κύρια κλινικά σύνδρομα στην παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία: αιμολυτική, θρομβωτική και κυτταροπενική. Κάθε ασθενής μπορεί να έχει ένα, δύο ή και τα τρία σύνδρομα.

«Classic» μορφή εκδηλώσεις της νόσου ονομάζονται όπως εκφράζεται αιμόλυση ± θρόμβωση, του μυελού των οστών σε αυτή τη μορφή - υπερκυτταρικός. Απομονωμένη μορφή χωριστών συνδυασμούς παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία και ανεπάρκεια του μυελού των οστών (παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία + απλαστική αναιμία, παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία + μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο) όταν δεν υπάρχει αισθητή κλινικές εκδηλώσεις, αλλά υπάρχει έμμεση εργαστηριακά σημεία αιμόλυσης. Τέλος, υπάρχει ένα τρίτο, μια υποκλινική μορφή με την οποία δεν υπάρχουν κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις αιμόλυσης, αλλά υπάρχει ανεπαρκής μυελού των οστών και μικρών (S 1%) APG-κλώνου.

Αιμόλυση οφείλεται στην απουσία της πρωτεΐνης CD59 (αναστολέας μεμβράνη των αντιδραστικών λύσης (MIRL)) στην επιφάνεια των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε μεγάλο βαθμό. Η αιμόλυση σε παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία ενδοαγγειακή μπορεί συνεπώς εμφανίζονται σκοτεινά ούρα (gemosiderinuriya) και σοβαρή αδυναμία. απτοσφαιρίνης Εργαστήριο σταθερών μείωση (αντίδραση φυσιολογική άμυνα με αιμόλυση), αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση (LDH), θετικά δείγματα για ελεύθερης αιμοσφαιρίνης στα ούρα (gemosiderinuriya), μείωση αιμοσφαιρίνης που ακολουθείται από μια αύξηση στα δικτυοερυθροκύτταρα, αυξημένη χολερυθρίνη μη δεσμευμένο κλάσμα. Δείγμα Hema (αιμόλυση όταν προστίθεται σε ένα δείγμα αίματος λίγες σταγόνες οξύ) και σακχαρόζη ανιχνευτή (προσθήκη σακχαρόζης ενεργοποιεί το σύστημα συμπληρώματος) χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία.

Είναι τώρα πιστεύεται ότι αιμόλυση ρέει σχεδόν συνεχώς, αλλά έχει ένα κέρδος χρόνου. Ένας μεγάλος αριθμός ελεύθερης αιμοσφαιρίνης ξεκινάει έναν καταρράκτη των κλινικών εκδηλώσεων. Avidly δεσμεύει ελεύθερη αιμοσφαιρίνη με οξείδιο του αζώτου (ΝΟ), που οδηγεί σε διαταραχή της ρύθμισης τόνου λείου μυός, ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και της συσσωμάτωσης (κοιλιακός πόνος, δυσφαγία, ανικανότητα, θρόμβωση, πνευμονική υπέρταση). Ελεύθερη αιμοσφαιρίνη δεν υποχρεούται να απτοσφαιρίνης, νεφρική βλάβη (οξεία tubulonekroz, χρωστική νεφροπάθεια) και μετά από μερικά χρόνια μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια. Σκούρα ούρα το πρωί οφείλεται στην ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος λόγω αναπνευστικής οξέωσης κατά τη διάρκεια του ύπνου. Η απουσία σκούρα ούρα σε ορισμένους ασθενείς όταν οι άλλες εργαστηριακά σημεία αιμόλυσης (αυξημένη LDH) είναι συνεπής με τη διάγνωση και εξηγείται από πρόσδεση της ελεύθερης αιμοσφαιρίνης με απτοσφαιρίνης και μονοξείδιο του αζώτου αιμοσφαιρίνης επαναρρόφηση στο νεφρό.

