Παθογένεια της φυματίωσης

Ανάπτυξη της φυματίωσης φλεγμονής εξαρτάται από την αντίδραση και την κατάσταση του προστατευτικού δυνάμεις της, την μολυσματικότητα του Mycobacterium tuberculosis και τη διάρκεια της εμμονής τους στους πνεύμονες. Η επίδραση διαφορετικών παραγόντων της μόλυνσης μπορεί να αποδοθεί σε μια ευρεία ποικιλία ιστών και κυτταρικών αντιδράσεων της αναπνευστικής τμήματος, όπου οι συγκεκριμένες μεταβολές συνδυάζονται με μη-ειδικές, ένα ή άλλο τρόπο επηρεάζουν την εκδήλωση και έκβαση της κύριας διαδικασίας.

Κάθε στάδιο είναι ένα συγκρότημα δομική αναδιάταξη των διαφόρων συστημάτων του σώματος και των οργάνων της αναπνοής, συνοδεύεται από βαθιές αλλαγές στις μεταβολικές διεργασίες, η ένταση της μεταβολικές αντιδράσεις του αναπνευστικού υπηρεσία, η οποία αντικατοπτρίζεται σε μορφολογική κατάσταση κυτταρικά και μη κυτταρικά στοιχεία του. Είναι σημαντικό να μελετηθούν οι πρώιμοι μηχανισμοί ανάπτυξης φλεγμονής της φυματίωσης που δημιουργήθηκαν τα τελευταία χρόνια.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Διαταραχές της μικροκυκλοφορίας και κατάσταση του φραγμού στον αέρα

Ήδη μία ημέρα μετά την ενδοφλέβια ένεση του Mycobacterium tuberculosis σε πνεύμονες ποντικών υπάρχουν χαρακτηριστικές αλλαγές στο μικροαγγειακό: προφίλ διαστολής μπορούν να παρατηρηθούν αγγειακού τριχοειδές δίκτυο πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα τοποθεσία ερυθροκύτταρα sladzhirovanie βρεγματικό. Electron-μικροσκοπική ανάλυση της ενδοθηλιακής επένδυσης των τριχοειδών του πνεύμονα παρατηρήθηκε επιφανειακή ενεργοποίηση lyuminarnoy κυττάρου, ενδοκυτταρική συμπτώματα οιδήματος της αποδιοργάνωσης micropinocytic κυστιδίων και συγχώνευση τους σε μεγάλα κενοτόπια. Land οιδηματώδη, φωτισμένη ενδοθηλιακά κυτταρόπλασμα τοποθετεί προεξοχές parusoobraznye σχηματίζονται τα οποία διαφέρουν από την ποσότητα και το μέγεθος των μικροαγγείων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, απελασματοποίηση παρατηρήθηκε τοπικά σε κυτοπλασμικές διεργασίες τους να είναι βασική στιβάδα, πάχυνση του τελευταίου και χαλάρωση.

Ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης του Mycobacterium tuberculosis σε όλα τα πειράματα μοντέλου κατά τις πρώτες 3-5 ημέρες παρατηρήθηκε αύξηση στη διαπερατότητα φράγματος αίματος, όπως αποδεικνύεται από τη συσσώρευση υγρού στο διάμεσο, ενδοκυτταρική ανάπτυξη οιδήματος όχι μόνο ενδοθηλιακά αλλά και alveolocytes τύπου 1 (Α1). Αλλαγές επηρεάζουν κυτοπλασμικές διεργασίες τους στο οποίο υπάρχουν τμήματα του φωτισμένη, οιδηματώδη κυτταρόπλασμα ικανό εξογκώματος ενδοκυψελιδικό χώρου.

Στον τομέα της Mycobacterium tuberculosis και γενίκευση της πνευμονικής σχηματισμού εστιών των πρωτογενών αδρανών κοκκιωματώδη μονοπύρηνα και πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα Α1 προσδιορίζεται με σε μεγάλο βαθμό παχύρρευστο, μερικές φορές καταστρέφονται κυτοπλασμικές διεργασίες, ένα γυμνό τμήματα της βασικής μεμβράνης. Σε πολλές alveolocytes τύπου 2 (Α2), οίδημα του κορυφαίου μικρολαχνών. ανομοιόμορφη επέκταση των προφίλ των μιτοχονδρίων και του κυτταροπλασματικού δικτύου. Υπερυδάτωση κυψελιδικών επιθηλιακών θέσεις συνοδεύεται από την απελευθέρωση του ρευστού, πρωτεΐνες του πλάσματος και κυτταρικών στοιχείων στην φλεγμονώδη χώρο vnutrial-veolyarnoe.

Σύγχρονες μελέτες μικροκυκλοφορίας κατέστησαν δυνατή την καθιέρωση του ηγετικού ρόλου του αγγειακού συστήματος στην ανάπτυξη των αρχικών φάσεων της φλεγμονής. Διεγερμένο από κυτοκίνες, το ενδοθήλιο εκκρίνει βιολογικώς δραστικές ουσίες - συγκολλητικά μόρια (ιντεγκρίνες σελεκτίνης). Διάφορα μεσολαβητές (μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος), και αυξητικούς παράγοντες, ρίζες οξυγόνου, οξειδίων του αζώτου, κλπ, για να εξασφαλιστεί η αλληλεπίδραση μεταξύ του ενδοθηλίου και πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα καθώς και μεταξύ άλλων κυτταρικών στοιχείων της φλεγμονής. Έχει αποδειχθεί ότι η L-σελεκτίνη διαμεσολαβεί την αποκαλούμενη επίδραση "κυλιόμενου ουδετερόφιλου". είναι το αρχικό στάδιο προσκόλλησης αυτών των κυττάρων στο ενδοθήλιο. Ένα άλλο είδος της σελεκτίνης είναι η Ρ-σελεκτίνη - μετά την έκθεση σε ενδοθηλιακά κύτταρα, οι μεταβολίτες ισταμίνης ή οξυγόνου μεταφέρονται στην επιφάνεια τους, διευκολύνοντας την πρόσφυση των ουδετεροφίλων. Η Ε-σελεκτίνη ανιχνεύεται επίσης στην επιφάνεια ενεργοποιημένων από κυτοκίνη ενδοθηλιακών κυττάρων. εμπλέκεται στη διαδικασία ενδοθηλιακής αλληλεπίδρασης των μετακλιματικών φλεβιδίων με Τ-λεμφοκύτταρα.

Κυτοκίνες. μονο- και κατανέμονται polynuclears προκαλέσει την αναδιάρθρωση του κυτταροσκελετού των ενδοθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα την μείωση τους και να αυξήσουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών. Με τη σειρά του, το πέρασμα-πολύμορφο noyadernyh λευκοκύτταρα μέσω του τοιχώματος του αιμοφόρου αγγείου μπορεί να συνοδεύεται από βλάβη και αυξημένη διαπερατότητα στις πρωτεΐνες υγρού και πλάσματος και αλλαγές στη σύνθεση ή την δραστηριότητα των μορίων προσκόλλησης οδηγεί σε αυξημένη μετανάστευση των μονοκυττάρων και λεμφοκυττάρων, παρέχοντας περαιτέρω ανάπτυξη της φλεγμονώδους απόκρισης. Συμβαίνουν στην αναπνευστική οδό για την αντιμετώπιση Mycobacterium tuberculosis, επηρεάζει όλες τις δομές του αναπνευστικού τμήματος.

Κατά τη διάρκεια του σχηματισμού και ωρίμανσης των κόκκων του φυσαλιδώδους υλικού, δηλ. στο δεύτερο στάδιο της ανάπτυξης μιας συγκεκριμένης διαδικασίας, αναπτύσσονται διαταραχές στη δομή των διασωληνωτών διαφραγμάτων. Το οίδημα, ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και η ινιδιογένεση στο ενδιάμεσο σημείο μεταβάλλουν σημαντικά την μορφο-λειτουργική κατάσταση του αναπνευστικού επιθηλίου, ιδιαίτερα κοντά στις εστίες της φλεγμονώδους αντίδρασης. Οι παραβιάσεις των συνθηκών του μικροπεριβάλλοντος και οι ζωτικές λειτουργίες των κυψελιδικών κυττάρων επηρεάζουν δυσμενώς τη λειτουργική κατάσταση του αεραγωγικού φραγμού και την ανταλλαγή αερίων των πνευμόνων.

Μαζί με τις προαναφερθείσες μεταβολές mezhalveolyarnyh χωρίσματα στην περιοχή οιδήματος προσελκύσουν την προσοχή εκφράζονται καταστροφικές αλλαγές του κυψελιδικού επιθηλίου, η οποία μπορεί να εντοπιστεί σε σημαντικό μήκος του. Αφορούν και τους δύο τύπους κυψελιδικών κυττάρων και έχουν μία διόγκωση οίδημα ενδοκυτταρικών οργανιδίων, η οποία οδηγεί σε διαταραχή της λειτουργίας και στη συνέχεια σε κυτταρικό θάνατο. Θραύσματα κατεστραμμένων κυψελιδικών κυττάρων. συμπεριλαμβανομένου του Α2, μπορεί να ανιχνευθεί στο ενδοκυψελικό περιεχόμενο. Υπάρχουν επίσης στοιχεία μακροφάγων, πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα, καθώς και σημαντικός αριθμός ερυθροκυττάρων και ηωσινοφίλων, που αντανακλούν την υψηλή διαπερατότητα του τριχοειδούς δικτύου. Μεταξύ των κατεστραμμένων κυττάρων προσδιορίζονται τα νημάτια του ινώδους και των συσσωματωμάτων τους.

Στις κυψελίδες, διατηρώντας τον αέρα, μπορείτε επίσης να δείτε τα σημάδια της διόγκωσης των χωρισμάτων των ιστών και κυττάρων δομές mezhalveolyarnyh. Επιπλέον, στην επιφάνεια των κυψελιδικών επιθηλιακών συμβαίνουν puzyreobrazovaniya διεργασίες αντικατοπτρίζοντας τα αρχικά στάδια του φραγμού αίματος αποδόμησης και «πλημμύρα» των κυψελίδων. Στο τελικό στάδιο της φυματίωσης φλεγμονή που παρατηρείται μια προοδευτική αύξηση σε εκφυλιστικές και καταστρεπτικές αλλαγές στα δομικά συστατικά των τερματικών τμημάτων του πνεύμονα, ιδίως στους τομείς της πνευμονικού παρεγχύματος που συνορεύουν τυρώδης νεκρωτικές εστίες ή εστίες φυματίωσης πνευμονίας. Παραβιάσεις της μικροκυκλοφορίας είναι ευρέως διαδεδομένα στη φύση.

Transcapillary διέλευση των πρωτεϊνών του πλάσματος του αίματος διευκολύνει την εύκολη εισαγωγή μέσα στο διάμεσο χώρο των κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλόκων (CIC) για τη διευκόλυνση της ανάπτυξης σε αυτό και τα δύο ανοσολογικές και δευτερογενή ανοσοπαθολογικών αντιδράσεων. Ο ρόλος του τελευταίου στην παθογένεση της φυματίωσης αποδεικνύεται και οφείλεται στην ενδοπνευμονική εναπόθεση του CEC. ένα ελάττωμα στο σύστημα φαγοκυττάρων, μια ανισορροπία στην παραγωγή κυτοκινών. ρυθμίζοντας τις ενδοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις.

