Ογκογόνοι ιοί (ογκοϊοί)

Για να εξηγηθεί η φύση του καρκίνου, έχουν προταθεί δύο κυρίαρχες θεωρίες - η μετάλλαξη και η ιογενής. Σύμφωνα με την πρώτη, ο καρκίνος είναι το αποτέλεσμα διαδοχικών μεταλλάξεων ενός αριθμού γονιδίων σε ένα κύτταρο, δηλαδή βασίζεται σε αλλαγές που συμβαίνουν σε επίπεδο γονιδίων. Αυτή η θεωρία διατυπώθηκε στην τελική της μορφή το 1974 από τον F. Burnet: ένας καρκινικός όγκος είναι μονοκλωνικός - προέρχεται από ένα αρχικό σωματικό κύτταρο, οι μεταλλάξεις στο οποίο προκαλούνται από χημικούς, φυσικούς παράγοντες και ιούς που βλάπτουν το DNA. Στον πληθυσμό τέτοιων μεταλλαγμένων κυττάρων, συσσωρεύονται επιπλέον μεταλλάξεις, αυξάνοντας την ικανότητα των κυττάρων για απεριόριστη αναπαραγωγή. Ωστόσο, η συσσώρευση μεταλλάξεων απαιτεί ένα ορισμένο χρονικό διάστημα, επομένως ο καρκίνος αναπτύσσεται σταδιακά και η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου εξαρτάται από την ηλικία.

Η ιογενετική θεωρία του καρκίνου διατυπώθηκε με τον πιο σαφή τρόπο από τον Ρώσο επιστήμονα Λ.Α. Ζίλμπερ: ο καρκίνος προκαλείται από ογκογενετικούς ιούς, οι οποίοι ενσωματώνονται στο κυτταρικό χρωμόσωμα και δημιουργούν έναν καρκινικό φαινότυπο. Για κάποιο χρονικό διάστημα, η πλήρης αναγνώριση της ιογενετικής θεωρίας παρεμποδίστηκε από το γεγονός ότι πολλοί ογκογενετικοί ιοί έχουν γονιδίωμα RNA, επομένως δεν ήταν σαφές πώς ενσωματώνεται στο κυτταρικό χρωμόσωμα. Μετά την ανακάλυψη της αντίστροφης μεταγραφάσης σε τέτοιους ιούς, ικανής να αναπαράγει DNA προϊού από RNA ιού, αυτό το εμπόδιο εξαφανίστηκε και η ιογενετική θεωρία αναγνωρίστηκε μαζί με τη θεωρία των μεταλλάξεων.

Μια αποφασιστική συμβολή στην κατανόηση της φύσης του καρκίνου έγινε με την ανακάλυψη ενός γονιδίου κακοήθειας, του ογκογονιδίου, σε ογκογονικούς ιούς, και του προδρόμου του, ο οποίος υπάρχει στα κύτταρα των ανθρώπων, των θηλαστικών και των πτηνών, του πρωτοογκογονιδίου.

Τα πρωτοογκογονίδια είναι μια οικογένεια γονιδίων που εκτελούν ζωτικές λειτουργίες σε ένα φυσιολογικό κύτταρο. Είναι απαραίτητα για τη ρύθμιση της ανάπτυξης και της αναπαραγωγής του. Τα προϊόντα των πρωτοογκογονιδίων είναι διάφορες πρωτεϊνικές κινάσες που φωσφορυλιώνουν κυτταρικές πρωτεΐνες σήματος, καθώς και παράγοντες μεταγραφής. Οι τελευταίοι είναι πρωτεΐνες - προϊόντα των πρωτοογκογονιδίων c-myc, c-fos, c-jun, c-myh και των γονιδίων καταστολής κυττάρων.

Υπάρχουν δύο τύποι ογκοϊών:

• Ιοί που περιέχουν ένα ογκογονίδιο (ένας+ ιός).
• Ιοί που δεν περιέχουν ογκογονίδιο (έναν ιό).
• Οι ιοί One+ μπορούν να χάσουν το ογκογονίδιο, αλλά αυτό δεν διαταράσσει την κανονική τους λειτουργία. Με άλλα λόγια, ο ίδιος ο ιός δεν χρειάζεται το ογκογονίδιο.