Θρόμβωση διαγνωστεί σε 40% των ασθενών και είναι μια σημαντική αιτία θανάτου, θρόμβωσης συμβαίνει συχνά το δικό της ηπατικής φλεβικής θρόμβωσης (σύνδρομο Budd-Chiari) και της πνευμονικής εμβολής. Η θρόμβωση στο παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία έχουν χαρακτηριστικά: συχνά συμπίπτουν με τα επεισόδια της αιμόλυσης και συμβαίνουν παρά τη συνεχιζόμενη αντιπηκτική αγωγή και ένα μικρό APG-κλώνο. Η παθοφυσιολογική αιτιολόγηση θρόμβωσης συζητήσει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, λόγω της έλλειψης CD59, ενεργοποιούν το ενδοθήλιο, διαταραγμένη ινωδόλυση, ο σχηματισμός των μικροσωματιδίων που εισέρχονται και φωσφολιπίδια στο αίμα, ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος. Ένας αριθμός συγγραφέων υποδεικνύει αύξηση των D-διμερών και του κοιλιακού άλγους, ως κύριους προγνωστικούς παράγοντες της θρόμβωσης.

Η παθογένεση του συνδρόμου αποτυχίας μυελού των οστών στην παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία είναι ασαφής. Τα κανονικά οστικά βλαστοκύτταρα (GPI +) και μεταλλαγμένα κύτταρα (GPI-) συνυπάρχουν στον μυελό των οστών. Συχνά υπάρχει ένας μικρός (λιγότερο από 1%) κλώνος APG σε ασθενείς με απλαστική αναιμία και μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.

Το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση της παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία θεωρείται ανοσοφαινότυπου των κυττάρων περιφερικού αίματος με την παρουσία του κλώνου APG. Στο τέλος της μελέτης έδειξαν το μέγεθος του κλώνου-APG στα ερυθρά αιμοσφαίρια (CD 59-), κοκκιοκύτταρα (CD16-, CD24-) και μονοκυττάρων (CD14-). Μια άλλη διαγνωστική μέθοδος είναι FLAER (φθοριζόντως επισημασμένο ανενεργό τοξίνη aerolysin) - aerolizin βακτηριακή τοξίνη επισημασμένο με φθορίζουσες σημάνσεις που δεσμεύεται με την πρωτεΐνη GPI και να ξεκινήσει αιμόλυση. Το πλεονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι η δυνατότητα δοκιμής όλες τις κυτταρικές γραμμές στο ίδιο δείγμα, το μειονέκτημα - η ανικανότητα να δοκιμάσει για πολύ χαμηλούς αριθμούς των κοκκιοκυττάρων που παρατηρήθηκαν σε απλαστική αναιμία.

Η θεραπεία μπορεί να χωριστεί σε θεραπεία συντήρησης, πρόληψη θρόμβωσης, ανοσοκαταστολή, διέγερση ερυθροποίησης, μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες. Η υποστηρικτική θεραπεία περιλαμβάνει μετάγγιση ερυθροκυττάρων, το διορισμό φυλλικού οξέος, βιταμίνης Β12, παρασκευάσματα σιδήρου. Οι περισσότεροι ασθενείς με «κλασσική» μορφή παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρινουρίας εξαρτώνται από τις μεταγγίσεις αίματος. Η αιμοχρωμάτωση με καρδιακή και ηπατική βλάβη σε ασθενείς με παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία είναι σπάνια, καθώς η αιμοσφαιρίνη διηθείται στα ούρα. Περιγράφονται περιπτώσεις αιμοσιδέρωσης των νεφρών.

Η πρόληψη της θρόμβωσης διεξάγεται από τη βαρφαρίνη και τη χαμηλή μοριακή ηπαρίνη, το INR θα πρέπει να είναι στο επίπεδο 2,5-3,5. Ο κίνδυνος θρόμβωσης δεν εξαρτάται από το μέγεθος του κλώνου APG.

Η ανοσοκαταστολή πραγματοποιείται με ανοσοσφαιρίνη κυκλοσπορίνης και αντιογκοκυττάρων. Κατά τη διάρκεια της οξείας αιμόλυσης, η πρεδνιζολόνη χορηγείται σε σύντομο χρονικό διάστημα.

Η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων είναι η μοναδική μέθοδος που δίνει την ευκαιρία για μια πλήρη θεραπεία. Δυστυχώς, οι επιπλοκές και οι δυσκολίες επιλογής των χορηγών, που σχετίζονται με αλλογενή μεταμόσχευση, περιορίζουν τη χρήση αυτής της μεθόδου. Η θνησιμότητα των ασθενών με παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία σε αλλογενή μεταμόσχευση είναι 40%.