Η περιοχή του πνευμονικού αέρα παρέγχυμα μειώνεται σε μία περιοχή αποκοπής 30%, τα τμήματα εναλλάσσονται με ζώνες που εκφράζονται ενδοκυψελιδικό οίδημα, ατελεκτασία και distelektaza, εμφυσηματικές επέκταση των κυψελίδων. Παρά την προοδευτική φύση της χωρίς θεραπεία της φυματίωσης φλεγμονής, υπάρχουν αντισταθμιστικά και αναγεννητικές διαδικασίες στις ελεύθερες θέσεις του πνευμονικού παρεγχύματος. Σύμφωνα με την έρευνα μας, στην perifocal φλεγμονή της λειτουργικής δραστηριότητας της ζώνης Α2 απευθύνεται κυρίως στη διατήρηση της ακεραιότητας του κυψελιδικού επιθηλίου, η αποκατάσταση των πληθυσμών Α1, η πιο ευαίσθητη στη δράση των φυματίωσης παράγοντες διαδικασίας. Α2 γεγονός συμμετέχουν σε διαδικασίες αναγέννησης ως μια πηγή της κυτταρικής αναπνευστικού επιθηλίου αναγνωρίζεται ευρέως σήμερα. Στις έντονη δραστηριότητα πολλαπλασιαστική αύξηση Α2 σε αυτές τις ζώνες αποκαλύπτοντας 6-10 δείχνει παρακείμενα νεαρή alveolocytes - «νεφρική ανάπτυξης» που έχουν την ίδια δομή πυρήνα καλά ανεπτυγμένα, σημαντική περιεκτικότητα σε κυτταρόπλασμα και τα μιτοχόνδρια πολυριβοσώματα μικρό αριθμό των εκκριτικών κοκκίων. Μερικές φορές σε αυτά τα κελιά μπορείτε να δείτε τα στοιχεία της μίτωσης. Ταυτόχρονα, τα αλλεολοκύτταρα ενδιάμεσου τύπου, που αντικατοπτρίζουν τον μετασχηματισμό του Α2 στο Α1, είναι εξαιρετικά σπάνια. Η διατήρηση ενός λειτουργία των οργάνων ανταλλαγή αερίων συμβαίνει λόγω της υπερτροφίας του κυψελιδικού σχηματισμού Α2 και ανάπτυξης μετασχηματισμού σημεία Α1 σε απομακρυσμένες περιοχές του πνευμονικού παρεγχύματος. Εδώ παρατηρούνται τα υπερδομικά σημάδια της δραστικής εκκριτικής λειτουργίας του Α2.

Αυτά τα δεδομένα συσχετίζονται με τα αποτελέσματα της ηλεκτρονικής μικροσκοπικής εξέτασης του κυψελιδικού επιθηλίου στο υλικό λειτουργίας. Σε ασθενείς με επούλωση εστιών μόλυνσης από φυματίωση, σχηματίζονται αδενωματώδεις δομές, οι οποίες μοιάζουν με αλλεολικά. Τα κύτταρα που φέρουν επένδυση έχουν μια υπερδομή του Α2, η οποία διατηρεί μοναδικούς εκκριτικούς κόκκους. Είναι χαρακτηριστικό ότι ο μετασχηματισμός του Α2 στο ΑΙ δεν συμβαίνει (δεν εντοπίζονται κυψελιδικά κύτταρα ενδιάμεσου τύπου), γεγονός που δεν επιτρέπει τη συσχέτιση αυτών των δομών με νεοδιαμόρφωτες κυψελίδες, όπως σημειώνουν ορισμένοι συγγραφείς.

διαδικασίες ανάκτησης του αναπνευστικού επιθηλίου, μετάβαση σχηματισμός alveolocytes παρατηρήθηκε μόνο στο πιο μακρινό πνευμονικό παρέγχυμα, τα οποία ορίζουν οζώδης αναπτύξεις alveolocytes αντίστοιχο «ανάπτυξη των νεφρών.» Εδώ, πραγματοποιείται η κύρια λειτουργία ανταλλαγής αερίων των πνευμόνων, τα κύτταρα του φραγμού αέρα-αίματος έχουν μια καλά ανεπτυγμένη υπερδομή με μεγάλο αριθμό κυψελίδων μικροπυνόκωσης.

Η μελέτη των διαφόρων μοντέλων της φυματίωσης φλεγμονής έδειξε ότι η ανάπτυξη υπό το πρίσμα των ειδικών φλεγμονής που σχετίζεται όχι μόνο με ορισμένες καταστροφικές αλλαγές του αναπνευστικού τμήματος απευθείας στο κέντρο της λοίμωξης, αλλά επηρεάζει το σύνολο του πνευμονικού παρεγχύματος, όπου υπάρχουν ενδείξεις διαταραχών της μικροκυκλοφορίας. αύξηση της διαπερατότητας των αιμοφόρων αγγείων των διασωληνωτών διαφραγμάτων. Με την εξέλιξη της φλεγμονώδους διεργασίας, φαινόμενο οίδημα αυξάνεται, η οποία αντικατοπτρίζεται σε alveolocytes κατάσταση, ειδικά την Α1. Οι αυλοί πολλών κυψελίδων είναι εν μέρει ή πλήρως γεμισμένοι με ρευστά και κυτταρικά στοιχεία φλεγμονής. Υποξία και ινωτικές αλλαγές ανταλλαγή αερίων μεσοκυψελιδικό διαφράγματα αντανακλάται στο φραγμό αίματος λειτουργία να οδηγήσει σε αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο των πειραματόζωων.

[7], [8], [9], [10]

Ο ρόλος των μακροφάγων των πνευμόνων

Lung μακροφάγα είναι ένα απλό συστατικό για όλα τα συστήματα του σώματος μονοπύρηνα φαγοκύτταρα που προέρχονται από το μυελό των οστών πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Κατά το διαχωρισμό ενός βλαστοκυττάρου, παράγονται πρόδρομοι μονοκυττάρων, μονοβλάστες και προβολικά κύτταρα. Μονοκύτταρα κυκλοφορούν στο αίμα και εν μέρει έξω στο διάμεσο ιστό των πνευμόνων, όπου για κάποιο χρονικό διάστημα μπορεί να είναι σε μία ανενεργή κατάσταση. Με την παρουσία των επαγωγέων της διαφοροποίησης που ενεργοποιούνται, κινούνται προς την επιφάνεια του αναπνευστικού και βρογχικού επιθηλίου, τα οποία περνούν από διάφορα στάδια ωρίμανσης, που γίνεται, αντίστοιχα, σε κυψελιδικά μακροφάγα και βρογχική. Η κύρια λειτουργία αυτών των κυττάρων είναι η λειτουργία απορρόφησης, η οποία σχετίζεται με την ικανότητά τους να φαγοκυττάρωση ενός ξένου υλικού. Όντας ένας από τους παράγοντες της φυσικής αντοχής του σώματος, προστατεύουν εκείνες τις περιοχές των πνευμόνων που έρχονται πρώτα σε επαφή με μικροοργανισμούς και αβιογόνους παράγοντες, δηλ. να διατηρηθεί η στειρότητα της επιθηλιακής επένδυσης των πνευμόνων καθ 'όλο το μήκος της. Το μεγαλύτερο μέρος του ξένου υλικού, όπως επίσης και θραύσματα των κατεστραμμένων κυτταρικών συστατικών ουσιαστικώς πλήρη πέψη μετά κενοτόπια σύζευξη fagosomnoy μακροφάγων (necrophagia, hemosiderophages) με λυσοσώματα περιέχουν πρωτεολυτικά ένζυμα. Για τα μακροφάγα πνεύμονα χαρακτηρίζονται από υψηλή περιεκτικότητα σε όξινης φωσφατάσης, μη ειδική εστεράση, καθεψίνη, φωσφολιπάση Α2, και τα ένζυμα του κύκλου του Krebs, ειδικά ηλεκτρικό. Ταυτόχρονα, γνωρίζουμε ότι ένας αριθμός παθογόνων των λοιμωδών νόσων, ιδίως M. Tuberculosis, μπορεί να μακρά επιμένουν στο κυτταρόπλασμα των κυψελιδικών μακροφάγων, επειδή έχουν πολύ ανθεκτική κυτταρικά τοιχώματα, που αντιτίθενται στην δράση λυσοσωματικών ενζύμων. Σε πειράματα μοντέλο, σε ζώα άνευ αγωγής, παρά την έντονη ενεργοποίηση της όξινης φωσφατάσης και άλλων υδρολασών στο κυτταρόπλασμα των κυψελιδικών μακροφάγων κατάφερε τηρούν ορισμένους πολλαπλασιαστική δραστικότητα του Mycobacterium tuberculosis και του παράγοντα σχηματισμού kolonievidnyh μικρές συστάδες.

Η χαμηλή μικροβιοκτόνος δράση των μακροφάγων των πνευμόνων συνδέεται με τα οργανοειδικά χαρακτηριστικά των φαγοκυττάρων, επειδή λειτουργούν σε ένα μέσο με υψηλή περιεκτικότητα σε οξυγόνο. Ενέργεια διεργασίες στο κυτταρόπλασμα τους υποστηρίζονται κυρίως λόγω οξειδωτικής καταβολισμό φωσφορυλίωση λιποπρωτεΐνης του οποίου συνδέεται με μία από τις κύριες λειτουργίες αυτών των κυττάρων που περιέχονται σε πνευμονικό επιφανειοδραστικό. Η εξαγωγή ενέργειας, ο εντοπισμός των οξειδωτικών διεργασιών επηρεάζουν το μιτοχονδριακό σύστημα, η ανάπτυξη του οποίου συσχετίζεται με τη λειτουργική κατάσταση του φαγοκυττάρου. Εδώ επίσης βρίσκεται η δισμουτάση υπεροξειδίου, ένα αντιοξειδωτικό ένζυμο άμυνας που καταλύει τη διάχυση του οξυγόνου απλής μορφής που σχηματίζεται όταν τα ηλεκτρόνια διέρχονται μέσω της αναπνευστικής αλυσίδας. Αυτό διαχωρίζει ριζικά τους μακροφάγους από τους πνεύμονες από τα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα, τα οποία λαμβάνουν οξυγόνο και βιοενέργεια κυρίως λόγω της γλυκόλυσης. Στην τελευταία περίπτωση το υπόστρωμα απευθείας διάσπαση λαμβάνει χώρα στο κυτοσόλιο και του ενεργοποιημένου οξυγόνου και σχηματίζονται χρησιμοποιώντας μυελοϋπεροξειδάση υπεροξείδιο του υδρογόνου αποτελούν ένα σημαντικό δυναμικό βακτηριοκτόνο δράση επί βακτηριδίων.