Η κύρια διαφορά μεταξύ των ιών "ένα+" και "ένα" είναι η εξής: ο ιός "ένα+", έχοντας διεισδύσει στο κύτταρο, δεν προκαλεί τον μετασχηματισμό του σε καρκίνο ή τον προκαλεί πολύ σπάνια. Οι ιοί "ένα", έχοντας διεισδύσει στον πυρήνα του κυττάρου, το μετατρέπουν σε καρκίνο.

Έτσι, ο μετασχηματισμός ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο συμβαίνει λόγω του γεγονότος ότι ένα ογκογονίδιο, εισαγόμενο στο χρωμόσωμα του κυττάρου, του προσδίδει μια νέα ποιότητα που του επιτρέπει να αναπαράγεται ανεξέλεγκτα στο σώμα, σχηματίζοντας έναν κλώνο καρκινικών κυττάρων. Αυτός ο μηχανισμός μετασχηματισμού ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο μοιάζει με τη μεταγωγή βακτηρίων, στην οποία ένας εύκρατος φάγος, ενσωματώνοντας στο χρωμόσωμα των βακτηρίων, τους προσδίδει νέες ιδιότητες. Αυτό είναι ακόμη πιο πιθανό, καθώς οι ογκογονικοί ιοί συμπεριφέρονται σαν τρανσποζόνια: μπορούν να ενσωματωθούν σε ένα χρωμόσωμα, να μετακινηθούν από τη μία περιοχή στην άλλη ή να μετακινηθούν από το ένα χρωμόσωμα στο άλλο. Η ουσία του ερωτήματος είναι η εξής: πώς μετασχηματίζεται ένα πρωτοογκογονίδιο σε ογκογονίδιο όταν αλληλεπιδρά με έναν ιό; Πρώτα απ 'όλα, είναι απαραίτητο να σημειωθεί το σημαντικό γεγονός ότι στους ιούς, λόγω του υψηλού ρυθμού αναπαραγωγής τους, οι υποκινητές λειτουργούν με πολύ μεγαλύτερη δραστηριότητα από τους υποκινητές στα ευκαρυωτικά κύτταρα. Επομένως, όταν ένας ιός "ένα" ενσωματώνεται στο χρωμόσωμα ενός κυττάρου δίπλα σε ένα από τα πρωτοογκογονίδια, υποτάσσει το έργο αυτού του γονιδίου στον υποκινητή του. Όταν εγκαταλείπει το χρωμόσωμα, το ιικό γονιδίωμα αρπάζει το πρωτοογκογονίδιο από αυτό, το τελευταίο γίνεται συστατικό του ιικού γονιδιώματος και μετατρέπεται σε ογκογονίδιο, και ο ιός από το χρωμόσωμα σε ιό "ένα+". Όταν ενσωματώνεται στο χρωμόσωμα ενός άλλου κυττάρου, ένας τέτοιος ιός "όνκ" μετατρέπει ταυτόχρονα το ογκογονίδιο σε αυτό με όλες τις συνέπειες. Αυτός είναι ο πιο συνηθισμένος μηχανισμός για τον σχηματισμό ογκογονικών (ένα+) ιών και την έναρξη του μετασχηματισμού ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο. Άλλοι μηχανισμοί για τον μετασχηματισμό ενός πρωτοογκογονιδίου σε ογκογονίδιο είναι επίσης δυνατοί:

• μετατόπιση πρωτοογκογονιδίου, η οποία έχει ως αποτέλεσμα το πρωτοογκογονίδιο να βρίσκεται δίπλα σε έναν ισχυρό ιικό υποκινητή, ο οποίος αναλαμβάνει τον έλεγχο αυτού·
• ενίσχυση ενός πρωτοογκογονιδίου, ως αποτέλεσμα της οποίας αυξάνεται ο αριθμός των αντιγράφων του, όπως και η ποσότητα του συντιθέμενου προϊόντος·
• Ο μετασχηματισμός ενός πρωτοογκογονιδίου σε ογκογονίδιο συμβαίνει ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων που προκαλούνται από φυσικούς και χημικούς μεταλλαξιογόνους παράγοντες.