Από το 2002, ο κόσμος χρησιμοποιεί το φάρμακο ekulizumab, το οποίο είναι ένας βιολογικός παράγοντας. Το φάρμακο είναι ένα αντίσωμα που δεσμεύει το συστατικό C5 του συστήματος συμπληρώματος. Η εμπειρία της εφαρμογής έδειξε αύξηση του ποσοστού επιβίωσης, μείωση της αιμόλυσης και των θρομβώσεων, βελτίωση της ποιότητας ζωής.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Η κλινική περίπτωση της "κλασικής" παραλλαγής της παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρινουρίας

Ο ασθενής Δ., 29 ετών. Καταγγελίες της αδυναμίας, το κίτρινο χρώμα του σκληρού χιτώνα, σκούρα ούρα το πρωί, μερικές ημέρες - τα ούρα είναι κίτρινο, αλλά λάσπη με μια δυσάρεστη οσμή. Τον Μάιο του 2007 εμφανίστηκαν πρώτα τα σκοτεινά ούρα. Τον Σεπτέμβριο του 2007, που ρωτήθηκαν στο Ερευνητικό Κέντρο Αιματολογίας (SRC), Μόσχα. Με βάση την παρουσία θετικών δειγμάτων Hema και σακχαρόζη δείγματος, την ανίχνευση στο αίμα των 37% (κανόνας - 0) κλώνος ερυθροκύτταρα ανοσοφαινότυπο CD55- / CD59-, gemosiderinurii, αναιμία, δικτυοερυθροκυττάρωση αίματος προς 80% (κανόνας - 0,7-1%), υπερχολερυθριναιμία με έμμεση χολερυθρίνη διαγνώστηκε ως παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, δευτεροβάθμια folievo- και σιδηροπενική αναιμία.

Αιμόλυση ήταν πληγή στο παρασκήνιο της εγκυμοσύνης το 2008. Τον Ιούνιο του 2008, ο όρος 37 εβδομάδων πραγματοποιήθηκε μια καισαρική τομή λόγω μερική αποκόλληση του πλακούντα και την απειλή της εμβρυϊκής υποξίας. Η μετεγχειρητική περίοδος περιπλέκετο από οξεία νεφρική ανεπάρκεια, σοβαρή υποπρωτεϊναιμία. Στο πλαίσιο της εντατικής θεραπείας, το ΟΡΝ επιλύθηκε την τέταρτη ημέρα, ο αριθμός των αιμοπεταλίων επέστρεψε στο φυσιολογικό, το αιματώδες σύνδρομο σταμάτησε. Μετά από μια εβδομάδα, η θερμοκρασία αυξάνεται στους 38-39 ° C, αδυναμία, ρίγη. Η μετροενδομετρίτιδα διαγνώστηκε. Η διεξαγόμενη θεραπεία ήταν αναποτελεσματική, διεξήχθη αποτρίχωση της μήτρας με σωλήνες. Η μετεγχειρητική περίοδος ήταν περίπλοκη από ηπατική νόσο με χολόσταση, κυτταρολυτική, μεσεγχυματικά φλεγμονή, σοβαρή hypoproteinemia, θρομβοκυτταροπενία. Σύμφωνα με τον υπερηχογράφημα, διαγιγνώσκεται η θρόμβωση των φλεβών του ήπατος και η φλεβική φλέβα. Η αντιβακτηριακή και αντιπηκτική θεραπεία, η εισαγωγή των ηπατοπροστατών, η πρεδνιζολόνη, η θεραπεία αντικατάστασης των FFP, EMOLT, θρομβοκυττάρων, πραγματοποιήθηκαν.