Χαμηλή βιοκτόνο μακροφάγα του πνεύμονα μπορεί να θεωρηθεί ως ένα είδος πληρωμής για την προσαρμογή στη λειτουργία της αερόβιες συνθήκες. Προφανώς, ως εκ τούτου, η καταπολέμηση μυκοβακτηριδίων της φυματίωσης μεταφέρονται μαζί με πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα και μονοκύτταρα εξιδρώματος (ονομάζεται επίσης μακροφάγων φλεγμονή). Παθογενετικά σημαντικό ότι δεν είναι όλα τα μακροφάγα πνεύμονα, κατασχέθηκαν Mycobacterium tuberculosis, απομακρύνονται από το πνευμονικό επιφανειοδραστικό και ένα μετατόπιση των βρογχικών εκκρίσεων - μερικά από αυτά που αναπτύσσονται στα διάκενα, που είναι το σημείο εκκίνησης για το σχηματισμό των χαρακτηριστικών ομάδων κυττάρων - κοκκιώματα.

Με την είσοδο στο ενδιάμεσο, πλούσιο σε αιμοφόρα αγγεία, οι μακροφάγοι των πνευμόνων με ελλιπή φαγοκυττάρωση αρχίζουν να παράγουν φλεγμονώδεις κυτοκίνες. ενεργοποιώντας το γειτονικό ενδοθήλιο. Στις μεμβράνες του τελευταίου, η έκφραση των ανοσοσφαιρινών αυξάνεται, με τη βοήθεια της οποίας εκτελείται επιλεκτική προσκόλληση μονοκυττάρων. Αφήνοντας την αγγειακή κλίνη, αυτά τα κύτταρα μετασχηματίζονται σε μακροφάγα του εξιδρώματος, τα οποία παράγουν φλεγμονώδεις μεσολαβητές, που προσελκύουν όχι μόνο μονο- αλλά και πολυπύρηνα στην εστίαση.

Ταυτόχρονα, το σήμα για την ανάπτυξη της κοκκιωματώδους αντίδρασης προέρχεται από τα ευαισθητοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, τα τελεστές υπερευαισθησίας του καθυστερημένου τύπου, Μεταξύ των λεμφοκυττάρων. τα οποία αυτά τα κύτταρα αρχίζουν να παράγουν, ο παράγοντας που αναστέλλει τη μετανάστευση των μονοκυττάρων και η IL-2, είναι μεγάλης σημασίας για την κοκκομε-λογένεση. Επιταχύνουν την εισροή και σταθεροποιούν τα μονοκύτταρα στο επίκεντρο της λοίμωξης, ρυθμίζουν τον μετασχηματισμό τους σε φαγοκυτταρικούς, εκκριτικούς και αντιγονικούς μακροφάγους.

Πρέπει να το τονίσουμε αυτό. Όντας κυτταρικό μηχανισμό άμυνας του αναπνευστικού συστήματος από τη διείσδυση του παθογόνου, κοκκιωματώδη αντίδραση σε φυματιώδη φλεγμονή των πνευμόνων αντανακλά τελικά την αποτυχία των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων για την καταπολέμηση του Mycobacterium tuberculosis. Ως εκ τούτου, τα μακροφάγα πρέπει να πολλαπλασιάζονται συνεχώς (αύξηση του αριθμού του πληθυσμού) και διαφοροποιούνται σε μεγαλύτερα φαγοκύτταρα (για να βελτιωθεί η ποιότητα proteoliea). τι είναι γιγάντια κύτταρα όπως ξένα σώματα. Οι φαγοσώματα τελευταία κάτω από ένα ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, μπορείτε να δείτε όχι μόνο το Mycobacterium tuberculosis, αλλά και μεγάλες αποπτωτικά κύτταρα και τα θραύσματα των κατεστραμμένων πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα. Την ίδια υπερδομική σημάδια της πρωτεολυτικής δραστικότητας (βαθμός ανάπτυξης της συσκευής λυσοσωμικών) σε αυτά τα φαγοκύτταρα ανά μονάδα επιφάνειας του κυτταροπλάσματος δεν διέφερε σημαντικά από την μονού πυρήνα. Από την άποψη αυτή, οι μακροφάγοι των πνευμόνων προσελκύονται συνεχώς στην εστίαση των πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων, τα οποία έχουν μεγαλύτερη βιοκτόνο δράση. τελευταία ενεργοποίηση συνοδεύεται από απελευθέρωση στο εξωκυτταρικό περιβάλλον και ένα σημαντικό αριθμό υδρολασών οξειδωτικών, που οδηγεί στην αποσύνθεση του ιστού. το σχηματισμό των τυχαίων μαζών στο κέντρο της εστίασης.

Οι πιο έντονη μεταβολικές ανωμαλίες που παρατηρούνται σε ασθενείς με οξεία προοδευτική μορφές πνευμονικής φυματίωσης, που συμβαίνουν με υπεροχή των αντιεξιδρωματική και εναλλακτική φλεγμονώδη απόκριση, με πάνω από προοδευτική μορφές πνευμονικής φυματίωσης χαρακτηρίζεται, κατά κανόνα, εκφραζόμενο ανοσοκαταστολή των Τ κυττάρων. Καταστολή της ανοσίας Τ κυττάρου, σοβαρή λεμφοπενία οδηγήσει σε διαταραχή των αλληλεπιδράσεων κυττάρου-κυττάρου, η αναστολή της κοκκιωματώδους αντιδράσεων.

Η έλλειψη ενεργοποιημένων μονοκυττάρων και λεμφοκυττάρων, σε συνδυασμό με την μορφο-λειτουργική ανεπάρκεια τους, μπορεί να είναι συνέπεια αυξημένης απόπτωσης. Η ανισορροπία των κυτοκινών που προκύπτουν σε τέτοιες περιπτώσεις μπορεί να χρησιμεύσει ως δείκτης ενός ελαττώματος στο ανοσοποιητικό σύστημα. Η διαδικασία της απόπτωσης έχει χαρακτηριστικά μορφολογικά χαρακτηριστικά: τη συμπύκνωση χρωματίνης στην πυρηνική μεμβράνη, την αποσύνθεση του πυρήνα, τον σχηματισμό κυτταρικών θραυσμάτων (αποπτωτικά σώματα) και τη φαγοκυττάρωση τους από μακροφάγα.

Με τα χαρακτηριστικά της λειτουργούσας μακροφάγων πνευμόνων σχετίζεται όχι μόνο την ικανότητά τους να φαγοκυττάρωση, αλλά επίσης στην ανάπτυξη ενός μεγάλου αριθμού κυτοκινών που απαιτούνται για την ενεργοποίηση και τη ρύθμιση των πολλών εξωκυτταρικών αντιδράσεων και διεργασιών που λαμβάνουν χώρα στην εστία της φλεγμονής φυματικός. Με τη βοήθειά τους πραγματοποιείται ενημέρωση και τη διαφοροποίηση των μονοπύρηνων κυττάρων αυτορύθμισης, οι αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου κατασκευάστηκε σε μια συγκεκριμένη διεργασία και την αναγέννηση.

Ο καθολικός διαμεσολαβητής των ενδοκυτταρικών αλληλεπιδράσεων είναι η IL-1, ο στόχος για τον οποίο είναι λεμφοκύτταρα, πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα, ινοβλάστες. ενδοθηλιοκύτταρα και άλλα κυτταρικά στοιχεία. Σε αυτή την περίπτωση, η εκκριτική λειτουργία των μακροφάγων των πνευμόνων βασίζεται στις αρχές της αυτορρύθμισης, όταν το ίδιο κύτταρο εξασφαλίζει όχι μόνο ρυθμιστές εξωκυτταρικών διεργασιών, αλλά αναστολείς που εμποδίζουν τη δράση τους. Οι εκκριτικοί μακροφάγοι στην υπερδομική τους οργάνωση είναι σημαντικά διαφορετικοί από τους φαγοκυτταρικούς. Αυτά περιέχουν σπάνια κενοφάγα και δευτερογενή λυσοσώματα, αλλά έχουν μια αναπτυγμένη φυσαλιδωτή συσκευή και άλλα υπερδομικά σημάδια έκκρισης. Ιδιαίτερα καλά εκφράζονται σε επιθηλιοειδή κύτταρα, τα οποία ανήκουν στους υπερδραστικούς εκκριτικούς μακροφάγους.

Ορισμένα στάδια διαφοροποίησης των μακροφάγων των πνευμόνων μπορούν σαφώς να εντοπιστούν κάτω από το φως και ειδικά το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο στο υλικό της βρογχοκυψελιδικής πλύσης. Ανάλογα με τη δομική οργάνωση του πυρήνα και του κυτταροπλάσματος, αναγνωρίζονται μεταξύ τους νεαρά μη ενεργοποιημένα και βιοσυνθετικά μονοπύρηνα, καθώς και ώριμα φαγοκυτταρικά και εκκριτικά μακροφάγα. Νεαρά μη ενεργοποιημένα κύτταρα (διαμέτρου 15-18 μικρά) συνήθως αποτελούν περίπου το 1/5 όλων των στοιχείων μακροφάγων. Έχουν στρογγυλεμένο πυρήνα με απαλά περιγράμματα: το κυτταρόπλασμα είναι ασθενώς βασεόφιλο, δεν περιέχει εγκλείσματα. Κάτω από το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σε αυτά τα κύτταρα, σπάνια προφίλ του κυτταροπλασματικού δικτύου και των μιτοχονδρίων, διάφορα μικρά κοκκία τύπου λυσοσώματος και ελεύθερα ριβοσώματα παρατηρούνται.

Οι ενεργοποιημένοι, βιοσυνθετικοί μακροφάγοι έχουν μεγαλύτερα μεγέθη (διάμετρος 18-25 μικρά), ο πυρήνας διαφέρει σε κυματιστά περιγράμματα και ένα ξεχωριστό πυρήνα. Έχουν ένα βασεόφιλο κυτταρόπλασμα, το οποίο περιέχει αναπτυγμένους μακριούς σωληνίσκους του κοκκώδους κυτταροπλασμικού δικτύου και πολυάριθμα πολυσώματα. Στοιχεία του ελασματοειδούς συμπλόκου ανιχνεύονται ταυτόχρονα σε δύο ή τρεις ζώνες, όπου συσσωρεύονται πρωτογενή λυσοσώματα. Τα δευτερεύοντα λυσοσώματα αντιπροσωπεύονται από απλές εγκλείσεις. Φαγοσώματα ανιχνεύονται σπάνια, γεγονός που αντανακλά την ετοιμότητα του κυττάρου για τη φαγοκυτταρική λειτουργία.