Έτσι, οι κύριοι λόγοι για τον μετασχηματισμό ενός πρωτοογκογονιδίου σε ογκογονίδιο είναι οι εξής:

• Ένταξη ενός πρωτοογκογονιδίου στο ιικό γονιδίωμα και μετασχηματισμός του τελευταίου σε έναν ιό one+.
• Η είσοδος ενός πρωτοογκογονιδίου υπό τον έλεγχο ενός ισχυρού υποκινητή είτε ως αποτέλεσμα της ιικής ενσωμάτωσης είτε ως αποτέλεσμα της μετατόπισης ενός μπλοκ γονιδίων στο χρωμόσωμα.
• Σημειακές μεταλλάξεις στο πρωτοογκογονίδιο.

Ενίσχυση πρωτοογκογονιδίων. Οι συνέπειες όλων αυτών των γεγονότων μπορεί να είναι:

• μια αλλαγή στην εξειδίκευση ή τη δραστικότητα του πρωτεϊνικού προϊόντος του ογκογονιδίου, ειδικά επειδή πολύ συχνά η συμπερίληψη ενός πρωτοογκογονιδίου στο ιικό γονιδίωμα συνοδεύεται από μεταλλάξεις του πρωτοογκογονιδίου.
• απώλεια της κυτταροειδικής και χρονικής ρύθμισης αυτού του προϊόντος·
• αύξηση της ποσότητας του συνθετικού πρωτεϊνικού προϊόντος του ογκογονιδίου.

Τα προϊόντα ογκογονιδίων είναι επίσης πρωτεϊνικές κινάσες και παράγοντες μεταγραφής, επομένως, οι διαταραχές στη δραστικότητα και την εξειδίκευση των πρωτεϊνικών κινασών θεωρούνται ως αρχικοί ενεργοποιητές για τον μετασχηματισμό ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο. Δεδομένου ότι η οικογένεια πρωτοογκογονιδίων αποτελείται από 20-30 γονίδια, η οικογένεια ογκογονιδίων προφανώς δεν περιλαμβάνει περισσότερες από τρεις δωδεκάδες παραλλαγές.

Ωστόσο, η κακοήθεια τέτοιων κυττάρων εξαρτάται όχι μόνο από μεταλλάξεις πρωτοογκογονιδίων, αλλά και από αλλαγές στην επίδραση του γενετικού περιβάλλοντος στη λειτουργία των γονιδίων στο σύνολό τους, χαρακτηριστική ενός φυσιολογικού κυττάρου. Αυτή είναι η σύγχρονη γονιδιακή θεωρία του καρκίνου.

Έτσι, η κύρια αιτία μετασχηματισμού ενός φυσιολογικού κυττάρου σε κακοήθη είναι οι μεταλλάξεις ενός πρωτοογκογονιδίου ή η υπαγωγή του στον έλεγχο ενός ισχυρού ιικού υποκινητή. Διάφοροι εξωτερικοί παράγοντες που προκαλούν τον σχηματισμό όγκων (χημικές ουσίες, ιονίζουσα ακτινοβολία, υπεριώδης ακτινοβολία, ιοί κ.λπ.) δρουν στον ίδιο στόχο - τα πρωτοογκογονίδια. Υπάρχουν στα χρωμοσώματα των κυττάρων κάθε ατόμου. Υπό την επίδραση αυτών των παραγόντων, ενεργοποιείται ο ένας ή ο άλλος γενετικός μηχανισμός, ο οποίος οδηγεί σε αλλαγή στη λειτουργία του πρωτοογκογονιδίου, και αυτό, με τη σειρά του, προκαλεί τον εκφυλισμό ενός φυσιολογικού κυττάρου σε κακοήθη.