Ήταν εκ νέου δεκτός στο SSC σε σχέση με θρόμβωση της πυλαίας και ηπατικής φλέβας δική, θρόμβωση των μικρών κλάδων της πνευμονικής αρτηρίας, την ανάπτυξη των λοιμωδών επιπλοκών με ταχέως αυξανόμενη ασκίτη. Διεξήχθη εντατική αντιπηκτική θεραπεία, η θεραπεία με αντιβιοτικά οδήγησε σε μερική ανασύνδεση της πυλαίας φλέβας και των δικών της φλεβικών φλεβών, παρατηρήθηκε μείωση στον ασκίτη. Αργότερα, ο ασθενής εγχύθηκε με χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη-κλεξάνη για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Επί του παρόντος, εργαστηριακές παράμετροι αποθηκεύονται αιμόλυση ασθενή - μείωση της αιμοσφαιρίνης σε 60-65 g / L (κανονική 120-150 g / l), δικτυοερυθροκυττάρωση έως 80% (κανόνας - 0,7-1%), αυξημένα επίπεδα LDH σε 5608 U / n (κανόνας - 125-243 U / l), υπερχολερυθριναιμία και 300 micromoles / l (κανόνας - 4-20 micromol / l). Ο ανοσοφαινότυπος περιφερικού αίματος - η συνολική αξία των ερυθροκυτταρικού κλώνου APG 41% (κανόνας - 0), κοκκιοκύτταρα - FLAER- / CD24- 97,6% (κανόνας - 0) Μονοκύτταρα - FLAER- / CD14 - 99,3% (κανόνας - 0) . Μια μόνιμη θεραπεία υποκατάστασης πλύθηκε ερυθροκύτταρα (2-3 μετάγγιση κάθε 2 μήνες), φολικό οξύ, παρασκευάσματα σιδήρου, βιταμίνης Β ₁₂. Δεδομένου του πολύ υψηλού κινδύνου θρομβογενές γίνεται θεραπεία με βαρφαρίνη (INR - 2.5). Ο ασθενής τέθηκε στο Εθνικό Μητρώο των APG για το σχεδιασμό της θεραπείας με ekulizumab.

Μια κλινική περίπτωση συνδυασμού απλαστικής αναιμίας και παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρινουρίας

Ασθενής Ε., 22 ετών. Παραπότια γενικής αδυναμίας, εμβοές, αιμορραγία των ούλων, μώλωπες στο σώμα, απώλεια βάρους 3 κιλά, αύξηση της σωματικής θερμοκρασίας σε 38 γραμμάρια.

Σταδιακή εμφάνιση, περίπου 1 έτους, όταν άρχισαν να εμφανίζονται μώλωπες. Πριν από έξι μήνες, οι αιμορραγίες των ούλων ενώθηκαν, η γενική αδυναμία αυξήθηκε. Τον Απρίλιο του 2012, σημειώθηκε μείωση της αιμοσφαιρίνης στα 50 g / l. Η CRH πραγματοποιήθηκε θεραπεία με βιταμίνη σε ₁₂, συμπληρώματα σιδήρου δεν παρήγαγε θετική επίδραση. Σε αιματολογικές τμήμα RSC - σοβαρή αναιμία, Hb - 60 g / l, λευκοπενία 2.8x10 ⁹ / L (κανονική - 4.5-9x10 ⁹ / l), θρομβοκυτταροπενία 54h10 ⁹ / L (κανονική - 180-320x10 ⁹ / l), αυξάνοντας LDG - 349 Е / л (ο κανόνας είναι 125-243 Ε / л).

Σύμφωνα με τη βιοψία αναρρόφησης μυελού των οστών, μια μείωση στο μικρόβιο των μεγακαρυοκυττάρων. Ο ανοσοφαινότυπος περιφερικού αίματος - η συνολική ποσότητα των APG-ερυθροκυτταρικού κλώνος 5.18% κοκκιοκύτταρα - FLAER- / CD24 - 69,89%, μονοκύτταρα - FLAER- / CD14- 70,86%.

Ο ασθενής μεταγγίστηκε τρεις φορές με μάζα ερυθροκυττάρων. Επί του παρόντος, εξετάζεται η πιθανότητα μεταμόσχευσης αλλογενών βλαστοκυττάρων ή ο διορισμός της βιολογικής θεραπείας.

Βοηθός του τμήματος νοσοκομειακής θεραπείας της KSMU Kosterina Anna Valentinovna. Σύγχρονες μέθοδοι διάγνωσης και θεραπείας της παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρινουρίας // Πρακτική ιατρική. 8 (64) Δεκέμβριος 2012 / τόμος 1

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]