Διάμετρος των ώριμων μακροφάγων φωτός μεταβάλλεται επί μιας ευρείας κλίμακας (30-55 microns), ανάλογα με τη δραστηριότητα και λειτουργικά κύτταρα προσανατολισμό. Τα μεγαλύτερα μεγέθη είναι χαρακτηριστικές των μακροφάγων με έντονα δομικά χαρακτηριστικά της φαγοκυττάρωσης. Η επιφάνεια αυτών των κυττάρων σχηματίζει πολυάριθμες mikrovyrosty και μακράς pseudopods. Οβάλ ή κυκλικό πυρήνα συχνά είναι άκεντρων, έχει κυματιστό περίγραμμα. Μία σημαντική ποσότητα συμπυκνωμένη χρωματίνη βρίσκεται κοντά στην πυρηνική μεμβράνη, πυρηνίσκος μικρά (1-1,2 μικρά). Στο κυτόπλασμα προσδιορίζονται με την ενσωμάτωση μικρής σωληνάρια κοκκώδη κυτταροπλασματική δικτύου, δεξαμενή και κενοτόπια πλάκα σύμπλοκο, ελεύθερο ριβοσώματα. Τα κύτταρα περιέχουν ένα σημαντικό ποσό των μιτοχονδρίων, πρωτογενών (0,5-1 μικρά) και δευτερεύον (1.2-2 microns), λυσοσώματα, και διαφέρουν στο μέγεθος και τον αριθμό fagosomnye κενοτόπια. Η τελευταία περιέχει θραύσματα καταστρέφονται κυττάρου στοιχείων και Mycobacterium tuberculosis ( «necrophages», «hemosiderophages»), φυλλώδεις εγκλείσεις φωσφολιπίδιο φύση ( «fosfolipofagi») και / ή κόκκοι του ουδέτερο λίπος ( «lipofagi»), τα σωματίδια σκόνης, πίσσα του καπνού, καολίνη ( «coniophage "," Μακροφάγοι καπνιστών ").

Όταν ένα μόνιμο αντικείμενο εμφανίζεται πολυπύρηνα φαγοκυτταρικά μακροφάγα (πάνω από 70 μικρόμετρα σε διάμετρο) με πέντε ή περισσότερους πυρήνες. Τυπικά κύτταρα ξένων σωμάτων - το τελικό στάδιο της διαφοροποίησης σε μακροφάγων φαγοκυτταρικής λειτουργίας - ορίζουν ένα μέρος των κοκκιωμάτων και η κοκκοποίηση ιστού φυματιώδεις αλλοιώσεις. Οι μακροφάγοι των πνευμόνων με έντονη εκκριτική δράση (διάμετρος 25-40 μικρά) συνήθως δεν έχουν τυπική ψευδοποδία. Η φύση της επιφάνειας μπορεί να συγκριθεί με την λεπτή δαντελωτή τραχύτητα. που σχηματίζεται από πολυάριθμες, σχετικά μικρές μικρο-αναπτύξεις. Ένας στρογγυλεμένος ή ωοειδής πυρήνας περιέχει μια μικρή ποσότητα συμπυκνωμένης χρωματίνης, έναν καθαρό μεγάλο πυρήνα (1,5-2 μm). Το διαφανές κυτταρόπλασμα ουσιαστικά δεν περιέχει μεγάλες εγκλείσεις. Οι κοντοί αγωγοί κοκκώδη κυτταροπλασματική δικτύου που αντιπροσωπεύεται από ενιαίο προφίλ, ενώ η καλά αναπτυγμένη σύνολο στοιχείων πλάκας - πολυάριθμα κενοτόπια και κυστίδια με ένα ηλεκτρόνιο-διαφανές ή osmiophil περιεχομένων. Οι ίδιες δομές ανιχνεύονται στο έκτοπλασμα, όπου συγχωνεύονται άμεσα με το πλασμοελέσμα. Ακόμη και σε καπνιστές με εμπειρία, όπου όλα τα φαγοκυτταρικά κύτταρα περιέχουν χαρακτηριστικές εγκλείσεις καπνού καπνού. οι μακροφάγοι που εκκρίνουν έχουν μικρό αριθμό δευτερογενών λυσοσωμάτων και μονών σχηματισμών που μοιάζουν με φαγάσμα, δηλ. πρακτικά δεν απορροφούν το ξένο υλικό. Οι μακροφάγοι με υπερδομικά σημάδια εκκριτικής δραστηριότητας υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν είναι μεγαλύτερα από 4-8% στην πλύση των βρογχοκυψελίδων. Δεδομένου ότι η λειτουργία αυτών των κυττάρων σχετίζεται με το μεταβολισμό, σύνθεση και απελευθέρωση στο εξωκυτταρικό μέσο βιολογικώς δραστικές ουσίες που, τυχόν μηχανισμούς παραβίαση των ειδικών και μη ειδική άμυνα οδηγούν σε αύξηση του αριθμού τους, ο σχηματισμός των μακροφάγων με αυξημένο εκκριτική δυνατότητες - επιθηλιοειδή κύτταρα. Αποτελούν symplasts ή προκύπτουν ημιτελή μιτωτική διαίρεση μετασχηματίζονται σε χαρακτηριστικές πολυπύρηνα κύτταρα Πιρόγκοφ-Langhans - τελική διαφοροποίηση για να μακροφάγων εκκριτική δραστηριότητα.

Ανάλογα με την αντοχή του οργανισμού, η φύση της δράσης, οι διαδικασίες της ικανότητας φαγοκυτταρικών συνθήκες μετασχηματισμού μικροπεριβάλλον, ή δραστικότητα αντιγόνου-εκκριτικών έχουν τα δικά τους χαρακτηριστικά. Έχει αποδειχθεί ότι ο υπολογισμός της σχετικής ποσοστιαία περιεκτικότητα σε βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα μακροφάγα μορφολογική και τύπου (τύπος ορισμός μακροφάγων) ενισχύσεις στη διαφορική διάγνωση της φυματίωσης και άλλων πνευμονικών κοκκιομάτωση, επιτρέπει την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας etiotropic.

Η αναλογία του αριθμού των δραστικών φαγοκυττάρων και συνθετικών μακροφάγων των πνευμόνων δεν αντανακλά μόνο τη φύση της αντίδρασης ιστού στη ζώνη φλεγμονής του φυματιδίου, αλλά μπορεί να χρησιμεύσει ως δείκτης της δραστηριότητας της παθολογικής διαδικασίας. Το πρόβλημα της πληρότητας της φαγοκυττάρωσης στη φυματίωση παραμένει επίσης σημαντικό. Τα ευρήματά μας από πειραματικά και κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης μεταξύ φαγοκυττάρωση και παθογόνου εξαρτάται από την λειτουργική κατάσταση του μακροφάγου και βιολογικές ιδιότητες του μικροοργανισμού.

Κατάσταση του συστήματος επιφανειοδραστικών ουσιών

Advances πειραματικές και θεωρητικές κατευθύνσεις στη μελέτη των πνευμονικών επιφανειοδραστικών είναι δυνατόν να τυποποιηθεί η τρέχουσα κατανόηση της επιφανειοδραστικής ουσίας είναι ένα σύστημα πολλαπλών συστατικών, όπως κυτταρικά και μη κυτταρικά στοιχεία, δομική-λειτουργική ακεραιότητα η οποία παρέχει φυσιολογική εμβιομηχανική της αναπνοής.

Μέχρι σήμερα, η συσσωρευμένη ένα ορισμένο ποσό των πραγματικών στοιχείων, αποδεικνύεται όχι μόνο από τις σημαντικές δυνατότητες προσαρμογής του επιφανειοδραστικού συστήματος σε μια βαθιά αναδιάρθρωση του πνευμονικού αερισμού και αιμοδυναμικής, αλλά εξέφρασε επίσης την ευαισθησία των συστατικών της σε πολλές δυσμενείς παράγοντες της διαδικασίας φυματίωση, ο ειδικός χαρακτήρας της οποίας καθορίζεται από τη διάρκεια της επιμονής του παθογόνου, κυματιστή πορεία της διαδικασίας , βαθιές διαταραχές της μικροκυκλοφορικής κλίνης. Η παρατηρούμενη με αλλαγές επηρεάζουν όχι μόνο τη ζώνη σχηματισμού εστιών μόλυνσης, αλλά επίσης και απομακρυσμένο δραστικά τμήματα λειτουργίας του πνευμονικού παρεγχύματος. Στο πλαίσιο αυτό, είναι σημαντικό να αξιολογηθεί η χρησιμότητα των μορφολογικών και λειτουργικών συνιστωσών των διαφόρων επιφανειοδραστικών συστημάτων, που επισημαίνουν τις αλλαγές που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση διαταραχών της αναπνευστικής λειτουργίας surfaktantzavisimyh και έγκαιρη διόρθωση.

Τα πρώτα δείγματα καταστροφής του πνευμονικού επιφανειοδραστικού μπορούν να παρατηρηθούν σε πειραματικά μοντέλα χρησιμοποιώντας ειδικές μεθόδους στερέωσης του πνεύμονα. Στο αρχικό στάδιο ανάπτυξης της φυματιώδους φλεγμονής είναι τοπικής φύσης και εκφράζονται κυρίως στους τομείς του ενδοαλειολικού οιδήματος. Κάτω από το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, είναι δυνατόν να παρατηρηθούν διάφορα στάδια απολέπισης και καταστροφής του εξωτερικού φιλμ - της επιφανειοδραστικής μεμβράνης από το οίδημα. Αυτές οι αλλαγές εκδηλώνονται πλήρως στις εστίες της φλεγμονής του φυματιδίου, όπου το υλικό του κατεστραμμένου επιφανειοδραστικού εντοπίζεται ευρέως στη σύνθεση των ενδο-κυψελοειδών περιεχομένων.

Οι σημειούμενες αλλαγές στην εξωκυτταρική επένδυση των κυψελίδων λαμβάνουν χώρα στις εστίες διαφόρων βακτηριακών πνευμονιών. Στην περίπτωση αυτή το μέρος Α2. κυρίως σε περιφερικές κυψελίδες, εκτελεί αντισταθμιστική παραγωγή επιφανειοδραστικών ουσιών. Ένα διαφορετικό πρότυπο παρατηρείται στην αναπνευστική οδό για την ανάπτυξη της φλεγμονής της φυματίωσης ήταν παθογόνο έχει δυσμενή επίδραση επί των διαδικασιών των ενδοκυτταρική σύνθεση του επιφανειοδραστικού. Απευθείας έγχυση του Mycobacterium tuberculosis στον πνεύμονα των σκύλων (τρυπήσει το στήθος) έδειξε ότι η διάσπαση των κυτταροπλασματικών προφίλ δικτύου που παρατηρήθηκαν στα μιτοχόνδρια και Α2 στα πρώτα 15-30 λεπτά? Μετά από μερικές ώρες στο σημείο της μόλυνσης, τα κυψελιδικά κύτταρα καταστρέφονται πλήρως. Η ταχεία ανάπτυξη ανεπάρκειας επιφανειοδραστικών ουσιών οδηγεί σε μείωση των κυψελίδων και στην ταχεία εξάπλωση της φλεγμονώδους διεργασίας στο περιβάλλον παρέγχυμα. Στο παρακείμενο κυψελίδωμα, κυριαρχούν μικρά νεαρά Α2 με μικρά μικρά εκκριτικά κοκκία ή μεγάλα κύτταρα με σημεία κενοτοπισμού ενδοκυτταρικών δομών, μερικές φορές με πλήρως κατεστραμμένο κυτόπλασμα. Σε alveolocytes, όπου υπάρχουν στοιχεία που αναπτύχθηκαν κυτταροπλασματική δικτύου και σετ πλάκα, αποκάλυψε τεράστια osmiophilic πεταλοειδή σώματα (OPT). που δείχνει την καθυστέρηση (αναστολή) της απομάκρυνσης ενδοκυτταρικού επιφανειοδραστικού στην επιφάνεια των κυψελίδων.