Ένα καρκινικό κύτταρο φέρει ξένες ιικές πρωτεΐνες ή τις δικές του τροποποιημένες πρωτεΐνες. Αναγνωρίζεται από τα Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα και καταστρέφεται με τη συμμετοχή άλλων μηχανισμών του ανοσοποιητικού συστήματος. Εκτός από τα Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα, τα καρκινικά κύτταρα αναγνωρίζονται και καταστρέφονται από άλλα κύτταρα-φονιάδες: ΝΚ, κύτταρα Pit, Β-φονιάδες και Κ-κύτταρα, των οποίων η κυτταροτοξική δράση εξαρτάται από αντισώματα. Πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα, μακροφάγα, μονοκύτταρα, αιμοπετάλια, μονοπύρηνα κύτταρα λεμφοειδούς ιστού που δεν έχουν δείκτες Τ- και Β-λεμφοκυττάρων, τα Τ-λεμφοκύτταρα με υποδοχείς Fc για IgM μπορούν να λειτουργήσουν ως Κ-κύτταρα.

Οι ιντερφερόνες και ορισμένες άλλες βιολογικά δραστικές ενώσεις που σχηματίζονται από ανοσοεπαρκή κύτταρα έχουν αντικαρκινική δράση. Συγκεκριμένα, τα καρκινικά κύτταρα αναγνωρίζονται και καταστρέφονται από έναν αριθμό κυτοκινών, ιδιαίτερα από τον παράγοντα νέκρωσης όγκων και τη λεμφοτοξίνη. Είναι συγγενείς πρωτεΐνες με ευρύ φάσμα βιολογικής δράσης. Ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF) είναι ένας από τους κύριους μεσολαβητές φλεγμονωδών και ανοσολογικών αποκρίσεων στο σώμα. Συντίθεται από διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, κυρίως μακροφάγα, Τ-λεμφοκύτταρα και κύτταρα Kupffer του ήπατος. Ο TNFa ανακαλύφθηκε το 1975 από τον E. Carswell και τους συνεργάτες του. Είναι ένα πολυπεπτίδιο με μοριακό βάρος 17 kD. Έχει σύνθετη πλειοτροπική δράση: επάγει την έκφραση μορίων MHC τάξης II σε ανοσοεπαρκή κύτταρα. διεγείρει την παραγωγή ιντερλευκινών IL-1 και IL-6, προσταγλανδίνης PGE2 (χρησιμεύει ως αρνητικός ρυθμιστής του μηχανισμού έκκρισης TNF). έχει χημειοτακτική επίδραση στα ώριμα Τ-λεμφοκύτταρα, κ.λπ. Ο σημαντικότερος φυσιολογικός ρόλος του TNF είναι η ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης στο σώμα (λειτουργίες ρύθμισης της ανάπτυξης και κυτταροδιαφοροποίησης). Επιπλέον, καταστέλλει επιλεκτικά την ανάπτυξη κακοήθων κυττάρων και προκαλεί τη λύση τους. Υποτίθεται ότι η δράση ρύθμισης της ανάπτυξης του TNF μπορεί να χρησιμοποιηθεί προς την αντίθετη κατεύθυνση, δηλαδή, για την τόνωση της ανάπτυξης φυσιολογικών κυττάρων και την καταστολή της ανάπτυξης κακοήθων κυττάρων.

Η λεμφοτοξίνη, ή TNF-βήτα, είναι μια πρωτεΐνη με μοριακό βάρος περίπου 80 kDa, που συντίθεται από ορισμένους υποπληθυσμούς Τ-λεμφοκυττάρων και έχει επίσης την ικανότητα να λύει κύτταρα-στόχους που φέρουν ξένα αντιγόνα. Άλλα πεπτίδια, ιδιαίτερα πεπτίδια που είναι θραύσματα μορίων IgG, όπως η τοφτεΐνη (ένα κυτταρόφιλο πολυπεπτίδιο που απομονώνεται από την περιοχή CH2), Fab, θραύσματα Fc κ.λπ., έχουν επίσης την ικανότητα να ενεργοποιούν τις λειτουργίες των κυττάρων NK, των κυττάρων Κ, των μακροφάγων και των ουδετερόφιλων λευκοκυττάρων. Η αντικαρκινική ανοσία εξασφαλίζεται μόνο μέσω της συνεχούς αλληλεπίδρασης όλων των ανοσοεπαρκών συστημάτων.