Μαθηματική μοντελοποίηση της εκκριτικής λειτουργίας του Α2 στις ελεύθερες θέσεις του πνευμονικού παρεγχύματος με αυξημένο λειτουργικό φορτίο έδειξε ότι παρά την αύξηση στην πυκνότητα όγκου και η αφθονία των ώριμων εκκριτικών κοκκίων, το δυναμικό απόθεμα του πληθυσμού δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Έχει καθιερωθεί. ότι σε συνθήκες αυξημένης αγγειακής διαπερατότητας, η ανάπτυξη της υποξίας και ινωτικών αλλάζει χωρίσματα mezhalveolyarnyh διαταραχθεί η ισορροπία της διαδικασίας της ωοτοκίας και την ωρίμανση της προστατευόμενης περιοχής στην επικράτηση του τελευταίου. Ταχεία OPT ωρίμανση οδηγεί συχνά σε αύξηση εκκριτικά κοκκία αποτελούνται από ένα ηλεκτρόνιο-διαφανή μήτρα ουσία, ενώ το περιεχόμενο του τασιενεργού υλικού osmiophil μπορεί να είναι αμελητέα? πλάκα τασιενεργό υλικό συσκευάζονται χαλαρά, καταλαμβάνει μόνο 1 / 3-1 / 5 κοκκία όγκο εκκριτική. Η παραβίαση των αρχικών σταδίων έκκρισης μπορεί να εξηγήσει την εμφάνιση σημαντικού αριθμού Α2 με κενοτοπία OPT. Τέτοια κύτταρα τυπικώς έχουν υπερδομική σημάδια αποικοδόμησης (λεύκανσης κυτταροπλασματική μήτρα, οιδηματώδη διόγκωση των μιτοχονδρίων, σωληνάρια και ελασματώδη κυτταροπλασματική πολύπλοκο δίκτυο) που υποδεικνύει η εξασθένιση των ενδοκυτταρικών διεργασιών παράγουν επιφανειοδραστικό.

Χαρακτηριστικά, η μείωση της σύνθεσης του επιφανειοδραστικού που συνοδεύεται από την εμφάνιση των φωσφολιπιδίων στις κυτταροπλασματικές κοκκία A2 ουδέτερα λιπίδια. Επαρκής αντανάκλαση του μεταβολισμού των λιπιδίων στις πληγείσες πνεύμονα φυματίωση πειραματόζωα και τον άνθρωπο είναι η συσσώρευση στις κυψελίδες και υλικό Bron-hoalveolyarnogo πλύση lipofagov-μακροφάγα (κύτταρα αφρός) των διαφορετικών βαθμό ωρίμανσης. Παράλληλα, παρατηρείται σημαντική αύξηση της περιεκτικότητας υγρών πλύσης σε ουδέτερα λιπίδια και μείωση της αναλογίας των συνολικών φωσφολιπιδίων.

Ένα από τα πρώτα σημάδια της επιφανειοδραστικής ουσίας αποικοδόμησης σε πειραματικά και κλινικά αναπνευστική φυματίωση είναι η απώλεια της ικανότητας του να σχηματίζει μεμβράνη δομές υλικού οπίσθιας κάλυψης. Αντ 'αυτού, η επιφάνεια των κυψελίδων στα κυψελιδικά μακροφάγα φαγοσώματα άμεσα στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα του υλικού μπορεί να δει κανείς κατσαρά σε μεμβράνη μπάλες ( «γιγαντιαία μπάλες στρώσεις») χωρίς το χαρακτηριστικό τρισδιάστατο οργάνωση. Το βάθος των καταστρεπτικών αλλαγών στο σύστημα επιφανειοδραστικών ενεργειών υποδεικνύεται επίσης από τη συχνότητα ανίχνευσης στο ξεπλένισμα του αποπληθωρισμένου Α2. Αυτά τα δεδομένα συσχετίζονται με τα αποτελέσματα των βιοχημικών και φυσικοχημικών μελετών των πνευμονικών επιφανειοδραστικών ουσιών.

Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα αποκαλυπτόμενα χαρακτηριστικά, για να χαρακτηρίσουμε την κατάσταση του συστήματος επιφανειοδραστικών ουσιών, εντοπίστηκαν τρεις βαθμοί των παραβιάσεών του: μικρές, σοβαρές, ευρέως διαδεδομένες. Το τελευταίο αντικατοπτρίζει έναν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αναπνευστικής ανεπάρκειας που εξαρτάται από τασιενεργό σε ασθενείς με προχωρημένες καταστροφικές μορφές της ασθένειας.

Τα αποτελέσματα της έρευνας δείχνουν ότι οι διεργασίες που σχετίζονται με την αύξηση της διαπερατότητας του φραγμού του αίματος αέρα είναι η βάση των διαταραχών που εμφανίζονται στο πνευμονικό σύστημα των επιφανειοδραστικών σε φυματίωση:

• βλάβη του επιφανειοδραστικού επί της κυψελιδικής επιφάνειας.
• αλλαγή στο μεταβολισμό και βλάβη στο Α2.
• παραβίαση μηχανισμών αφαίρεσης από τις κυψελίδες του χρησιμοποιημένου επιφανειοδραστικού.

Ταυτόχρονα, μελέτες έχουν καταδείξει ότι ο κυριότερος κυτταρολογικός μηχανισμός που υποστηρίζει το λειτουργικό δυναμικό του επιφανειοδραστικού συστήματος σε μεταβαλλόμενη φλεγμονή της φυματίωσης είναι εύκολο να αυξήσει τον αριθμό των υπερτροφικών Α2. κυρίως σε μια απόσταση από την ειδική εστία του πνευμονικού παρεγχύματος.

[11], [12], [13], [14], [15]

Γενετικές πτυχές ευαισθησίας στη φυματίωση

Πριν αρχίσουμε την ανάλυση της τρέχουσας κατάστασης της έρευνας στον τομέα των μηχανισμών της αντικαταθλιπτικής ανοσίας και της ανοσογενετικής της φυματίωσης, θεωρούμε απαραίτητο να σταθούμε σε ορισμένες κοινές θέσεις.

• Πρώτον, τα μυκοβακτήρια, όπως είναι γνωστό, πολλαπλασιάζονται και καταρρέουν κυρίως σε μακροφάγα. Πολύ λίγα στοιχεία (και είναι αντιφατικά) δείχνουν ότι. ότι υπάρχουν μερικοί παράγοντες που μπορούν να καταστρέψουν το μυκοβακτηρίδιο εξωκυτταρικά.
• Δεύτερον, δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι το ουδετερόφιλο σύστημα φαγοκυττάρων διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην προστασία από λοιμώξεις από φυματίωση.
• Τρίτον, δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι αντισώματα κατά της φυματίωσης μπορούν είτε να καταστρέψουν το μυκοβακτηρίδιο εξωκυτταρικά είτε να προάγουν την ενδοκυτταρική καταστροφή σε μακροφάγα ή σε κάποιο άλλο τύπο κυττάρου.
• Τέταρτον - υπάρχουν πολλά γεγονότα που υποστηρίζουν τη ρήτρα γι 'αυτό. ότι η κεντρική σύνδεση της ανοσίας κατά της φυματίωσης είναι τα Τ-λεμφοκύτταρα και ότι ασκούν την ρυθμιστική τους επίδραση μέσω του συστήματος των φαγοκυττάρων.
• Πέμπτον - υπάρχουν αρκετές αποδείξεις ότι οι κληρονομικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στη μόλυνση από τη φυματίωση.

Τα δεδομένα που μαρτυρούν το σημαντικό ρόλο των γενετικών παραγόντων στην ευαισθησία στη φυματίωση στους ανθρώπους είναι αρκετά πειστικές. Πρώτον, αυτό υποδηλώνεται από το γεγονός ότι με εξαιρετικά υψηλό ποσοστό μόλυνσης του M. Tuberculosis (περίπου το ένα τρίτο του ενήλικου πληθυσμού του πλανήτη), η ασθένεια αναπτύσσεται μόνο σε ένα μικρό μέρος των ανθρώπων. Αυτό υποδεικνύεται επίσης από ένα διαφορετικό επίπεδο ευαισθησίας σε λοίμωξη σε διάφορες εθνοτικές ομάδες και από την κληρονομικότητα ευαισθησίας και αντοχής στη φυματίωση σε οικογένειες με πολλαπλές περιπτώσεις της νόσου. Τέλος, η απόδειξη αυτής της κατάστασης είναι μια σημαντικά αυξημένη συμφωνία της κλινικώς εκφρασμένης φυματίωσης σε μονοζυγωτικά (ταυτόσημα) δίδυμα σε σύγκριση με το dizygotic.

Παραδοσιακές γενετικές μελέτες στη φυματίωση

Ο ρόλος του κύριου συμπλόκου ιστοσυμβατότητας και του NRAMP *

Ταυτοποίηση των γονιδίων και αλληλόμορφα τους, η έκφραση του οποίου εξαρτάται από την ευαισθησία ή αντίσταση σε ΤΒ, επιτρέπουν όχι μόνο να διεισδύουν βαθιά μέσα στους θεμελιώδεις μηχανισμούς του ανοσοποιητικού συστήματος και την ανάπτυξη της παθολογικής διαδικασίας σε φυματίωση, αλλά και έφερε πιο κοντά σε μια πραγματικότητα, η χρήση των μεθόδων της γενετικής δακτυλογράφησης να εντοπίσει μεταξύ υγιών ατόμων γενετικά αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης από φυματίωση, που απαιτεί μέτρα πρόληψης προτεραιότητας, ειδικότερα - μια ειδική προσέγγιση για τον εμβολιασμό.

* - Η πρωτεΐνη μακροφάγων που σχετίζεται με τη φυσική αντίσταση είναι μια πρωτεΐνη μακροφάγου που σχετίζεται με τη φυσική αντίσταση.

Υπάρχει σημαντική πειραματική εργασία η οποία δείχνει το ρόλο ενός αριθμού γενετικών συστημάτων και των μεμονωμένων γονιδίων (Η2, BCG1, Tbc1, XID et αϊ.) στην αντίσταση (ευαισθησία) προς φυματίωσης σε ποντίκια. Στους ανθρώπους, το πιο μελετημένο περιλαμβάνουν γονίδια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) τάξης II της, συμπεριλαμβανομένων των πολύπλοκων οικογένεια αλληλόμορφα HLA-DR2 (ανθρώπου) αποκαλύπτει ένα μάλλον υψηλό βαθμό συσχέτισης με αυξημένη συχνότητα σε αρκετές εθνικά απομακρυσμένες μεταξύ τους πληθυσμούς, και αλληλόμορφα HLA-DQ επηρεάζουν την κλινική εικόνα της φυματίωσης. Πρόσφατα επιτευχθεί τις πρώτες επιτυχίες στην ανάλυση λόγω της φυματίωσης σε γονιδιακή ανθρώπους NRAMP1. Αυτά τα δεδομένα είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτο, διότι αυτό το γονίδιο έχει υψηλή ομολογία με εκφράζεται επιλεκτικά στα μακροφάγα γονιδίωμα NRAMP1 ποντικού (το παλιό όνομα - BCG 1, δεδομένου ότι ελέγχει την ευαισθησία σε Μ bovisBCG), η οποία επηρεάζει αναμφισβήτητα την επιδεκτικότητα σε ενδοκυτταρικά παθογόνα (συμπεριλαμβανομένων συμπεριλαμβανομένων των μυκοβακτηρίων).

Μεταλλάξεις που οδηγούν σε απώλεια της λειτουργίας

Αρκετά γονίδια ταυτοποιήθηκαν, τα οποία όταν αλλαγές που οδηγούν σε πλήρη απώλεια της ικανότητας να κωδικοποιούν ένα λειτουργικά ενεργό προϊόν ( «knockout» γονίδιο), ιδιαίτερα που πάσχουν ικανότητα των ποντικών να αναπτύξει μια προστατευτική ανοσολογική απόκριση κατά τη διάρκεια της μόλυνσης με Mycobacterium. Αυτά είναι τα γονίδια που κωδικοποιούν την ΙΡΝ-γ. IL-12, ΤΝΡ-α, καθώς και υποδοχείς κυττάρων ανοσοποιητικού συστήματος σε αυτές τις κυτοκίνες. Από την άλλη πλευρά, όταν η «knockout» των γονιδίων που κωδικοποιούν IL-4 και IL-10 κατά τη διάρκεια μόλυνσης φυματίωσης δεν διέφερε από εκείνη του άγριου (πηγή) ποντικοί Τύπος Αυτά τα δεδομένα επιβεβαίωσαν σε γενετικό επίπεδο πρωτογενούς προστατευτικό ρόλο στην ικανότητά φυματίωσης του ανοσοποιητικού συστήματος ( πρώτα από όλα, Τ1-λεμφοκύτταρα) ανταποκρίνονται σε λοίμωξη με παραγωγή κυτοκινών τύπου 1, αλλά όχι τύπου 2.

Εφαρμόστηκε η δυνατότητα εφαρμογής αυτών των δεδομένων σε μυκοβακτηριακές λοιμώξεις στους ανθρώπους. Σε πολύ σπάνιες οικογένειες στις οποίες παιδιά από πολύ νεαρή ηλικία υπέφεραν από υποτροπιάζουσες μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις και σαλμονέλωση. Ultrahigh ευαισθησία οφείλεται σε ομόζυγη μη συντηρητικές μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν υποδοχείς κυττάρου για την ΙΡΝ-γ και IL-12, που κληρονομήθηκε από ετερόζυγους γονείς σε αυτές τις μεταλλάξεις? όπως ήταν αναμενόμενο, με αυτή την κληρονομιά σπάνιων μεταλλάξεων, οι γάμοι ήταν στενά συνδεδεμένοι. Ωστόσο, τέτοιες μεγάλες παραβιάσεις οδηγούν σε τόσο υψηλή ευαισθησία σε λοιμώξεις, οι οποίες πρακτικά δεν επιτρέπουν στο παιδί να επιβιώσει για περισσότερο από αρκετά χρόνια. και ακόμη και σε σχεδόν στείρες συνθήκες.

Αυτές οι ίδιες σκέψεις προκαλούν μια κάπως σκεπτικιστική εκτίμηση της ίδιας της προσέγγισης της προσομοίωσης ζωικών λοιμώξεων με μεταλλάξεις νοκ-άουτ στα γονίδια που παίζουν πρωταρχικό ρόλο στην προστασία από αυτές τις μολύνσεις. Τέτοιες μεταλλάξεις οδηγούν στην έκφραση φαινοτύπων που δεν έχουν την πιθανότητα επιβίωσης κάτω από κανονικές συνθήκες και θα εξαλειφθούν γρήγορα με επιλογή. Έτσι. ποντίκια που δεν εκφράζουν προϊόντα MHC τάξης II και επομένως δεν έχουν κανονική δεξαμενή CD4 λεμφοκυττάρων. μετά τη μόλυνση το M. Tuberculosis σε σύντομο χρονικό διάστημα πεθαίνει από τη διάχυτη μόλυνση. Μια πολύ παρόμοια ροή φυματίωσης στους ανθρώπους παρατηρείται με έντονη πτώση του αριθμού των κυττάρων CD4 στα τελευταία στάδια του AIDS. Κατά την επίλυση των προβλημάτων των γενετικών προσδιορισμός των ομάδων υψηλού κινδύνου και γενικά να κατανοήσουν τις γενετικές αιτίες αυξημένη ευαισθησία μέσα σε κανονικές τιμές ερευνητής κατανομή του πληθυσμού, αν και όχι με τον καλύτερο (για τους λόγους), αλλά αρκετά βιώσιμη άτομα. Αυτή η πτυχή του προβλήματος μιλά υπέρ της χρήσης πιο παραδοσιακών πειραματικών μοντέλων για γενετική ανάλυση, για παράδειγμα, των διαπεριφερειακών διαφορών στη ροή της φυματίωσης σε ποντίκια.

Διαλογή του γονιδιώματος και προηγουμένως άγνωστα γονίδια ευαισθησίας στη φυματίωση

Πίσω στο 1950-1960-ες έχουν δείξει ότι η κληρονομικότητα της ευαισθησίας και της αντίστασης σε σημεία φυματίωσης σε πειραματόζωα είναι ένα συγκρότημα, πολυγονιδιακή χαρακτήρα. Σε αυτήν την περίπτωση, πρώτα απ 'όλα, θα πρέπει να επιλέξετε εκφράζεται σαφώς, «πολύ διαφορετικό» μεταξύ των ευαίσθητων και ανθεκτικών φαινοτύπων των ζώων ή των ιδιωτών, δηλαδή, τα χαρακτηριστικά της νόσου, και στη συνέχεια να διερευνήσει τη φύση της κληρονομίας τους. Δεύτερον, είναι απαραίτητο να λάβουμε υπόψη ότι a priori δεν έχουμε ιδέα γι 'αυτό. πόσα γονίδια εμπλέκονται στον έλεγχο της νόσου και πώς αυτά βρίσκονται στο γονιδίωμα. Ως εκ τούτου, θα πρέπει είτε χρησιμοποιώντας γενετικές τεχνικές εκ των προτέρων για τη μείωση της γενετικής ποικιλότητας στον πληθυσμό της μελέτης, η διάσπαση της μελέτησαν τα χαρακτηριστικά (η οποία είναι δυνατή μόνο σε πειράματα σε ζώα) ή εξέταση ολόκληρου του γονιδιώματος με τη χρήση στατιστικών μεθόδων δεν είναι Μέντελ και ποσοτική γενετική, ή ένας συνδυασμός αυτών των τεχνικών. Μετά μέθοδοι εκδορά έχουν αναπτυχθεί χρησιμοποιώντας γονιδιωματικό οικόπεδα μικροδορυφορικών DNA PCR και τη στατιστική επεξεργασία και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, γενετική ανάλυση έχει αρχίσει ευπάθεια σε φυματίωση σε ένα νέο επίπεδο.

Οι προσεγγίσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω εφαρμόστηκαν πρόσφατα με επιτυχία σε γενετικά πειράματα σε γραμμικά ποντίκια από δύο ομάδες ερευνητών. Μια ομάδα συγγραφέων από CTRI μαζί με τους συναδέλφους από το Κέντρο για τη Μελέτη της αντίστασης του ξενιστή στο Πανεπιστήμιο McGill (Μόντρεαλ, Καναδάς) και το Ινστιτούτο Royal Στοκχόλμης πραγματοποίησε την πρώτη γονιδιωματική διαλογή σε ποντικούς κληρονομούν τη σοβαρότητα της νόσου που προκαλείται από την ενδοφλέβια χορήγηση υψηλών δόσεων στέλεχος M.tuberculosis H37Rv. Όπως γονικές γραμμές με ένα αντίθετο ευαισθησία στη φυματίωση ελήφθησαν γραμμής Α / Sn (ανθεκτικά) και I / St (ευαίσθητο). Συμπλέκτης σημαντική ευαισθησία βρέθηκε στα θηλυκά με τουλάχιστον τρεις διαφορετικούς τόπους που βρίσκονται στα χρωμοσώματα 3, 9 και 17. Πιο πρόσφατα σύζευξη με γενετικούς τόπους στο εγγύς τμήμα του χρωμοσώματος 9 και κεντρικό τμήμα 17 χρωμοσώματα και έχει δειχθεί ότι τα αρσενικά. Η ισχυρότερη πρόσφυση στην ευαισθησία βρέθηκε τόπο του χρωμοσώματος 9. Μια άλλη ομάδα ερευνητών στις Ηνωμένες Πολιτείες πραγματοποιήθηκε μια διαλογή του γονιδιώματος ποντικού για να προσδιοριστεί η φύση της κληρονομικότητας της επιδεκτικότητας γνώρισμα στελέχους Μ tuberculosa Erdman. Ο συνδυασμός των ποντικού στελεχών C57BL / 6J (ανθεκτικό στο μοντέλο τους) και C3HeB / FeJ (ευαίσθητη) στην ανάλυση των υβριδίων F2. και στη συνέχεια locus απόγονοι BC1 χαρτογραφήθηκε στο χρωμόσωμα 1. Το κεντρικό έλεγχο σοβαρότητα της νόσου. Μετά την αρχική χαρτογράφηση ακριβέστερη locus εντόπιση επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας ανασυνδυαστική ανάλυση και την επιρροή της στο σημαντικό φαινοτυπική χαρακτήρα, όπως η σοβαρότητα της πνευμονικής κοκκιωματώδεις βλάβες ιστού, διαπιστώθηκε σε ποντικούς αναδιασταύρωσης (γενιά BC3), δηλ Αφού η γενετική ποικιλότητα μεταξύ των ζώων που μελετήθηκαν μειώθηκε σημαντικά μέσω γενετικών τεχνικών. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο τόπος χαρτογράφησης. ορίστηκαν sst1 (ευαισθησία σε φυματίωση 1), παρόλο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1, σίγουρα δεν ταιριάζει με το NRAMP1 τόπο. Αυτό αποδεικνύεται από τόσο τη θέση του επί ενός χρωμοσώματος, και το γεγονός ότι οι ποντικοί C57BL / 6 είναι ευαίσθητα αλλήλιο ενός γονιδίου του BCG NRAMP1, αλλά η αντοχή σε Μ τόπο tuberculosis sst1 αλληλόμορφο.