Οι περισσότεροι άνθρωποι δεν παθαίνουν καρκίνο όχι επειδή δεν αναπτύσσουν μεταλλαγμένα καρκινικά κύτταρα, αλλά επειδή τα τελευταία, αφού αναπτυχθούν, αναγνωρίζονται και καταστρέφονται άμεσα από τα Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα και άλλα μέρη του ανοσοποιητικού συστήματος πριν προλάβουν να παράγουν κακοήθη απογόνους. Σε αυτά τα άτομα, η αντικαρκινική ανοσία λειτουργεί αξιόπιστα. Αντίθετα, σε ασθενείς με καρκίνο, τα μεταλλαγμένα κύτταρα δεν αναγνωρίζονται ή καταστρέφονται άμεσα από το ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά πολλαπλασιάζονται ελεύθερα και ανεξέλεγκτα. Επομένως, ο καρκίνος είναι συνέπεια της ανοσοανεπάρκειας. Είναι απαραίτητο να διαπιστωθεί ποιο μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος πάσχει, προκειμένου να περιγραφούν πιο αποτελεσματικοί τρόποι καταπολέμησης της νόσου. Από αυτή την άποψη, δίνεται μεγάλη προσοχή στην ανάπτυξη μεθόδων βιοθεραπείας του καρκίνου που βασίζονται στην πολύπλοκη και συνεπή χρήση ρυθμιστών βιολογικής και ανοσολογικής αντιδραστικότητας, δηλαδή χημικών ουσιών που συντίθενται από ανοσοεπαρκή κύτταρα που είναι ικανά να τροποποιήσουν τις αντιδράσεις της αλληλεπίδρασης του σώματος με τα καρκινικά κύτταρα και να παρέχουν αντικαρκινική ανοσία. Με τη βοήθεια τέτοιων τροποποιητών της ανοσολογικής αντιδραστικότητας, καθίσταται δυνατή η επίδραση τόσο στο ανοσοποιητικό σύστημα στο σύνολό του όσο και επιλεκτικά στους μεμονωμένους μηχανισμούς του, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ελέγχουν τον σχηματισμό παραγόντων ενεργοποίησης, τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, τη σύνθεση ιντερλευκινών, παραγόντων νέκρωσης όγκων, λεμφοτοξινών, ιντερφερονών κ.λπ., προκειμένου να εξαλειφθεί η κατάσταση ανοσοανεπάρκειας στον καρκίνο και να αυξηθεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας του. Έχουν ήδη περιγραφεί περιπτώσεις θεραπείας ανθρώπινου μυελώματος με ενεργοποιούμενους από λεμφοκίνες δολοφόνους και ιντερλευκίνη-2. Οι ακόλουθες κατευθύνσεις έχουν περιγραφεί στην πειραματική και κλινική ανοσοθεραπεία του καρκίνου.

• Εισαγωγή ενεργοποιημένων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος στον ιστό του όγκου.
• Χρήση λεμφοκινών ή (και) μονοκινών.
• Η χρήση ανοσοτροποποιητών βακτηριακής προέλευσης (οι πιο αποτελεσματικοί είναι οι LPS και τα παράγωγα πεπτιδογλυκάνης) και τα προϊόντα που προκαλούνται από αυτά, ιδίως ο TNF.
• Χρήση αντικαρκινικών αντισωμάτων, συμπεριλαμβανομένων των μονοκλωνικών.
• Συνδυασμένη χρήση διαφορετικών κατευθύνσεων, για παράδειγμα η πρώτη και η δεύτερη.

Οι προοπτικές για τη χρήση τροποποιητών της ανοσολογικής αντιδραστικότητας για τη βιοθεραπεία του καρκίνου είναι εξαιρετικά ευρείες.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]