Δημοσιεύθηκε στην τελευταία χρόνια, τα στοιχεία σχετικά με την παρουσία στο γονιδίωμα του ποντικού τόπους, να επηρεάσει ριζικά τη φύση της ροής της φυματιώδους διαδικασίας, επιτρέπουν να ελπίζουμε για σημαντική πρόοδο σε αυτόν τον τομέα και στην ανάλυση της γενετικής προδιάθεσης στον άνθρωπο. Φανταστικά ταχεία πρόοδο στην ανάλυση του γονιδιώματος είναι πιθανό να κάνουν τη μετάβαση από τη γενετική της γενετικής φυματίωσης ποντικιού για ανθρώπινη φυματίωση είναι πολύ γρήγορα, δεδομένου ότι η πλήρης αλληλουχία του γονιδιώματος του ανθρώπου και το ποντίκι πρακτικά αποκρυπτογραφηθεί.

Αλληλεπίδραση μακροφάγου-μυκοβακτηρίου

Οι μακροφάγοι παίζουν έναν εξαιρετικά σημαντικό ρόλο στην προστασία από τη μόλυνση από φυματίωση τόσο στη φάση αναγνώρισης αντιγόνου όσο και στην εξάλειψη μυκοβακτηριδίων.

Μετά τη διείσδυση των μυκοβακτηρίων στους πνεύμονες, η κατάσταση μπορεί να αναπτυχθεί σύμφωνα με τέσσερα βασικά σχήματα:

• η πρωταρχική αντίδραση του ξενιστή μπορεί να είναι επαρκής για την πλήρη εξάλειψη όλων των μυκοβακτηρίων, εξαλείφοντας έτσι τη δυνατότητα φυματίωσης.
• στην περίπτωση της ταχείας ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού των μικροοργανισμών, αναπτύσσεται μια ασθένεια γνωστή ως πρωτογενής φυματίωση.
• με λανθάνουσα λοίμωξη, η ασθένεια δεν αναπτύσσεται, αλλά τα μυκοβακτηρίδια επιμένουν στο σώμα στην επονομαζόμενη κατάσταση ηρεμίας και η παρουσία τους εκδηλώνεται μόνο ως θετική δερματική αντίδραση στη φυματίνη.
• σε ορισμένες περιπτώσεις, τα μυκοβακτήρια είναι ικανά να μεταβαίνουν από μια κατάσταση ηρεμίας σε φάση ανάπτυξης και η λανθάνουσα μόλυνση αντικαθίσταται από την επανενεργοποίηση της φυματίωσης.

Η πρώτη γραμμή άμυνας ενάντια στη μόλυνση από το μυκοβακτηρίδιο φτάσει κατώτερου αναπνευστικού μονοπάτια κυψελιδικά μακροφάγα. Αυτά τα κύτταρα μπορούν άμεσα να καταστείλουν την ανάπτυξη βακτηρίων, φαγοκυττάρων αυτών. και επίσης να συμμετάσχουν σε ένα ευρύ φάσμα κυτταρικών αποκρίσεων καλής φυματίωση ανοσία - μέσω παρουσίαση αντιγόνου, η διέγερση της συσσώρευσης των λεμφοκυττάρων Τ στην φλεγμονή κ.λπ. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι συγκεκριμένοι μηχανισμοί της δέσμευσης των παθογόνων και μη λοιμογόνων στελεχών του Mycobacterium σχετικά με φαγοκύτταρα μπορεί να ποικίλλει ..

Υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις ότι η διαδικασία σχηματισμού μιας κενοτόπιο ή φαγόσωμα M. Tuberculosis όταν αλληλεπιδρούν με μονοπύρηνα φαγοκύτταρα μεσολαβούμενη πρόσδεση ενός μικροοργανισμού για τη συμπλήρωση του υποδοχέα (CR1, CR3, CR4). Υποδοχείς μαννόζης ή άλλους υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των μαννόζης υποδοχέων των φαγοκυτταρικών κυττάρων και διαμεσολαβείται από Mycobacterium, προφανώς γλυκοπρωτεΐνης του κυτταρικού τοιχώματος των μυκοβακτηριδίων - lipoarabinomannanom.

Οι κυτοκίνες Τ-βοηθητικών κυττάρων τύπου 2 - προσταγλανδίνης Ε2 και της IL-4 - διεγείρουν την έκφραση των CR και MR, και IFN-γ, αντιστρόφως, αναστέλλει την έκφραση και τη λειτουργία αυτών των υποδοχέων, η οποία οδηγεί σε μια μείωση της προσκόλλησης των μυκοβακτηρίων σε μακροφάγα. Δεδομένα σχετικά με τη συμμετοχή στην προσκόλληση βακτηριδίων στα κύτταρα υποδοχέα για πρωτεΐνες του επιφανειοδραστικού συνεχίζουν επίσης να συσσωρεύονται.

Ο ρόλος των μορίων CD14 (φαγοκύτταρα δείκτης) έχει καταδειχθεί σε μοντέλο μυκοβακτηρίδια της αλληλεπίδρασης με μικρογλοίας - φαγοκύτταρα κάτοικος του εγκεφαλικού ιστού. Έχει αποδειχθεί ότι τα αντισώματα έναντι του CD14 προλαμβάνουν τη μόλυνση των μικρογλοιακών κυττάρων με το λοιμογόνο εργαστηριακό στέλεχος H37Rv. Δεδομένου ότι το μόριο CD14 δεν διεισδύει μέσω της κυτταρικής μεμβράνης και έτσι δεν έρχεται σε επαφή απευθείας με το κυτταρόπλασμα, δεν είναι σε θέση να μεταδώσει τα λιποπρωτεΐνες επαγόμενου σήματος μόνο, αλλά απαιτεί συν-λήπτη για την ενεργοποίηση ενδοκυτταρικά μονοπάτια σηματοδότησης. Οι πιό πιθανοί υποψήφιοι για τέτοιους συν-υποδοχείς είναι εκπρόσωποι της οικογένειας υποδοχέων τύπου Toll. Λιποπρωτεΐνες μικροοργανισμός μέσω της ενεργοποίησης αυτών των υποδοχέων από τη μία πλευρά μπορεί να ενισχύσει τους μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή, από την άλλη πλευρά - μέσω της επαγωγής της απόπτωσης οδηγούν σε βλάβη των ιστών. Ταυτόχρονα, η απόπτωση είναι ικανή να αναστέλλει την ανοσολογική απόκριση εξαλείφοντας τα κύτταρα που συμμετέχουν σε ανοσοαποκρίσεις, μειώνοντας έτσι τη βλάβη στους ιστούς.

Εκτός από τα παραπάνω, φαίνεται πιθανό ότι οι λεγόμενοι υποδοχείς σαρωτών παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία προσάρτησης μυκοβακτηριδίων στα φαγοκυτταρικά κύτταρα. που βρίσκονται στην επιφάνεια των μακροφάγων και έχουν συγγένεια για έναν αριθμό συνδετήρων.

Η τύχη του M. Tuberculosis μετά από φαγοκυττάρωση είναι καταστολή της ανάπτυξης του από μακροφάγα. Μετά την είσοδο στο φαγόσωμα, τα παθογόνα βακτήρια επηρεάζονται από πολλούς παράγοντες που αποσκοπούν στην καταστροφή τους. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν την σύντηξη φαγοσωμάτων με λυσοσώματα, τη σύνθεση των αντιδραστικών ριζών οξυγόνου και νιτρικό αντιδραστικές ρίζες, ιδιαίτερα το οξείδιο του αζώτου. Θάνατος μυκοβακτηριδίων σε μακροφάγα μπορεί να γίνει με διάφορους μηχανισμούς, ως αποτέλεσμα πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων μεταξύ των κυτοκινών μεσολαβείται από λεμφοκύτταρα και φαγοκύτταρα. Είναι πιθανό ότι η ικανότητα των μυκοβακτηρίων να αποφευχθεί η τοξική επίδραση του αντιδρώντος οξυγόνου και αζώτου ρίζες είναι ένα βασικό βήμα στη μετάβαση προς την λανθάνουσα στάδιο της μόλυνσης. ικανότητα των μακροφάγων να αναστέλλουν την ανάπτυξη του M. Tuberculosis εξαρτάται σημαντικά από το στάδιο της κυτταρικής ενεργοποίησης (τουλάχιστον εν μέρει) και το υπόλοιπο των κυτοκινών (παράγοντα άλφα κυρίως πιθανώς προερχόμενος από αιμοπετάλια αυξητικός (ΤΟΡ-α) και ΙΡΝ-γ).

Ένα σημαντικό συστατικό του μηχανισμού αντιμυκοβακτηριακής δραστικότητας των μακροφάγων είναι, προφανώς, η απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Στις μοντέλο καλλιέργεια M.bovis BCG σε μονοκύτταρα κατέδειξαν ότι η απόπτωση (αλλά όχι νέκρωση) συνοδεύεται από μείωση των μακροφάγων βιωσιμότητας των φαγοκυτταρωθέντων μυκοβακτηριδίων.

Ο ρόλος των Τ-λεμφοκυττάρων στην ανοσοβιολογική ανοσία

Τα Τ-λεμφοκύτταρα είναι γνωστό ότι είναι το κύριο συστατικό της επίκτητης ανοσίας σε περιπτώσεις μόλυνσης από φυματίωση. Ανοσοποίηση των πειραματόζωων μυκοβακτηριακά αντιγόνα, καθώς και κατά τη διάρκεια της μόλυνσης φυματίωσης συνοδεύεται από την δημιουργία αντιγόνου-ειδικών λεμφοκυττάρων CD4 ⁺ και CD8 ⁺.

Ανεπάρκεια του CD4 λεμφοκύτταρα και σε μικρότερο βαθμό CD8, παρατηρήθηκε σε γονίδια ποντικούς ΚΟ για τα CD4, CD8, MHCII, MHCI, καθώς και την εισαγωγή των αντισωμάτων ειδικών σε αντιγόνα CD4 ή CD8, οδηγεί σε σημαντική μείωση στην αντίσταση των ποντικών με μόλυνση από M. Tuberculosis. Είναι γνωστό ότι σε ασθενείς με AIDS, οι οποίες χαρακτηρίζονται από ανεπάρκεια των λεμφοκυττάρων των CD4 ⁺, σημειώστε την εξαιρετικά υψηλή chuvstvitelnostα να φυματίωσης. Η σχετική συμβολή των λεμφοκυττάρων CD4 ⁺ και CD8 ⁺ σε μια προστατευτική ανοσοαπόκριση μπορεί να αλλάξει σε διαφορετικά στάδια της μόλυνσης. Έτσι, πνεύμονα κοκκίωμα σε ποντικούς μολυσμένους με Μ bovisBCG, στα πρώιμα στάδια της μόλυνσης (2-3 εβδομάδες) κυριαρχούν Τ λεμφοκύτταρα CD4 ⁺. και σε μεταγενέστερα στάδια αυξάνεται ο αριθμός των CD8 ⁺ λεμφοκυττάρων . Όταν η θετή μεταφορά των λεμφοκυττάρων CD8 ⁺, ειδικά υποπληθυσμό τους CD44 ^hl, protektnvnoy διαθέτουν υψηλή δραστικότητα. Εκτός από λεμφοκύτταρα CD4 ⁺ και CD8 ⁺, και άλλα υποπληθυσμών λεμφοκυττάρων, ιδιαίτερα γδ λεμφοκύτταρα και CD4 ⁺ CD8 ⁺, μη πολυμορφικά-περιορίζεται από MHC τάξης CD1. επίσης, προφανώς, συμβάλλουν στην προστατευτική ανοσία κατά της λοίμωξης από τη φυματίωση. Οι μηχανισμοί δράσης των τελεστών Τ λεμφοκυττάρων μειώνεται κυρίως είτε για την παραγωγή των διαλυτών παραγόντων (κυτοκίνες, χημειοκίνες) ή σε κυτταροτοξικότητα. Σε λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια συμβαίνει προτιμησιακά σχηματισμό Τ1, η οποία χαρακτηρίζεται από την παραγωγή των κυτοκινών ΙΡΝ-γ και ΤΝΡ-α. Και οι δύο κυτοκίνες είναι ικανές να διεγείρουν την αντιμυκοβακτηριακή δραστηριότητα των μακροφάγων από ότι. καταρχάς, και η προστατευτική επίδραση των CD4 λεμφοκυττάρων οφείλεται. Επιπλέον, η ΙΡΝ-γ είναι σε θέση να καταστείλει την σοβαρότητα των φλεγμονωδών αντιδράσεων στους πνεύμονες και έτσι να μειώσει τη σοβαρότητα της λοίμωξης ΤΒ. ΤΝΡ-α απαιτείται για granulomoobrazovaniya, πλήρη μακροφάγα συνεργασία και λεμφοκύτταρα και προστασία ιστού από νεκρωτικές αλλαγές. Μαζί με το προστατευτικό αποτέλεσμα, ο TNF-α έχει ένα «παθολογικό» αποτέλεσμα. Τα προϊόντα του μπορούν να οδηγήσουν σε πυρετό, απώλεια σωματικού βάρους και βλάβη ιστών - συμπτώματα που είναι τυπικά για τη μόλυνση από τη φυματίωση. Τα Τ-λεμφοκύτταρα δεν είναι η μόνη πηγή του ΤΝΡ-α. Οι κύριοι παραγωγοί της είναι οι μακροφάγοι. Η επίδραση του ΤΝΡ-α σε μεγάλο βαθμό καθορίζεται από το επίπεδο της παραγωγής των άλλων κυτοκινών τύπου 1 και 2 σε φλεγμονή. Οι προτιμώμενες συνθήκες της παραγωγής κυτοκίνης και η απουσία τύπου 1 παραγωγής κυτοκινών από τύπου 2 ΤΝΡ-α έχει μια προστατευτική επίδραση, και για ταυτόχρονη έξοδο του τύπου 1 και 2 κυτοκινών - καταστροφική. Δεδομένου ότι, όπως σημειώνεται παραπάνω, κατά προτίμηση Mycobacteria διεγείρουν τα λεμφοκύτταρα Τ1 κατά τη διάρκεια μυκοβακτηριακή λοίμωξη συνήθως δεν συνοδεύεται από αύξηση της παραγωγής της IL-4 και IL-5. Ταυτόχρονα, με σοβαρές μορφές της λοίμωξης, καθώς και μεταγενέστερα στάδια της μπορεί να είναι τοπική και συστηματική αύξηση της παραγωγής της IL-4 και IL-5. Είναι η αυξημένη παραγωγή του τύπου 2 κυτοκινών προκαλέσει πιο σοβαρή πορεία της μόλυνσης φυματίωσης ή συνέπεια της, δεν είναι σαφές.

Η κυτταροτοξικότητα ενάντια σε μολυσμένα κύτταρα-στόχους έχουν κύτταρα CD8 ⁺ καθώς και «μη-κλασσική» λεμφοκύτταρα CD8 ⁺, -περιορισμένη μορίων επί CDlb, λεμφοκύτταρα, CD4 ⁺ CD8 ⁺, λεμφοκύτταρα είναι CD4 ⁺. Η κυτταροτοξικότητα αξία αιγίδα με φυματίωση υποδεικνύει μειώνουν την κυτταροτοξική δραστικότητα των λεμφοκυττάρων CD8 ⁺ και το περιεχόμενο περφορίνης σε ασθενείς με ΤΒ, σε σύγκριση με υγιείς δότες. Είναι απαραίτητο να απαντήσει στο ερώτημα του πώς η λύση των μολυσμένων κυττάρων-στόχων μπορεί να επηρεάσει την πορεία της λοίμωξης εάν οδηγεί σε μείωση του ρυθμού αναπαραγωγής των μυκοβακτηριδίων, τα οποία είναι ενδοκυτταρικά παράσιτα, ή, αντιθέτως, να συμβάλει στην έξοδο από μυκοβακτηρίδια μολυσμένα μακροφάγα και τη μόλυνση όλων των νέων κυττάρων. Τα στοιχεία του S. Stronger (1997). φαίνεται να είναι σε θέση να συμβάλουν στην κατανόηση αυτού του προβλήματος. Οι συγγραφείς έχουν δείξει. ότι στο κυτταροτοξικό λεμφοκύτταρο περιέχει μόριο granulizina, το οποίο έχει βακτηριοκτόνο δράση στο Mycobacterium. Για granulizina διείσδυση μέσα στα μολυσμένα κύτταρα απαιτεί την έκκριση των λεμφοκυττάρων πρωτεϊνών σχηματισμού πόρων στη μεμβράνη των κυττάρων-στόχων. Έτσι, τα δεδομένα της άμεσης καταστροφής των μυκοβακτηριδίων (μακροφάγα) που λαμβάνεται για πρώτη φορά από τον Τ-λεμφοκυττάρων-Ε, και με τον τρόπο αυτό η δυνατότητα της άμεσης συμμετοχής των Τ λεμφοκυττάρων στην προστασία κατά τη διάρκεια μυκοβακτηριακών μολύνσεων.

Ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης των Τ-κυττάρων

Απόκριση των Τ λεμφοκυττάρων και την παραγωγή των κυτοκινών τελεστή ρυθμίζεται από κυτοκίνες που παράγονται από κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο, συμπεριλαμβανομένων μακροφάγων μολυνθεί. IL-12 μετατοπίζει την διαφοροποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων προς τον σχηματισμό των κυττάρων Thl και διεγείρει παραγωγή ΙΡΝ-γ. Μόλυνση Mouse IL-12 ^% M.bovis BCG οδηγεί σε προοδευτική ανάπτυξη της μόλυνσης, αυξημένη διάδοση των μυκοβακτηριδίων και συνοδεύεται από έλλειψη granulomoobrazovaniya στους πνεύμονες. Σε ποντικούς, η IL-12ρ40 ^% μολυσμένα με μυκοβακτηρίδιο φυματίωσης, σημείωσε την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των μυκοβακτηριδίων, που σχετίζονται με παραβίαση τόσο φυσικής αντοχής και επίκτητη ανοσία και οφείλεται σε μια σημαντική μείωση στην παραγωγή των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών ΙΡΝ-γάμμα και ΤΝΡ-β. Αντιστρόφως, θεραπευτική αγωγή ποντικών με ανασυνδυασμένη IL-12 που ακολουθείται από μόλυνση με Μ tuberculosis Erdmann οδηγεί σε αύξηση της αντίστασης τους σε μολύνσεις.

IL-10 είναι μια ρυθμιστική κυτοκίνη που διεγείρει την ανάπτυξη των χουμικών ανοσοαποκρίσεων και πολλά συντριπτική κυτταρική ανοσοαπόκριση. Πιστεύεται ότι η επίδραση του IL-10 επί απόκρισης Τ-κυττάρων μπορεί να προκαλούνται από τη δράση της επί μακροφάγων: παρουσίαση IL-10 παρεμποδίζει από μακροφάγα αντιγόνο και αναστέλλει τη σύνθεση των μακροφάγων προφλεγμονώδεις ΤΝΡ-α κυτοκινών, IL-1, IL-6, IL-8 και IL -12, GM-CSF, G-CSF. Η IL-10 έχει επίσης ένα αντι-αποπτωτικό αποτέλεσμα. Ένα τέτοιο φάσμα δράσεων, όπως φαίνεται, είναι να καθοριστεί ένα σημαντικό αποτέλεσμα της IL-10 από την ένταση της καλής φυματίωσης ανοσίας, αλλά τα δεδομένα σχετικά με την εξάρτηση της προστατευτικής ανοσίας από την παραγωγή της IL-10 είναι εξαιρετικά αντιφατική.

Ο ΤΟΡ-β είναι ένας μοναδικός παράγοντας καταστολής της κυτταρικής ανοσίας. Το επίπεδο της παραγωγής της συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της φυματίωσης, και τη θεραπεία των ποντικών μολυσμένων με μυκοβακτηρίδιο φυματίωσης, τα αντισώματα αντι-ΤΟΡ-β ή φυσικούς αναστολείς ΤΟΡ-β διορθώνει μειωμένη απόκριση Τ-κυττάρων.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο ρόλος τελεστή των Τ-λεμφοκυττάρων δεν περιορίζεται στην παραγωγή κυτοκινών και κυτταρικής κυτταροτοξικότητας. Άλλες διεργασίες που συμβαίνουν κατά την καθιέρωση επαφής άμεσου Τ-λεμφοκυττάρου-μακροφάγου, καθώς και η παραγωγή χημειοκινών από Τ-λεμφοκύτταρα, μπορούν να συμβάλλουν σημαντικά στην ανάπτυξη τοπικών φλεγμονωδών αντιδράσεων. Τα τελευταία, με τη σειρά τους, οφείλονται όχι μόνο στην απόκριση μακροφάγων και Τ-λεμφοκυττάρων. Τα ουδετερόφιλα, τα ηωσινόφιλα, οι ινοβλάστες, τα επιθηλιακά και άλλα κύτταρα μπορούν να συμμετέχουν ενεργά στις διαδικασίες που συμβαίνουν στους πνεύμονες σε περιπτώσεις μόλυνσης από φυματίωση.

Μορφολογικές μελέτες του σχηματισμού κοκκιωμάτων, και τα αποτελέσματα του προσδιορισμού της δυναμικής του σχηματισμού των ειδικών άδειας Τ-κυττάρου αποκρίσεις, κατά τη γνώμη μας, είναι διάφορα στάδια της αλληλεπίδρασης με τον μικροοργανισμό Mycobacterium. Ο πρώτος χαρακτηρίζεται από έναν προοδευτικό πολλαπλασιασμό μυκοβακτηρίων απουσία ειδικής απόκρισης Τ-λεμφοκυττάρων και διαρκεί περίπου 2-3 εβδομάδες. Η δεύτερη συμβαίνει μετά τον σχηματισμό ώριμων Τ-λεμφοκυττάρων και χαρακτηρίζεται από σταθεροποίηση της ανάπτυξης μυκοβακτηριδίων. Κατά κανόνα, μετά από αυτό έρχεται το στάδιο της αποεπένδυσης, που συμπίπτει χρονικά με την αποδόμηση των λεμφοειδών σχηματισμών και την εμφάνιση νεκρωτικών αλλαγών στους πνεύμονες. Η επίδραση του εμβολίου μπορεί να οφείλεται σε μείωση της πρώτης φάσης της απόκρισης.